Wnt/β-catenin信号转导途径与宫颈癌

Wnt/β-catenin信号转导途径异常与宫颈癌的发生发展密切相关.该途径异常主要表现为β连环蛋白(β-catenin,β-cat)在胞质及胞核内异常积聚、β-cat编码基因(CTNNB1)突变、腺瘤性结肠息肉病(adenomatous polyposis coli,APC)基因及此途径其他组分基因的变化以及下游靶基因cyclinD1,survivin等的激活,而这些靶基因多与细胞周期和细胞凋亡及细胞增殖相关,从而影响细胞增殖和分化的正常调控,使细胞过度增殖,导致癌的发生.因此可以把Wnt/β-cat信号途径作为宫颈癌治疗的一个重要靶点,通过对该途径的干预调整靶基因表达,使其恢复正常,以达到抑制肿瘤生长、治疗肿瘤的目的,这将是宫颈癌信号途径治疗的有效方法.     

Wnt/β-catenin通路在卵巢癌中的调控机制研究进展

卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤首位,导致其高死亡率的主要原因是早期诊断困难和化疗耐药。研究证实,Wnt/β-catenin信号通路在卵巢癌组织和细胞中被异常激活。其相关蛋白质明显高表达,与卵巢癌的发生发展、侵袭、转移和耐药密切相关。本文简要回顾目前Wnt/β-catenin信号通路在卵巢癌中的研究进展,以期加强对Wnt通路的认知,并进一步研究Wnt通路调控机制,为卵巢癌的防治提供新的靶向治疗方法。     

TGF—β信号转导与妇科肿瘤

转化生长因子β（TGF-β）是一类具有多种生物学活性的细胞因子，参与调节细胞的增殖、分化、发育和调亡等多种生命活动。综述近年来TGF-β信号转导途径的研究进展，并重点论述TGF-β信号转导途径中各组成部分，包括配体、受体及Smads蛋白等异常在妇科肿瘤发生、发展、转移和判断预后中的作用。     

宫颈癌组织中β-连环蛋白和Nanog表达及其预测价值

目的 探讨宫颈癌组织中β-连环蛋白(β-catenin)和Nanog的表达对宫颈癌患者预后的预测价值.方法 采用Western blot和荧光定量PCR测定宫颈癌组织及正常宫颈组织中β-catenin和Nanog的蛋白及mRNA的表达,并进行随访及生存分析.结果 与正常宫颈组织比较,宫颈癌组织中β-catenin蛋白和...     

放疗诱导宫颈癌细胞中经典Wnt通路的表达情况及顺铂耐药性研究

目的:研究放疗诱导后的耐放疗宫颈癌Hela、Siha细胞系顺铂耐药情况及经典Wnt通路相关分子在其化疗耐受中的作用。方法:分割剂量多次照射诱导宫颈癌细胞并成功建立耐放疗细胞系,将细胞分为R0组(空白对照)、R1组(分割剂量4GY,照射6次)和R2组(分割剂量6GY,照射4次)。CCK8法进行耐药实验,Real-time PCR及Western blot法检测Wnt/β-catenin通路及耐药分子表达情况。结果:Hela R0、R1、R2顺铂IC50分别为3.86、6.65μmol/L和6.53μmol/L,Siha R0、Siha R1、Siha R2顺铂IC50分别为4.79、7.25μmol/L和7.98μmol/L;与R0组相比,其他两组的IC50显著升高,差异有统计学意义(P0.001)。放疗诱导宫颈癌Hela、Siha细胞中经典Wnt通路分子在基因与蛋白水平受到激活,其下游基因C-Myc、Cyclin D1表达增多,放疗诱导Hela细胞中耐药蛋白ABCB1、ABCG2表达升高,而放疗诱导Siha细胞中上述耐药蛋白变化无统计学差异。结论:经典Wnt通路可能是放疗诱导宫颈癌细胞化疗耐受性获得的重要机制,这为复发性宫颈癌患者提供了潜在治疗靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路在胚胎着床和发育中的作用

Wnt/β-catenin信号通路作为经典的Wnt信号转导通路参与调控细胞增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。在胚胎着床和发育过程中,Wnt/β-catenin信号通路失活或其受体、配体的异常表达均可引起胚胎着床失败、器官分化异常、发育畸形甚至死亡。     

DEK癌蛋白及其在宫颈癌中作用的研究进展

DEK癌蛋白是多细胞生物中含量丰富的染色质调节蛋白,序列高度保守且无其他亚型。DEK癌蛋白可促进肿瘤细胞的生长和浸润,其最早在急性髓性白血病的一个亚型中被发现,此后一直被认为与表观遗传和转录调控有关。DEK癌蛋白对细胞转化的贡献是多方面的。近年研究表明,DEK癌蛋白在人类肿瘤细胞的生长和凋亡中具有重要作用。本文结合最新研究进展对DEK蛋白和宫颈癌的关系做了全面的综述。     

宫颈癌干细胞表面标志物的研究进展

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,随着TCT及阴道镜病理活检的广泛应用,我国宫颈癌的早期发现、早期治疗均取得了很大进展,但晚期宫颈癌患者的治疗,目前方法不多,效果也欠佳。随着干细胞技术的兴起和发展,学者们发现,肿瘤细胞表现出的增生和分化能力与干细胞极其相似。本文现对宫颈癌干细胞可能的来源、肿瘤标志物及治疗前景做一简单综述,旨在为探讨宫颈癌发病机制提供新思路,为宫颈癌的病因、诊断及治疗策略开辟新的方向。     

Wnt信号通路成分β-catenin和APC在卵巢肿瘤中的表达及意义

目的:探讨Wnt信号通路成分β-catenin和APC基因在上皮性卵巢癌的表达及意义。方法:应用免疫组织化学染色SABC法检测49例卵巢癌(24例浆液性囊腺癌、15例黏液性囊腺癌、10例子宫内膜样癌),10例交界性卵巢肿瘤及16例良性卵巢肿瘤中β-catenin、APC基因的表达,分析其相关性。结果:卵巢癌中β-catenin的异常表达率明显高于卵巢交界性肿瘤和卵巢良性肿瘤,差异有统计学意义(P0.05)。卵巢癌中APC基因的阴性表达率明显高于卵巢良性肿瘤,差异有统计学意义(P0.05),而与卵巢交界性肿瘤无显著差异(P0.05)。卵巢癌中APC基因的阴性表达与β-catenin的异常表达无相关性(r=0.0429,P0.05)。2例卵巢子宫内膜样癌中可见β-catenin胞核表达,但不伴有APC基因的阴性表达。结论:卵巢癌中Wnt信号通路中的成分发生变化,但其激活机制可能有别于Wnt信号通路的传统激活机制,可能在卵巢子宫内膜癌的发生中发挥作用。     

TGF-β信号转导与妇科肿瘤

转化生长因子β(TGF-β)是一类具有多种生物学活性的细胞因子,参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等多种生命活动.综述近年来TGF-β信号转导途径的研究进展,并重点论述TGF-β信号转导途径中各组成部分,包括配体、受体及Smads蛋白等异常在妇科肿瘤发生、发展、转移和判断预后中的作用.     

MicroRNA-155通过调控Wnt/β-catenin通路对滋养细胞生物学行为的影响

目的:探讨miR-155是否通过调控Wnt/β-catenin通路影响滋养细胞的生物学行为,参与子痫前期(PE)的发生。方法:收集20例PE孕妇(PE组)及20例正常孕妇(Normal组)的胎盘组织,qRT-PCR检测组织中miR-155表达,qRT-PCR及Western blot检测β-catenin表达。HTR-8/SVneo细胞分别转染miR-155 mimic、miR-155 inhibitor及miR-155 NC,qRT-PCR检测其转染效率及β-catenin mRNA表达,Western blot检测β-catenin及Wnt3a蛋白表达,CCK-8、Transwell、流式细胞术分别检测细胞的增殖、迁移及凋亡。转染miR-155 inhibitor后,用β-catenin抑制剂处理细胞,检测相关蛋白表达及细胞的增殖、迁移和凋亡。结果:PE组胎盘组织中miR-155表达较Normal组升高(P<0.001),β-catenin表达降低(P<0.01)。过表达miR-155后,β-catenin及Wnt3a表达、细胞增殖、迁移能力均下降(P<0.01)...     

信号转导及转录活化因子3与宫颈癌研究进展

信号转导及转录活化因子3（STAT3）是STATs家族成员之一，可被胞外细胞因子、生长因子等激活，信号转导及转录活化因子3的持续激活与宫颈癌的血管生成、免疫抑制及肿瘤的侵袭和转移有关，并通过多途径影响肿瘤的发生发展及形成，促进细胞恶性转化并阻断细胞凋亡。相关研究有助于了解信号转导及转录活化因子3在宫颈癌中的致病机制，也为分子靶向治疗宫颈癌提供了可能。     

信号转导及转录活化因子3与宫颈癌研究进展

信号转导及转录活化因子3(STAT3)是STATs家族成员之一,可被胞外细胞因子、生长因子等激活,信号转导及转录活化因子3的持续激活与宫颈癌的血管生成、免疫抑制及肿瘤的侵袭和转移有关,并通过多途径影响肿瘤的发生发展及形成,促进细胞恶性转化并阻断细胞凋亡.相关研究有助于了解信号转导及转录活化因子3在宫颈癌中的致病机制,也为分子靶向治疗宫颈癌提供了可能.     

DKK3、Wnt/β-连环蛋白信号通路与宫颈癌关系的研究进展

宫颈癌为女性恶性肿瘤之一,对于其发病机制及所涉及的通路分子的研究越来越深入。其中Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路的研究受到高度关注。Wnt/β-catenin信号通路涉及广泛的生理和病理过程,包括细胞生长、分化、个体发育、迁移、遗传稳定性、凋亡、干细胞自我更新和维持成人组织稳态。稳定的β-catenin在细胞质中积累并转移到细胞核,激活Wnt/β-catenin信号通路,是多种癌症的诱发因素之一。β-catenin的积累在Wnt/β-catenin信号通路占据核心位置。β-catenin通过Wnt/β-catenin信号通路驱动靶基因,参与宫颈癌多步骤的发生及发展。而Dickkopf相关蛋白3(DKK3)可能通过降解β-catenin、阻断β-catenin的核转运,抑制Wnt/β-catenin信号通路,在抑制宫颈癌的发生、发展中发挥潜在作用。因此,深入研究DKK3、Wnt/β-catenin信号通路与宫颈癌的关系,显得尤为重要。     

Anti-cMet抗体耦合空心纳米金球对宫颈癌光热治疗增敏作用研究

目的:探讨偶联anti-cMet抗体的靶向空心纳米金球(anti-cMet/HGNs)对肿瘤光热治疗的增敏作用和诱导凋亡的分子机制。方法:透射电子显微镜(TEM)和分光光度计对纳米金球进行表征。共聚焦荧光显微镜观察人宫颈癌细胞He La和CaSki荧光染色后cMet的表达情况。电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)测定两种细胞对HGNs和anti-cMet/HGNs的摄取量。CCK-8法检测不同浓度HGNs和anti-cMet/HGNs对细胞的抑制率。使用近红外光(NIR)进行光热实验,细胞分组:对照、NIR、HGNs+NIR、anti-cMet/HGNs+NIR,酶标仪测定吸光度值。Western blot法测定凋亡相关蛋白。结果:HGNs吸收峰为788nm,聚乙二醇(PEG)修饰结合抗体后右移为808nm。He La和CaSki均高表达cMet,两种细胞对anti-cMet/HGNs的摄取量均多于HGNs。HGNs半数抑制浓度(IC_(50))为1.1nmol/L(He La)和0.6nmol/L(CaSki)。NIR照射后,anti-cMet/HGNs+NIR组的细胞抑制率为34.8%(He La)和53.6%(CaSki),其余3组无明显细胞死亡(P0.05);Bax、Caspase-3和Cyclin E2表达均高于对照,Bcl-2表达与之相反,anti-cMet/HGNs+NIR组趋势最明显。结论:Anti-cMet抗体耦合空心纳米金球对宫颈癌光热治疗有增敏作用,通过破坏Bcl-2/Bax平衡和激活Fas通路来诱导肿瘤细胞凋亡。     

Rsf-1/HBXAP基因在宫颈癌中的表达及临床病理意义

目的:探讨宫颈癌中染色体空间重组因子(Rsf-1/HBXAP)的表达及临床意义,为宫颈癌的发生发展机制和靶向治疗提供实验依据。方法:选取2008年12月31日至2014年1月1日在山东省肿瘤医院妇瘤科治疗的患者宫颈组织标本共234例,采用免疫组化SP法检测Rsf-1/HBXAP蛋白在17例正常宫颈组织、35例宫颈上皮内瘤变(CIN)组织和182例宫颈癌组织中的表达,并采用Kaplan-Meier生存分析揭示其与宫颈癌临床病理以及患者预后的关系。应用Real-time PCR技术及Western blot技术检测Rsf-1/HBXAP基因在不同宫颈细胞系中的表达,分析不同细胞系中Rsf-1/HBXAP表达水平差异。结果:正常宫颈组织、CIN组织及宫颈癌组织中Rsf-1/HBXAP蛋白的阳性表达率分别为5.88%(1/17)、37.14%(13/35)及79.12%(144/182),差异有统计学意义(P0.05)。宫颈癌组织中,Rsf-1/HBXAP蛋白表达与肿瘤分化程度、肿瘤分期及淋巴结转移有关(P0.05),但与患者年龄、肿瘤大小无关(P0.05)。He La及Siha细胞系中Rsf-1/HBXAP mRNA、蛋白表达显著高于293T细胞系。Kaplan-Meier生存分析表明,宫颈癌患者中Rsf-1/HBXAP蛋白高表达组其总体生存率显著低于低表达组(P0.05)。结论:Rsf-1/HBXAP在宫颈癌组织及其细胞系中高度表达,预示其可能参与了宫颈癌的发生和进展,为其作为诊断及判断预后的新的肿瘤标志物以及作为宫颈癌个体化治疗的新靶点提供了依据。     

宫颈癌分子靶向治疗药物研究进展

宫颈癌是世界范围内女性仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤,近年来宫颈癌发病率的升高,并出现患者年轻化趋势,其手术及放射治疗虽已日趋成熟,但对于某些病例尤其是局部晚期宫颈癌患者并未取得令人满意的疗效,应用广泛的基于顺铂的联合化疗有效率波动于20％～30％,总生存期小于10个月,正是由于细胞毒性药物较大的治疗成功率及患者的不良预后,因而越来越多的研究集中于宫颈癌的靶向性治疗,分子靶向治疗已经成为未来的发展趋势。     

米非司酮对小鼠着床期子宫内膜活化的β-连环蛋白(active β-catenin)表达的影响

目的:探讨活化的β-连环蛋白(active β-catenin)在胚胎着床过程中的作用。方法:将孕第2日(d2)昆明小鼠随机分成3组,每组30只,A组:孕d2单次背部皮下注射0.1ml米非司酮(1.2mg/ml);B组(溶剂对照):以等量1,3-丙二醇代替米非司酮;C组:不作任何处理。用免疫组织化学、间接免疫荧光、Western blotting方法定性、定量、定位检测3组小鼠在妊娠d3￣7活化的β-连环蛋白的动态表达。结果:B、C组小鼠子宫内膜中活化的β-连环蛋白于孕d3在腺上皮和腔上皮、基质细胞质和细胞膜表达;妊娠d4在腔上皮细胞质和细胞膜强表达,并达高峰;妊娠d5￣7在腺上皮、血管内皮、腔上皮下基质细胞膜和细胞质表达,且B、C组间在妊娠d3￣7各时间点的表达无显著性差异(P>0.05);A组小鼠妊娠d3￣7活化的β-连环蛋白的表达较B、C组显著降低(P<0.01),在妊娠d4表达量未见高峰,且表达部位局限于基质细胞,腔上皮无表达。结论:米非司酮可能通过抑制孕激素与其受体结合而下调活化的β-连环蛋白表达,进而抑制子宫内膜黏附性,影响子宫内膜容受性的建立而阻碍胚胎顺利着床。     

子宫内膜异位症干细胞与Wnt/β-catenin信号通路

子宫内膜异位症(EMs)因其具有侵袭、易复发等特点被称为类肿瘤性疾病。近年随着EMs病因学研究不断深入,子宫内膜中存在干细胞且这些干细胞参与子宫内膜的周期性活动的观点得以提出并陆续被验证,进而EMs干细胞学说逐渐得到认可。在干细胞研究中随着分子生物学方法的应用,证明了越来越多的基因和信号通路参与了干细胞的周期性调节,其中Wnt/β-catenin信号通路是干细胞的重要通路之一。Wnt/β-catenin信号通路以其高度保守、结构复杂性而在多种肿瘤的发生发展中通过影响干细胞增殖周期发挥作用,同时Wnt/β-catenin信号通路参与调节子宫内膜干细胞,这将为EMs的发生、发展及治疗提供新的思路。     

过表达NDRG1通过调控Wnt/β-catenin信号通路促进滋养层细胞上皮-间质转化

目的:探讨N-myc下游调节基因1(NDRG1)过表达对滋养层细胞上皮-间质转化(EMT)的影响以及对Wnt/β-catenin信号通路的作用。方法:采用携带NDRG1基因的慢病毒感染人胎盘滋养层细胞系HTR-8/SVneo,建立NDRG1基因稳定过表达的HTR-8/SVneo细胞株。qRT-PCR和Western blot法检测慢病毒感染后细胞中NDRG1基因mRNA和蛋白的表达水平,Transwell小室法观察细胞侵袭和迁移能力,免疫荧光实验检测β-catenin蛋白核转位情况,Western blot法分析EMT相关蛋白、Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白及基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9等蛋白表达。结果:慢病毒介导NDRG1过表达后,HTR-8/SVneo细胞中NDRG1 mRNA和蛋白表达水平显著上调。NDRG1过表达可显著增强细胞的侵袭和迁移能力,并上调MMP-2、MMP-9、波形蛋白(Vimentin)、神经性钙黏附蛋白(N-cadherin)、β-catenin、Snail1和环氧化酶-2(COX-2)等蛋白的表达水平,下调上皮钙黏蛋白(E-cadherin)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)磷酸化水平,同时促进β-catenin蛋白由细胞质向细胞核转位。结论:NDRG1过表达可促进HTR-8/SVneo细胞EMT过程,提高细胞侵袭和迁移能力,其机制可能与激活Wnt/β-catenin信号通路转导相关。