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??Malignant melanoma presents a significant therapeutic challenge to clinicians with characteristics of early metastasis, rapid development, poor prognosis and high mortality. Many therapies for metastatic melanoma are limited by these characteristics. With the development of immunotherapy mechanism for malignant melanoma, a large number of antibody agents for the treatment of malignant melanoma entered the clinical trials. To our great delight, the new drugs of pembrolizumab and nivolumab have been approved by FDA in 2014 after successfully passing phase ?? clinical trial, which bring a chance of survival to patients with unresectable or metastatic advance melanoma. This review briefly discusses recent development and advances of anti-PD-L1/PD-1 antibody drugs against melanoma.     

PD-1/PD-L1 抑制剂的中药性能探讨

运用中医药理论探讨PD-1/PD-L1抑制剂的中药性能,推测该药四气属温,五味属甘、辛,归肺、脾、肾经,具有升浮之性,对临床辨证使用PD-1/PD-L1抑制剂,进一步拓展肿瘤治疗应用前景具有一定的现实指导意义。     

PD-1抑制剂相关性皮疹辨治体会

正接受程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂治疗的患者大多是经过多种治疗后病情仍进展、不能耐受放化疗或无靶向药物应用指征的晚期肿瘤患者。此类患者本已正气亏虚,PD-1抑制剂在于通过调动机体残存之正气与癌毒相争斗,势必导致正气亏虚更甚,卫表不固,风湿热毒之外邪趁虚而入,侵袭肌肤,发生皮疹。     

基于PD-1/PD-L1信号通路中医药改善肿瘤免疫抑制微环境研究进展

抑制性共刺激分子程序性死亡因子(PD-1)/程序性死亡因子配体(PD-L1)是重要的免疫负调节因子,在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。中医药是我国治疗肿瘤的重要手段之一,其主要优势在于增强机体免疫力,重塑肿瘤免疫微环境。本文综述了PD-1/PD-L1信号通路、中医与肿瘤免疫的相关性及中医药干预PD-1/PD-L1信号通路的相关研究,揭示了中医药调节肿瘤免疫多系统、多靶点、多环节、整体性等特点,为中医药防治肿瘤的理论和机制研究提供新的思路。     

沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤的临床研究

目的 观察沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤的临床治疗效果.方法 选取恶性肿瘤患者40例,采用完全随机方法分为对照组和治疗组,对照组采用PD-1抑制剂治疗,治疗组采用PD-1抑制剂联合沙参麦冬汤治疗,每组各20例.通过对比2组炎性因子IL-6、TNF-α 治疗前后指标,观察治疗后药物不良反应发生情况及生活质量情况...     

PD-1/PD-L1信号通路与类风湿关节炎病理机制的研究进展

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病,T细胞过度活化是其免疫反应的重要始动环节,其确切病因和发病机制迄今仍未完全明了。近年来的研究表明,共刺激分子在免疫调节中发挥着重要作用,程序性死亡因子1及其配体作为T细胞活化的关键负性共刺激分子,在RA病理发生发展过程中具有重要意义。故综述近年来关于PD-1/PD-L1信号通路在RA病理机制中的相关研究进展,为艾灸治疗RA的作用机制提供新的研究思路。     

中医药联合PD-1单抗治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例

给予1例经多线治疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中药联合特瑞普利单抗注射液治疗:特瑞普利单抗注射液240mg/次静脉输注,结合二陈汤合消瘰丸加减坚持服用.治疗3个月后患者身体状态从PS评分3～4分恢复到0分,经PET-CT检查全身多发肿大淋巴结缩小超过60％,疗效评价PR.第6次应用特瑞普利单抗注射液治疗时,复查甲状腺功...     

基于PD-1/PD-L1信号通路艾灸治疗类风湿性关节炎的机制研究

目的:从程序性死亡因子1及其配体1(PD-1/PD-L1)入手,探讨艾灸治疗类风湿性关节炎(RA的机制。方法:将30只日本大耳白兔随机分为对照组、模型组和艾灸组,每组10只。模型组和艾灸组家兔予双后肢膝关节腔内注射弗氏完全佐剂(FCA)制备RA模型;对照组注射等量0.9%氯化钠溶液。艾灸组于实验第8天予艾灸"肾俞""足三里",每穴5壮,双侧交替,每日1次,6次为一疗程,疗程之间休息1 d,共治疗3个疗程。实验第1、7、14、21、28天采用软皮尺测量家兔双侧膝关节周长;实验第28天,HE染色观察膝关节滑膜组织病理形态并评分,ELISA法检测膝关节滑膜液可溶性型程序性死亡因子1及其配体1(sPD-1、sPD-L1)、白介素-2(IL-2)、白介素-17(IL-17)及血清sPD-1、sPD-L1的含量,免疫组化法检测脾脏组织细胞膜型程序性死亡因子1及其配体1(mPD-1、mPD-L1)的表达。结果:实验第14、21、28天,模型组家兔双侧膝关节周长较对照组增加(P0.01),艾灸组较模型组显著降低(P0.01)。与对照组比较,模型组家兔膝关节滑膜组织、纤维组织增生,炎性细胞浸润明显增加(P0.01),艾灸组较模型组均明显减少(P0.01,P0.05)。与对照组比较,模型组家兔膝关节滑膜液IL-2、IL-17含量升高(P0.01);与模型组比较,艾灸组家兔干预后膝关节滑膜液IL-2、IL-17含量降低(P0.05)。与对照组比较,模型组家兔sPD-1、sPD-L1在膝关节滑膜液和血清中含量均升高(P0.05);与模型组比较,艾灸组家兔sPD-1在膝关节滑膜液和血清中含量降低(P0.05)。与对照组比较,模型组家兔脾脏组织mPD-1、mPD-L1的表达明显升高(P0.05);与模型组比较,艾灸组家兔脾脏组织mPD-L1的表达上调(P0.05)。结论:艾灸可能通过增强PD-1/PD-L1信号通路的负性调控,抑制T细胞的过度活化,从而发挥治疗RA的作用。     

消瘰丸治疗淋巴瘤基于PD-1/PD-L1信号通路的机制研究

[目的]初步探究古方消瘰丸治疗淋巴瘤基于程序性死亡因子(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L)信号通路上的免疫调控机制。[方法]从健康人、淋巴瘤患者的外周血中分离外周血单个核细胞,体外培养刺激后,应用流式细胞仪、CFSE等技术,以PD-1/PD-L1信号通路为靶通路,通过是否阻断PD-1/PD-L1信号通路与消瘰丸药物干预,观察消瘰丸对T细胞不同亚细胞的活性作用。[结果]淋巴瘤患者T淋巴瘤细胞在消瘰丸干预下,CD4~+T细胞PD-1(+)和CD69表达降低,而CD8~+T细胞PD-1(+)和CD69表达增加;PD-L1阻断剂和消瘰丸联合使用对淋巴瘤T细胞中的CD4~+细胞CD69抑制作用比PD-L1阻断剂组和消瘰丸组都明显;与PD-L1阻断剂组相比,消瘰丸组CD8~+T细胞活性增加更明显,而同时加入两者,与消瘰丸组相比,增加并不明显。[结论]消瘰丸对大量异常增殖的CD4~+T细胞可以抑制PD-1(+)的高表达,消瘰丸与PD-L1阻断剂二者对于CD4~+PD-1(+)和CD69表达有协同降低的作用;消瘰丸对于有细胞毒作用的CD8~+T细胞活性有增强作用,可以促进PD-1(+)的表达。     

中医药辅助PD-1单抗治疗非小细胞肺癌的临床辨析

程序性死亡受体-1(PD-1)单抗的临床应用为非小细胞肺癌的治疗带来了飞跃式的进步,但会造成免疫治疗相关不良反应,且仍有近半数患者难以从中获益。针对非小细胞肺癌PD-1单抗不同治疗阶段的临床表现,将患者分为风热犯肺、脾虚痰湿、气滞血瘀、气阴两虚4种证型,分别以桑菊饮、参苓白术散、血府逐瘀汤、生脉饮合沙参麦冬汤加减对证治疗,可有效改善患者的临床症状,减轻免疫治疗相关不良反应。并附验案1则。     

共刺激分子PD-1和Tim-3在HIV感染中的作用

PD-1和Tim-3是近期发现的T细胞表面的共刺激分子,分别与其配体PD-L和Galectin-9结合并传递抑制性的第二信号,在机体细胞免疫调节中发挥作用。研究发现共刺激分子PD-1、Tim-3以及它们的配体在HIV病毒感染中发挥非常重要的作用。本文主要介绍PD-1和Tim-3及其配体的结构与表达、PD-1和Tim-3与HIV感染及其表达水平与HIV感染病程进展的关系,探讨其在艾滋病病情发展中的作用机制和治疗方面的应用前景。     

养阴扶正方调控PD-1/PD-L1通路逆转T细胞耗竭的机制研究

目的:探讨养阴扶正方调控PD-1/PD-L1通路逆转T细胞耗竭的机制.方法:免疫磁珠分选PD-L1+ Lewis肺癌细胞,建立PD-L1+ Lewis肺癌、Lewis肺癌C57BL/6鼠移植瘤模型,建模成功后,随机分为8组,分别予以养阴扶正方、阿特珠单抗、阿特珠单抗+养阴扶正方干预;绘制肿瘤生长曲线,流式细胞术检测荷瘤...     

参地颗粒对原发性肾小球肾炎患者外周血PD-1/PD-L1水平的调节作用

目的 观察参地颗粒治疗原发性肾小球肾炎的临床疗效及其对患者外周血程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)水平的调节作用。方法 采用随机数字表法,治疗组和对照组按照1∶1比例分配入组,分别入组20例原发性肾小球肾炎脾肾亏虚证患者。另选择4例健康志愿者作为正常对照。对照组服用缬沙坦胶囊治疗,治疗组在对照组治疗基础上加用参地颗粒,每次10 g,每日3次。疗程12周。观察两组患者治疗前及治疗第4、8、12周24 h尿蛋白定量、血肌酐、肾小球滤过率;治疗前后中医证候积分和外周血单个核细胞中PD-1、PD-L1、CD4⁺T、CD8⁺T表达水平。结果 治疗后,除对照组倦怠乏力外,两组患者各证候积分均较治疗前降低(P<0.05);且治疗组倦怠乏力、食少纳呆、胃脘胀满、便溏证候积分低于对照组(P<0.05)。治疗第4周、8周、12周治疗组24 h尿蛋白水平较治疗前降低(P<0.05),且治疗组第8周、12周治疗组24 h尿蛋白水平低于对照组(P<0.05)。治疗后,治疗组和对照组PD-1⁺     

萸连丸对结肠炎小鼠脾脏Treg细胞PD-1/PD-L1表达的调节作用

目的 探明萸连丸对溃疡性结肠炎小鼠脾脏Treg细胞PD-1/PD-L1表达的调节作用。方法 采用经典的DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠模型。雄性SPF级BALB/c共40只，随机平均分为正常组、模型组、模型+萸连丸组、模型+美沙拉嗪组，除正常组外都给予DSS复制溃疡性结肠炎模型。造模后，模型+萸连丸组给予0.5g/kg萸连丸溶液灌胃，模型+美沙拉嗪组给予0.3g/kg美沙拉嗪溶液灌胃，正常组与模型组给予相同容积的生理盐水灌胃。记录小鼠体重、粪便粘稠度、便血情况；分离结肠并测量其结肠长度和重量，计算肠重指数；ELISA法检测结肠组织中IL-2、IL-17A的表达水平；分离脾脏，流式细胞术检测各组小鼠脾脏Treg细胞及其PD-1/PD-L1的表达水平；Western blot法检测Raptor、TSC1、TSC2的表达水平。结果 与模型组相比，模型+萸连丸组小鼠体重明显增加(P<0.05)、结肠长度显著恢复(P<0.01)、结肠重量以及肠重指数明显减轻(P<0.05);结肠组织炎性细胞浸润减少，黏膜损伤恢复；IL-2、IL-17A表达水平显著降低(P<0.01);脾脏中C...     

如意黑白散对白癜风模型小鼠皮损组织PD-1/PD-L1信号通路的影响

目的 探讨如意黑白散治疗白癜风的可能作用机制。方法 将24只C57BL/6小鼠随机分为空白组,模型组及如意黑白散大、小剂量组,每组6只。除空白组外其余各组采用氢醌外涂构建白癜风动物模型。造模后如意黑白散大、小剂量组灌胃如意黑白散7.02、2.34 g/kg,空白组与模型组予10 ml/kg生理盐水灌胃,每日1次,各组均给药36天。给药结束后肉眼观察皮损情况,HE染色观察皮损组织黑色素含量,免疫组化测定皮损组织中CD3⁺、CD8⁺T细胞表达;免疫荧光染色测皮损组织中程序性死亡受体1(PD-1)表达;RT-PCR法检测皮损组织中细胞程序性死亡配体1 (PD-L1) mRNA表达;ELISA法检测血清超氧化物歧酶(SOD)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、酪氨酸酶(TYR)含量。结果 与空白组比较,模型组小鼠皮肤苍白,皮损组织HE染色后镜下可见黑色素含量明显减少,皮损优良率降低,表皮和毛囊周围细胞黑色素颗粒明显减少,皮肤组织中CD3⁺、CD8⁺T细胞表达显著增加,PD-L1 mRNA、PD-1表达下降,TYR...     

甘草酸二铵对丙型肝炎病毒相关性淋巴瘤单核细胞PD-1表达的影响

目的 初步探究甘草酸二铵(DG)对丙型肝炎病毒相关性淋巴瘤(HCV-NHL)患者单核细胞PD-1表达的免疫调控作用.方法 从健康人、单纯丙型肝炎病毒(HCV)感染者和HCV-NHL患者的外周血中分离外周血单个核细胞(PB-MC),体外培养刺激后,应用流式细胞仪分析健康人、单纯HCV感染者和HCV-NHL患者CD14+ PD-1+细胞占CD14+总单核细胞的比例;HCV-NHL患者PBMC加入DG和阳性对照HCV核心抗原干预后较HCV-NHL空白对照CD14+ PD-1+细胞占CD14+总单核细胞比例的变化情况. 结果 与健康人比较,单纯HCV感染者和HCV-NHL患者CD14+ PD-1+/CD14+均明显升高,并且HCV-NHL患者较单纯HCV感染者升高明显,各组之间差异均有统计学意义(P＜0.05).HCV-NHL+ HCV核心抗原组CD14+ PD-1+/CD14+比例较HCV-NHL空白对照明显增加,而HCV-NHL+DG组CD14+ PD-1+/CD14+比例较HCV-NHL+ HCV核心抗原组明显降低,各组之间差异均有统计学意义(P＜0.05). 结论 HCV-NHL患者单核细胞程序性死亡通路激活增加,且程度重于单纯HCV感染,DG可以降低HCV-NHL患者单核细胞PD-1+的高表达.     

芪灵汤联合 HAART 对艾滋病患者 B7-H1/PD-1 表达水平的影响

艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的免疫缺陷性疾病,HIV病毒的持续和慢性化是由于机体细胞免疫功能缺陷所致,其机制尚有许多不明之处,但HIV病毒抗原的持续存在导致体内特异性效应T细胞的功能衰竭是一个重要原因,     

雷公藤甲素通过PD-1/PD-L1信号通路缓解肾移植急性排斥反应的作用

目的探讨雷公藤甲素通过PD-1/PD-L1信号通路缓解肾移植急性排斥反应的作用及机制。方法大鼠随机分为空白对照组、急性排斥组、雷公藤甲素组、anti-PD-L1组、雷公藤甲素+anti-PD-L1组,每组8只。记录大鼠存活时间、体质量,检测血清肌酐水平,肾组织形态学观察,实时荧光定量PCR、Western blot法检测PD-L1的表达,流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群比率及调节性T细胞比率。结果与急性排斥组比较,雷公藤甲素组生存时间明显延长、体质量明显增加、血肌酐水平降低(P0.05),PD-L1 mRNA和蛋白表达明显升高(P0.05),CD_3~+T、CD_4~+T细胞比率、CD_4~+/CD_8~+明显降低(P0.05),CD_8~+T、CD_4~+CD_(25)~+细胞比率明显升高(P0.05),改善肾组织病理状态;anti-PD-L1组进一步加剧肾移植急性排斥作用。而雷公藤甲素+anti-PD-L1组则能显著逆转anti-PD-L1组对肾移植急性排斥作用(P0.05)。结论雷公藤甲素上调PD-L1表达,增加调节性T细胞,调节T淋巴细胞亚群,抑制肾脏排异反应,延长移植肾存活时间。PD1/PD-L1可能在雷公藤甲素抗排斥反应信号通路中发挥一定作用。     

金复康口服液对Lewis肺癌荷瘤小鼠PD-1、PD-L1表达及相关免疫因子的影响

目的:观察金复康口服液对Lewis肺癌小鼠肿瘤微环境中程序性死亡受体1(PD-1)、配体(PD-L1)表达及相关免疫因子的影响。方法:采用Lewis肺癌细胞株培养移植法建立肺癌荷瘤小鼠模型,而后随机分为模型组、中药低、中、高剂量组每组8只; 实验第1天开始中药低、中、高剂量组小鼠分别按15、30、60 g/(kg·d)灌胃给药,模型组按照等量生理盐水给药,1次/d,连续给药14 d; 称取各组小鼠的瘤质量,计算抑瘤率; 荧光定量PCR检测荷瘤小鼠肿瘤组织中PD-1和PD-L1的mRNA,Western blot法检测肿瘤组织PD-1、PD-L1的蛋白表达水平,HE染色观察肺组织,同时ELISA法检测血清中免疫因子IFN-γ和IL-12表达量。结果:与模型组比较,金复康口服液中、高剂量组能够抑制肺癌移植瘤生长,抑瘤率分别是36.35%和28.59%; 金复康口服液中、高剂量组能明显降低肿瘤组织 PD-1、PD-L1 mRNA含量,抑制PD-1、PD-L1蛋白表达; HE染色显示中、高剂量组肺组织形态完整,未见明显癌巢; 中剂量组明显增加血清中IFN-γ和IL-12的含量。结论:金复康口服液对肺癌移植瘤的生长有一定抑制作用,机制可能与降低肿瘤微环境中PD-1、PD-L1水平并增加血清中免疫因子IFN-γ和IL-12的含量有关。     

迷迭香酸调节PD-1/B7-H1(PD-L1)信号通路对非小细胞肺癌细胞增殖的抑制研究

目的探讨迷迭香酸调节PD-1/B7-H1(PD-L1)信号通路对非小细胞肺癌细胞增殖的抑制研究。方法选取非小细胞肺癌细胞株A549细胞和H1299细胞,给予迷迭香酸0、50、100及200μmol/L进行干预培养24 h。CCK-8检测A549细胞和H1299细胞存活率;TUNEL法检测细胞凋亡率;Hoechst-33258染色实验检测细胞凋亡情况;ELISA试剂盒检测细胞上清液IFN-γ、IL-7和IL-21含量表达。Western Blot法检测非小细胞肺癌株中PD-1、PD-L1、NF-κB、Bcl-2和Caspase-3的蛋白表达水平。结果 CCK-8检测A549细胞和H1299细胞存活率:随着迷迭香酸染毒剂量的增加,A549细胞存活率呈剂量依赖性显著降低,H1299细胞存活率呈剂量依赖性显著降低,差异有统计学意义(P0.05)。TUNEL法流式细胞仪检测细胞凋亡:随着迷迭香酸染毒剂量的增加,A549细胞凋亡率显著增高,H1299细胞凋亡率显著增高,且呈剂量依赖性,差异有统计学意义(P0.05)。Hoechst-33258染色实验:对照组A549细胞和H1299细胞染色质形态完整均匀;在迷迭香酸的刺激下,A549细胞和H1299细胞中均表现出染色质边集成新月形、出现核固缩、核碎裂等特征性的细胞凋亡现象,随着迷迭香酸染毒剂量的增加,现象也更加明显,呈剂量依赖性,差异有统计学意义(P0.05)。划痕实验:A549细胞和H1299细胞在对照组表现为紧密连接的上皮样表型,在迷迭香酸的刺激下,A549细胞和H1299细胞转为疏松的间充质样表型,A549细胞和H1299细胞间距拉大,出现纺健状、梭形等改变,A549细胞和H1299细胞划痕愈合速度明显减弱,细胞迁移能力呈剂量依赖性减弱(P0.05)。Transwell小室实验结果表明:A549细胞和H1299细胞过小室的数量呈剂量依赖性明显减少,侵袭能力呈剂量依赖性显著降低,差异有统计学意义(P0.05)。Elisa试剂盒检测细胞上清液IFN-γ、IL-7和IL-21含量表达:随着迷迭香酸染毒剂量的增加,A549细胞内上清液IFN-γ、IL-7和IL-21含量显著降低,H1299细胞内上清液IFN-γ、IL-7和IL-21含量显著降低,且呈剂量依赖性,差异有统计学意义(P0.05)。Western Blot法检测非小细胞肺癌株中PD-1/B7-H1(PD-L1)信号通路蛋白表达水平:随着迷迭香酸染毒剂量的增加,A549细胞PD-1、PD-L1和Bcl-2蛋白表达水平显著降低(P0.05),NF-κB和Caspase-3的蛋白表达水平显著升高且呈剂量依赖性,H1299细胞PD-1、PD-L1和Bcl-2蛋白表达水平显著降低(P0.05),NF-κB和Caspase-3的蛋白表达水平显著升高且呈剂量依赖性,差异有统计学意义(P0.05)。结论迷迭香酸下调PD-1/B7-H1(PD-L1)信号通路,可明显抑制非小细胞肺癌的细胞增殖,且呈剂量依赖性。