治疗2型糖尿病的新靶点药物研究进展

糖尿病是一种代谢障碍性疾病,患病率逐年上升,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。现有糖尿病治疗药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求。随着研究人员的不断探索,一些治疗2型糖尿病的新靶点化合物已进入临床I、II期研究,并有多个化合物处于临床前研发中,有望成为2型糖尿病的治疗药物。介绍了葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂和11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂的作用机制、研发进程和注意事项,希望为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其小分子抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）是胰岛素和瘦素信号传导通路的负调节因子。目前,作为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点,PTP-1B抑制剂的研究引起了广泛的关注。现从PTP-1B简介、生理功能以及抑制剂的结构性质等方面进行综述。     

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制剂的研究进展

蛋白酪酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）是蛋白酪氨酸磷酸脂酶（PTP）家族中最具代表性的成员，因其参与多种生理过程尤其是与机体对胰岛素的敏感性紧密相关，目前已经成为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点。现从PTP简介、PTP-1B的结构、生理功能及6类抑制剂的结构性质等方面进行综述。     

DPP-IV抑制剂列汀类抗糖尿病药物专利分析和专利布局

本文采用宏观数据对抗糖尿病药物二肽基肽酶抑制剂列汀类的专利申请进行了分析,对列汀类药物的专利申请态势进行了合理预测;并通过对重点关注的申请人进行剖析,比较了3种不同类型制药企业(美国默沙东、以色列梯瓦、中国恒瑞)在列汀类药物专利布局上的异同,为国内制药企业提供药物专利信息运用和专利布局方面的有益参考和借鉴。     

Derivatives of （phenylsulfonamido-methyl）nicotine and （phenylsulfonamido-methyl）thiazole as novel 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors： synthesis and biological activities in vitro

Aim： To design and synthese a novel class of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 （11β-HSD1） inhibitors, featuring the （phenylsul- fonamido-methyl）pyridine and （phenylsulfonamido-methyl）thiazole framework. Methods： Our initial lead 4-（phenylsulfonamido-methyl）benzamides were modified. Inhibition of human and mouse 11β-HSD1 enzymatic activities by the new compounds was determined by a scintillation proximity assay （SPA） using microsomes containing 11β- HSDI. Results： Sixteen new compounds （6a-6h, 7a-7h） were designed, synthesized and bioassayed. In dose-response studies, several compounds showed strong inhibitory activities with IC50 values at nanomolar or low nanomolar concentrations. Structure-activity relationships are also discussed with respect to molecular docking results. Conclusion： This study provides two promising new templates for 11β-HSD1 inhibitors.     

专利视角下我国蛋白降解靶向嵌合体技术创新态势研究

目的 为我国蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术研究提供信息服务支撑,为相关药物研发机构的技术开发和专利布局提供参考。方法 采用专利分析法,以HimmPat专利数据库为检索平台,对截至2022年2月向中国国家知识产权局专利局申请且已公开的PROTAC技术相关专利申请进行检索,对其专利申请趋势、技术生命周期、主要申请人、技术来源国、技术主题及改进路线等专利数据进行分析。结果与结论 本研究共纳入专利133件。PROTAC技术在我国开始进行专利申请的时间较晚,申请人数量从2015年的2家发展到2020年的30家,申请量从2015年的2件增长到2020年的38件,年度专利申请量和申请人数量都处于快速增长时期,但单个申请人年均申请量仍不足2件,表明该领域的研究仍处于技术的发展期早期;Arvinas、海思科、海创药业等申请人的申请数量位居前列。国内申请量虽领先于国外来华申请量,但国内专利申请的平均简单同族申请量及平均简单同族国家量仅为1.5,远低于国外来华申请量,反映出国内申请在“质”的层面仍有提升空间。PROTAC技术最初的改进主要集中在E3连接酶配体和靶点、配体的选择,之后陆续出现新型PRO...     

合成类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂专利现状分析

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是治疗2型糖尿病的潜在的重要靶点,与肥胖、肿瘤也具有密切关系,本文从专利分布和布局的角度出发,选择以PTP1B抑制剂作为主题,使用关键词对全球专利数据库中的全球发明专利申请进行了检索,得到相关的发明专利申请,对上述数据进行人工筛选分类,重点对合成类PTP1B抑制剂专利态势作了研究分析,以期能够为该领域药物的开发与仿制提供有益的借鉴与参考。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B小分子抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶IB（PTP-1B）是胰岛素和瘦索信号转导通路的负调节因子。小鼠PTP-1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP-1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标。按PTP-1B小分子抑制剂的结构类别对近年来文献报道的代表性小分子PTP-1B抑制剂进行综述。指出采用小分子抑制PTP-1B酶可能成为治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病以及肥胖症的新途径。     

11β-羟化类固醇脱氢酶1促进3T3-L1前脂肪细胞分化机制

目的 探讨11β-羟化类固醇脱氢酶1（11β-HSDl）促3T3-L1前脂肪细胞分化机制及其在肥胖中的作用。方法 采用油红染色观察脂滴堆积情况;采用Western blot方法检测11β-HSD1的表达。应用氢化可的松刺激模型,采用实时定量PCR观察11β-HSD1和糖皮质激素受体（GR）表达的变化。应用实时定量PCR检测脂肪细胞分化标志基因的变化。结果 （1）油红染色显示脂滴堆积随着小鼠前脂肪细胞（3T3-L1）细胞分化过程逐渐增加。（2）在3T3-L1前脂肪细胞分化模型中（0、2、4、6、8d）,11β-HSD1蛋白水平是上调的,证实1113-HSDl蛋白分子量为34000。（3）11β-HSD1及GR的mRNA表达在分化过程中是上调的。（4）11β-HSD1对氢化可的松的刺激是时间和浓度依赖的,而氢化可的松的刺激对GR影响不大。（5）脂蛋白脂肪酶（LPL）、脂肪酸合成酶（FAS）、脂肪酸结合蛋白（aP2）在分化过程中明显上升,前脂肪细胞因子-1（Pref-1）在分化早期升高,在分化后期明显下调。结论 11β-HSDl通过受体前调节作用促进前脂肪细胞分化,参与肥胖的发生。     

VAP-1抑制剂及其应用领域的专利分析

血管黏附蛋白(VAP)与众多疾病的发生相关,是众多疾病治疗的靶点。本文通过运用CNABS,DWPI,Sipoabs数据库进行检索和分析,统计涉及VAP-1的专利申请,从专利的年申请量、申请人、技术领域、涉及的疾病治疗领域进行分析,供相关药物研发企业参考,统计结果显示目前涉及VAP-1的全球专利申请数量偏少,申请主要来源于欧美日等西方国家,涉及VAP-1的药物研发公司还没有完成相关专利的布局,这在一定程度上为我国申请人在相关领域的研发提供了机遇。     

哌嗪脲类选择性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的设计合成哌嗪脲类化合物,以期寻找具有较好体外11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)选择性抑制剂。方法以2-氨基金刚烷胺和苄基哌嗪为主要起始原料,经亚硝基化、还原、缩合、脱苄基和取代反应合成目标化合物;采用均相时间分辨荧光法测试目标化合物体外对11β-HSD1的抑制活性;对优选化合物进行体外11β-HSD2筛选试验,评价化合物的特异选择性。并测定了优选化合物在小鼠体内的降皮质醇能力。结果与结论合成19个未见文献报道的哌嗪脲类化合物,其结构经~1H-NMR和MS谱确证;体外抑酶活性实验表明,部分化合物具有较好的11β-HSD1抑制作用(0.1~0.3μmol·L~(-1)),且均具有良好的选择性抑制作用;体内生物活性试验显示化合物12a和12q具有显著降低小鼠血浆皮质醇的作用(分别降低41%和54%),合成的哌嗪脲类化合物具有进一步研究的价值。     

3CL蛋白酶抑制剂在抗新型冠状病毒领域的专利申请状况分析

3CL蛋白酶是抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)药物研发的理想靶点,本文对3CL蛋白酶抑制剂在抗SARS-CoV-2领域的专利申请状况进行分析,重点分析了涉及SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂的专利申请时间分布、重点申请人情况以及重点产品专利申请情况等,反映该类药物全球专利布局格局,揭示我国在该类药物研发上的特点和壁垒,为我国药物研发攻关以及宏观决策提供支撑。结合专利分析结果建议我国申请人基于中医药资源拓展研发思路,同时注重海外专利布局,加快产学研深度融合。     

糖尿病药物—SGLT-2抑制剂专利技术分析

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物,简介钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的研究现状,重点分析钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的专利申请量、申请人、重点专利等,梳理出钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的技术发展过程。     

早期糖尿病小鼠睾丸中睾酮合成关键酶的变化

目的 建立小鼠1型糖尿病模型,研究糖尿病早期时睾丸中睾酮合成关键酶的变化。方法 雄性成年鼠20只,随机分为对照组10只、糖尿病模型组10只。通过ip链脲佐菌素（150 mg/kg）制备糖尿病模型,成功制备糖尿病模型后4周处死小鼠,取血清和睾丸组织备用。实时荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测睾丸组织中促黄体生成素受体（LHR）、类固醇激素合成灵敏调节蛋白（StAR）、细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶（P450scc）、3β-羟基类固醇脱氢酶VI型（3β-HSD6）、17a-羟基化酶/17,20-裂解酶I型（P450c17a1）及17β-羟基类固醇脱氢酶Ⅲ型（17β-HSD3）相应mRNA（Lhcgr、Star、Cyp11a1、Hsd3b6、Cyp17a1和Hsd17b3）含量,酶联免疫吸附法测定血清中睾酮和黄体生成素（LH）含量、睾丸组织中3β-HSD1、P450c17a1及17β-HSD3酶活性。结果 与对照组比较,4周糖尿病小鼠血清中睾酮和LH含量显著降低（P<0.05）;睾丸组织的Lhcgr、Star、Cyp11a1、Hsd3b6、Cyp17a1和Hsd17b3 mRNA含量显著降低（P<0.05、0.001）;3β-HSD1、P450c17及17β-HSD3酶活性显著降低（P<0.05、0.01）。结论 早期糖尿病小鼠睾丸中睾酮合成关键酶的表达显著降低。     

噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶抑制药三维定量构效关系研究

摘 要 目的：通过构建噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）抑制药的三维定量构效关系(3D QSAR)模型,用于其结构改造及发现具有更高生物活性的11β-HSD抑制药。方法: 基于骨架叠合的模式,采用比较分子力场分析（CoMFA）的方法,构建噻嗪类衍生物定量构效关系模型,并用分子对接的方法对已构建的3D QSAR模型进行验证。结果: 得到了高精度的11β-HSD抑制药的3D-QSAR模型（CoMFA:q²=0.346,r²=0.850;其中q²为交叉验证系数,r²为非交叉验证系数）。结论:本文构建的3D QSAR模型可为11β-HSD抑制药骨架各个位点的化学修饰,实施定向合理设计,为开发新型抗2型糖尿病药物提供理论基础。     

治疗2型糖尿病药物最新研究进展

2型糖尿病是一种因葡萄糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱并最终导致胰岛素抵抗及胰岛素相对分泌不足的内分泌代谢疾病。传统口服降糖药物分别有磺脲类、α-葡糖糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素增敏剂、格列奈类。近几年随着新的作用机制的发现,出现了多种治疗2型糖尿病的新型药物,如DDP-4和GLP-1。本文章主要阐述其他最新2型糖尿病治疗药物研究进展,包括输送器第二型抑制剂(SGLT2)、11β-HSD-1抑制剂、GRP119、PTP1B抑制剂。     

基于反向分子对接技术研究桂枝汤调和营卫的潜在作用靶点

目的:基于经方的"方证相应"关系和反向分子对接技术研究桂枝汤调和营卫的潜在作用靶点。方法:通过文献检索获得桂枝汤相关的活性成分,采用Pharm Mapper Server对活性成分进行反向分子对接,依据对接分数排序发现桂枝汤的潜在受体,通过Auto Dock Vina进行正向分子对接试验考察配体与受体分子之间的亲和力。然后选取75只大鼠随机分为正常组、模型组和桂枝汤高、中、低剂量组(12、8、4 g/kg),每组15只,除正常组外的其余各组大鼠均复制营卫不和模型;成模后,各组大鼠每天ig给药1次,连续5 d;结束给药后检测大鼠脂肪组织和肌肉组织中11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)表达水平。结果:对桂枝汤的活性成分进行反向分子对接发现11β-HSD1为频繁出现的受体,正向对接试验证实乌拉尔甘草皂苷b、甘草次酸、生胃酮等活性成分与11β-HSD1有较高的亲和力。动物实验结果显示,模型组大鼠脂肪组织和肌肉组织中11β-HSD1的表达水平较正常组大鼠升高(P<0.05);桂枝汤高剂量组大鼠脂肪组织和肌肉组织中11β-HSD1的表达水平较模型组降低(P<0.05)。结论:桂枝汤调和营卫的机制与11β-HSD1有一定的相关性;应用反向分子对接技术可以为"方证相应"关系的研究提供一条可行的技术途径。     

11_β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的临床应用

近年来,有研究发现11β-羟基类固醇脱氢酶可能参与了以2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、高血压等为主要表现的代谢综合征的病理生理过程,选择性的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂很有可能成为治疗糖尿病、肥胖症等疾病的新药。本文就11β-HSD的作用1、1β-HSD抑制剂种类与作用等作一综述。     

1985 年至 2012 年在我国申请的抗癌药物专利情报分 析简

目的 分析在我国申请的抗癌药物的专利信息.方法 通过中国知识产权网专利信息服务平台,检索1985年至2012年在我国申请的抗癌药物专利信息,并将其按专利申请数量、区域分布数量及主要申请人进行统计、分析.结果 共检索到专利17 065件;1985年至1992年的年申请数量均在100件以内,1993年至2008年由199件上升至1 736件,2009年至2012年由1 598件下降至435件;申请国别以美国最多（2 811件）,我国省（市、区）以上海最多（1 606件）;申请数量100件及以上的主要申请人,国外5个,国内6个,且主要为企业和高校.结论 经济实力和技术创新是影响新药研发的重要因素,国内应继续重视抗癌药物的专利申请.     

免疫抑制剂的中国专利文献计量分析

目的 探讨国内有关免疫抑制剂的专利申请状况和研发趋势。方法 采用文献计量学的方法,通过在专利数据库中检索相关专利文献,对专利申请的法律状态、时间、区域、申请人、技术热点等方面的分布情况进行研究分析。结果与结论 国内免疫抑制剂相关专利的数量自2005年起呈逐年上升的趋势;截止2017年8月有效专利的比例为27.95%;且专利集中程度高,全球专利多集中在日本、澳大利亚、加拿大等发达国家,国内的专利申请中也不乏外国企业;国内医药企业的申请量和研发实力与美日欧等发达国家仍有差距;目前免疫抑制剂专利技术热点主要集中在杂环化合物和肽类物质,以及免疫球蛋白类药物。国内医药企业可以考虑产学研合作,并重视对失效专利的挖掘和再利用,以提升研发实力,获取更多的研发成果。