GC-MS/MS测定替米沙坦片中10种亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立GC-MS/MS同时测定替米沙坦片中N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基甲乙胺(NMEA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基-N-乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基二正丙胺(NDPA)、N-亚硝基二正丁胺(NDBA)、N-亚硝基哌啶(NPIP)、N-亚硝基吡咯烷(NPYR)和N-亚硝基吗啉(NMOR)10种亚硝胺类基因毒性杂质的含量。方法 样品经甲醇提取,经Agilent VF-WAXms(30 m×0.25 mm,1 μm)毛细管气相色谱柱分离,采用多反应离子监测(MRM)模式进行定量分析。结果 NDMA、NMEA、NDEA、NEIPA、NDIPA、NDPA、NDBA和NPIP在0.2~50 ng·mL^-1线性关系良好,相关系数均为1.000 0;检测限均为0.05 ng·mL^-1,定量限均为0.2 ng·mL^-1,平均回收率分别为103%(RSD=9.2%,n=9),108%(RSD=6.1%,n=9),107%(RSD=5.3%,n=9),106%(RSD=3.9%,n=9),102%(RSD=5.0%,n=9),99%(RSD=6.9%,n=9),97%(RSD=8.6%,n=9),101%(RSD=4.4%,n=9)。NPYR和NMOR在1.0~50 ng·mL^-1内线性关系良好,相关系数均为1.000 0;检测限均为0.4 ng·mL^-1,定量限均为1.0 ng·mL^-1,平均回收率分别为95%(RSD=6.4%,n=9),103%(RSD=6.1%,n=9)。所收集的254批样品中,12批次检出NDMA,其余9个杂质在254批样品中均未检出。结论 该方法操作简便、灵敏度高,专属性强,适用于替米沙坦片或其他制剂中NDMA、NMEA、NDEA、NEIPA、NDIPA、NDPA、NDBA、NPIP、NPYR和NMOR 10种基因毒性杂质的检测。     

高效液相色谱串联质谱法检测阿奇霉素原料药及其制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立同时测定阿奇霉素原料药及其制剂中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基乙基异丙胺（NEIPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）6种N-亚硝胺类基因毒性杂质含量的高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）法。方法 色谱柱为ACE Excel 3 C18-AR柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液（梯度洗脱）,流速为0.6 mL/min,离子源为大气压化学电离（APCI）源,采用多反应监测（MRM）模式。结果 NDMA,NMBA和NDEA,NEIPA,NDIPA,NDBA的质量浓度分别在0.48～48.00 ng/mL和0.13～13.25 ng/mL范围内与峰面积线性关系良好（r> 0.995 0,n=6）;NDMA,NMBA,NDEA,NEIPA,NDIPA,NDBA的检测限分别为0.16,0.16,0.04,0.04,0.04,0.04 ng/mL,定量限分别为0.49,0.48,0.13,0.13,0.13,0.13 ...     

UPLC-MS/MS法同时测定氯沙坦钾和缬沙坦中7个亚硝胺类基因毒性杂质

目的:建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定氯沙坦钾和缬沙坦中7个基因毒性杂质(N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基-4-甲基-4-氨基丁酸、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基乙基异丙基胺、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基二丙胺、NN-亚硝基二丁胺).方法:采用Agilent Infinity Lab Poro...     

UHPLC-MS/MS法测定盐酸二甲双胍制剂中2种亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-MS/MS)法同时测定盐酸二甲双胍制剂中2种基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(N-nitrosodimethylaminen, NDMA)和N-亚硝基二乙胺(N-nitrosodiethylamine, NDEA)的含量的方法。方法 采用多反应监测(MRM)模式检测,离子源为APCI(+),色谱柱为ACE Excel 3 C₁₈-AR柱(100 mm×4.6 mm, 3μm),以体积分数0.1%甲酸水溶液(A)-质量分数0.1%甲酸甲醇溶液(B)为流动相梯度洗脱,流速0.5 mL·min^-1,进样体积5μL。结果 NDMA和NDEA的线性范围分别为0.99～99μg·L^-1(r>0.999 9)和0.53～53μg·L^-1(r>0.999 9),平均回收率为90.9%～98.9%,定量限分别为0.99和0.53μg·L^-1,检测限分别为0.3和0.2μg·L^-1。用建立的方法测定不同剂型的6批样品,2批...     

N-亚硝胺类基因毒性杂质的研究进展

自“缬沙坦事件”之后，N-亚硝胺类基因毒性杂质引起了业界的广泛关注。本文概述了药物中N-亚硝胺类基因毒性杂质和相关检测方法的研究进展，以及近20年来国内外有关药物中基因毒性杂质监管指南的完善历程。N-亚硝胺类基因毒性杂质作为一类高反应活性的基因毒性杂质，主要来源于药物合成过程中发生的副反应，以及药物在储存或者运输过程中发生的氧化或还原等反应。所有的动物实验表明，N-亚硝胺类具有很强的致癌性。在理论上，所有药物都存在N-亚硝胺类杂质或被N-亚硝胺类杂质污染的风险，由于该类化合物在药物中常以痕量形式存在，在分析检测过程中药物基质干扰大，因此建立便捷、高效的分析方法是非常有必要的。     

盐酸二甲双胍制剂中N-亚硝胺基因毒性杂质的GC-MS/MS测定及N-亚硝基二甲胺的产生机制解析

目的:建立气相色谱-质谱联用法同时测定盐酸二甲双胍制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质：N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEiPA)、N-亚硝基二异丙胺(NDiPA)、N-亚硝基二丙胺(NDPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA),并对缓释制剂中NDMA的产生机制进行探索。方法:采用聚乙二醇为固定相的毛细管柱(TG-WAX,30 m×0.25 mm×0.25μm);起始温度40℃,维持0.5 min, 20℃·min^-1升温至200℃,60℃·min^-1升温至240℃,维持5 min;进样口温度为250℃;载气为氦气;碰撞气为氩气;流速为1 mL·min^-1;进样体积为2μL;质谱采用电子轰击离子化离子源(EI),选择反应监测(SRM)模式,实现了6种N-亚硝胺杂质的色谱分离及定量检测。结果:6种N-亚硝胺杂质在0.25～50 ng·mL^-1浓度范围内线性关系良好(r>0.999);检测限为0.01～0.07 ng·mL^-1,定...     

气相色谱串联质谱法检测替格瑞洛原料药中N-亚硝胺类杂质

目的 建立同时检测替格瑞洛原料药中3种N-亚硝胺类杂质N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、NDMA和NDEA的气相色谱串联质谱（GC-MS/MS）法。方法 色谱柱为Agilent VF-WAXms毛细管柱（30 m×0.25 mm,1.0μm）,程序升温,进样口温度为250℃,载气为高纯氦气,流速为1.0 mL/min,进样方式为不分流,进样量为1μL。离子源为电子轰击离子源（EI）,溶剂延迟7 min;电压为70 eV,离子源温度为250℃;多反应监测模式（MRM）,检测定量离子质荷比（m/z）为130→88(NDIPA),74→44(NDMA),102→85(NDEA),检测定性离子m/z为130→42(NDIPA),74→42(NDMA),102→56(NDEA)。结果 NDMA,NDEA和NDIPA的质量浓度分别在2.09～20.88 ng/mL(r=1.000 0,n=5),0.61～6.14 ng/mL(r=0.999 9,n=5)和0.58～5.83 ng/mL(r=0.999 9,n=5)范围内与各自和内标物峰面积的比值线性关系良好;精密度、稳定性、重复性试验结果的RSD...     

UPLC-MS/MS法测定厄贝沙坦原料药中8种亚硝胺杂质

目的: 建立同时测定厄贝沙坦原料药中 8 种亚硝胺化合物的超高效液相色谱-串联质谱( UPLC-MS/MS) 方法。方法: 采用 Waters XBridge C₁₈色谱柱( 4. 6 mm × 150 mm,5 μm) ,以 0. 1% 甲酸水( A) -甲醇( B) 为流动相,梯度洗脱,流速 1. 0 m L·min^{- 1},柱温 40 ℃ ,进样体积 40 μL; 质谱离子源为 APCI,正离子模式,多反应监测( MRM) 采集。结果: 该方法的检测限和定量限范围分别在 0. 07 ～ 1. 02 ng·m L^{- 1}和 0. 25 ～ 3. 41 ng·m L^{- 1}之间。8 种亚硝胺化合物浓度在 0. 25 ～ 23. 87 ng·m L^{- 1}范围内,线性关系良好,r²> 0. 99; 回收率( n = 9) 平均值为 85. 9% ～ 104. 9% ,RSD 值为 14. 19% ～ 21. 01% ; 重复性 RSD 值为 3. 51% ～...     

药物中N-亚硝胺类基因毒性杂质检测方法的研究进展

N-亚硝胺类基因毒性杂质是公认强致癌物之一,特别是缬沙坦事件发生后,更是引起了国内外药品监督管理机构的高度重视.本文对N-亚硝胺类基因毒性杂质进行了概述,介绍了其化学结构、毒理作用和国内外的标准规定控制情况,同时按方法分类整理了近年来国内外对药物中该类杂质的检测方法,包括高效液相色谱法、液相色谱-质谱联用法和气相色谱-...     

超高效液相色谱-串联质谱法测定厄贝沙坦和氯沙坦钾原料药中3种叠氮类基因毒性杂质

目的:建立厄贝沙坦原料药和氯沙坦钾原料药中5-[4′-(叠氮甲基)-[1,1′-联苯]-2-基]-1H-四氮唑(MB-X),4′-叠氮甲基-[1,1′-联苯]-2-氰基(AZBC)和5-[4′-[(5-(叠氮甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-1-基)甲基]-[1,1′-联苯]2-基]-1H-四唑(LADX)这3种叠氮类基因毒性杂质的超高效液相色谱-串联(UPLC-MS/MS)三重四级杆质谱的检测方法。方法:ACQUITY UPLC HSS T3(100 mm×2.1 mm, 1.8μm)色谱柱;0.1%甲酸水溶液为流动相A,0.1%甲酸的甲醇溶液为流动相B,梯度洗脱;流速为0.35 mL·min^-1,柱温为50℃;采用大气压化学离子源(APCI)正/负离子扫描,多反应监测(MRM)模式对3种基因毒性杂质同时进行定量检测。结果:3种杂质在0.5～100 ng·mL^-1范围内具有良好的线性关系;检测限分别为0.05,0.03,0.02 ng·mL^-1,定量限分别为0.15,0.11,0.08 ng·mL^-1     

UPLC-MS/MS法测定奥美沙坦酯中7个亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定奥美沙坦酯中7个基因毒性杂质：N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基-4-甲基-4-氨基丁酸、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基乙基异丙基胺、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基二丁胺。方法 采用Agilent poroshell PFP （100 mm×2.1 mm,2.7 μm）色谱柱;流动相为0.1%甲酸水溶液（A）-甲醇（B）梯度洗脱;体积流量0.4 mL/min,柱温40℃;采用APCI离子源正离子扫描,多反应监测（MRM）模式下,对7个基因毒性杂质同时进行定量检测。结果 各杂质质量浓度在1~100 ng/mL内具有良好线性关系,r>0.995;低、中、高3个浓度的加样回收率（n=3）为83%~117%,RSD值为0.8%~4.1%,平均加样回收率为87%~106%;检测限范围为0.02~0.19 ng/mL,定量限为0.06~0.65 ng/mL。4批奥美沙坦酯样品中均未检出杂质。结论 该方法灵敏度高,专属性强,可用于测定奥美沙坦酯原料药中7个亚硝胺类杂质,为奥美沙坦酯的质量控制提供参考。     

UPLC-MS/MS法测定替米沙坦中16种N-亚硝胺类基因毒性杂质

目的:建立替米沙坦原料中16种N-亚硝胺类基因毒性杂质的UPLC-MS/MS检测方法.方法:SHIMADZU Shim-pack Velox Biphenyl色谱柱(150 mm×4.6 mm,2.7μm);0.1％甲酸水溶液为流动相A,0.1％甲酸的甲醇溶液为流动相B,梯度洗脱;流速为0.55 mL·min-1;柱温...     

GC-MS/MS法分析泊沙康唑中四种基因毒性杂质

摘要：目的:采用气相色谱-二级质谱法测定泊沙康唑中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯、BS-1中间体-2和BS-1中间体-3残留量。方法:采用DB-5MS色谱柱（30 m×0. 25 mm,0. 25μm）;柱温采用程序升温;采用三重四级杆质谱检测器;载气以恒线速度控制模式;采集模式:MRM（质谱多反应监测）;不分流进样。结果:对甲苯磺酸甲酯线性范围为1. 96～244. 61ng·ml-1（r=0. 999 9）,对甲苯磺酸异丙酯线性范围为2. 19～273. 53 ng·ml-1（r=0. 999 6）,BS-1中间体-2线性范围为2. 19～273. 3 ng·ml-1（r=0. 999 9）,BS-1中间体-3线性范围为5. 13～256. 5 ng·ml-1（r=0. 999 8）,平均回收率分别为93. 9%（RSD=18. 66%）,100. 2%（RSD=4. 63%）,94. 3%（RSD=12. 26%）,120. 5%（RSD=5. 64%）（n=6）。结论:分析方法操作简便,结果准确,灵敏度及重复性好,可用于泊沙康唑中四种基因毒性杂质的质量控制。     

GC-MS/MS测定头孢菌素类药物中8种N-亚硝胺类基因毒性杂质

目的:建立GC-MS/MS法测定头孢孟多酯钠、头孢地嗪钠、盐酸头孢替安中8种N-亚硝胺类杂质(N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基甲基乙基胺、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基吗啉).方法:采用VF-WAX ms色谱柱(30 m×0.25 mm,膜厚0.25 μm...     

LC-MS/MS法同时测定艾司奥美拉唑钠原料药及其制剂中3种杂质的含量

目的:建立同时测定艾司奥美拉唑钠原料药及其制剂中杂质E、杂质Ⅰ和杂质Ⅳ含量的方法。方法:采用液相色谱-串联质谱法。色谱柱为Agela VenusiL MP C18,流动相为乙腈-水(梯度洗脱),流速为0.2 mL/min,柱温为35℃,进样量为1μL;离子源为电喷雾离子源,检测方式为负离子模式,工作模式为多反应监测模式,用于定量分析的离子对分别为m/z 360.1→194.0(杂质E)、m/z 375.8→210.7(杂质Ⅰ)、m/z 330.2→312.1(杂质Ⅳ)。结果:杂质E、杂质Ⅰ、杂质Ⅳ检测质量浓度的线性范围分别为0.001 26～0.044 80μg/mL(r=0.994 7)、0.001 34～0.045 2μg/mL(r=0.992 8)、0.018 9～1.260 00μg/mL(r=0.991 4);定量限分别为0.001 26、0.001 34、0.018 9μg/mL,检测限分别为0.000 41、0.000 44、0.006 3μg/mL;精密度、重复性试验的RSD均小于4%,稳定性试验杂质E、杂质Ⅰ的RSD<10%(n=5),杂质Ⅳ的RSD>15%(n=7);加样回收率分别为87.69%～100.72%(RSD=4.29%,n=9)、90.04%～100.63%(RSD=3.67%,n=9)、93.58%～101.86%(RSD=2.66%,n=9)。结论:该方法准确、快速、灵敏、专属性强,可用于同时测定艾司奥美拉唑钠原料药及其制剂中3种杂质的含量。     

高效液相色谱-串联质谱法同时测定3种N-亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法同时测定厄贝沙坦原料药中3种N-亚硝胺类基因毒性杂质(N-亚硝基乙基异丙胺、N-亚硝基二异丙胺和N-亚硝基二丁胺)。方法 采用Agilent 120 PFP色谱柱(100 mm×2.1 mm, 2.7μm),流动相为甲醇(A)-0.1%甲酸(B),梯度洗脱,流速0.4 mL·min^-1,柱温40℃;采集模式为正离子,监测模式为质谱多反应监测。结果 N-亚硝基乙基异丙胺、N-亚硝基二异丙胺和N-亚硝基二丁胺在各自线性范围内线性关系良好(R²≥0.999 7),平均加样回收率分别为95.13%,92.00%和93.96%,RSD分别为4.22%,3.25%和3.60%。结论 该方法简单、快速,灵敏度高,准确性强,重复性好,可用于厄贝沙坦原料药中N-亚硝胺类基因毒性杂质的检测。     

LC-MS/MS法测定厄贝沙坦中基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺

建立同时检测厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)的液质联用(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)方法.选择大气压电离串联四极杆质谱(APCI+MRM)模式进行检测,流动相为0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸甲醇溶液...     

HPLC-MS/MS法同时测定吲哚布芬中4个基因毒性杂质

目的:建立HPLC-MS/MS法测定吲哚布芬中的4个基因毒性杂质：2-(4-硝基苯基)丁酸、2-(4-氨基苯基)丁酸、2-(3-氨基苯基)丁酸、2-(2-氨基苯基)丁酸。方法:采用Agilent Eclipse Plus C₁₈(4.6 mm×100 mm, 3.5μm)色谱柱,0.1%甲酸-5 mmol·L^-1甲酸铵为流动相A,0.1%甲酸-甲醇为流动相B,梯度洗脱,流速为0.55 mL·min^-1,进样体积为10.0μL,柱温35℃;采用电子喷雾源ESI,负离子模式采集分析,多反应监测(MRM),离子源温度为550℃。结果:4个基因毒性杂质的质量浓度在31.8～211.7、30.6～204.0、30.0～199.8、29.9～199.2 ng·mL^-1范围内,r均大于0.990 0,峰面积与浓度线性关系良好;检测下限和定量下限的范围分别为1.06～10.2 ng·mL^-1和12～20.4 ng·mL^-1;平均加样回收率为94.2%～108.4%、94....     

UPLC-MS/MS测定硫酸庆大霉素原料及滴眼液中的7种基因毒性杂质

目的 采用UPLC-MS/MS快速测定庆大霉素原料及滴眼液中7种基因毒性杂质的含量。方法 采用ODS-3色谱柱(100 mm×3.0 mm, 5μm),流动相A为含0.1%甲酸的甲醇溶液,流动相B为含0.1%甲酸的水溶液,梯度洗脱,流速0.3 mL·min^-1,柱温35℃,正离子(ESI+)模式下单离子检测扫描模式检测。结果 7种基因毒性杂质在实验浓度范围内线性关系良好,回收率结果准确可靠,27批样品中均未检出7种基因毒性杂质。结论 所用方法简便快捷,准确可靠,适合快速检测基因毒性杂质。     

GC-MS/MS法测定缬沙坦氢氯噻嗪制剂中N-亚硝基二甲胺与N-亚硝基二乙胺

目的:建立GC-MS/MS法同时测定缬沙坦氢氯噻嗪制剂中基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)与N-亚硝基二乙胺(NDEA)含量的方法.方法:使用Thermo TG-WAMS毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm),采用脉冲不分流进样模式,利用程序升温进行分离,通过EI离子源和SRM模式测定NDMA和NDE...