非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因1型的表达研究

目的：检测广西非小细胞肺癌癌组织中EML4-ALK融合基因1型的表达水平并探讨其临床意义。方法：运用两步法RT-PCR技术。检测来自于我院81例非小细胞肺癌癌组织和17例支气管扩张或肺大疱等手术切除的非癌肺组织中EML4-ALK融合基因1型的表达水平。结果：81例非小细胞肺癌癌组织和17例非癌肺组织中分别检测出26例（32.10%）和14例（82.35%）EML4基因表达阳性,全部标本中EML4-ALK融合基因1型表达阴性。结论：在广西非小细胞肺癌患者癌组织标本中未检测出EML4-ALK融合基因1型的表达,可能是EML4-ALK融合基因1型在非小细胞肺癌中的表达具有区域异质性。     

克唑替尼治疗EML4-ALK重排阳性患者的临床疗效

目的探讨EML4-ALK融合基因阳性与阴性非小细胞肺癌患者在应用不同治疗方案后的临床疗效。方法对有自主意愿
进行EML4-ALK基因检测的21例ALK阳性、50例ALK阴性与75例未行ALK检测的非小细胞肺癌患者,对3组患者给予不同
的治疗方法,并对疗效、无疾病生存期及不良反应做出统计学分析。结果对于EML4-ALK阳性患者,应用克唑替尼后的PFS
明显延长,其客观缓解率为61.9%,明显高于应用化疗药物之后的客观缓解率。对比与EML4-ALK阴性及未测组的二线治疗方
案,其客观缓解率及疾病控制率也有显著统计学差异。结论克唑替尼对EML4-ALK阳性患者具有更好的疗效,EML4-ALK基
因重排与否对化疗药物并无影响。
     

非小细胞肺癌恶性胸水中癌细胞EML4-ALK重排检测及其临床意义

目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者恶性胸水（MPE）中癌细胞EML4-ALK 基因重排的可行性及与其病理特征之间的关系。方法选取138例伴有MPE的NSCLC患者,用瑞氏染色法鉴定MPE 中的癌细胞,用免疫组织化学法鉴定肿瘤组织中EML4-ALK 基因重排,运用微流控芯片技术检测NSCLC 患者MPE 中癌细胞,采用荧光染色法确定癌细胞,采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测ALK基因重排状态。结果在138 例NSCLC 患者中,肿瘤组织免疫组织化学（IHC）染色有10 例EML4-ALK 基因阳性,qRT-PCR检测到10例EML4-ALK 融合基因重排。IHC和qRT-PCR的一致性为100%,两者敏感性和特异性均为100%。ALK 基因重排状况与患者EGFR突变等差异有统计学意义（P <0.05）,而与病理分型、原发部位、临床分期及淋巴结转移等差异无统计学意义（P >0.05）。结论qRT-PCR 检测NSCLC 患者MPE 中癌细胞EML4-ALK 融合基因是筛选基因重排方法的一种补充,值得在临床中推广。     

非小细胞肺癌EML4-ALK抑制剂的耐药机制分析

非小细胞肺癌(NSCLC)属于临床常见疾病,随着对其临床研究增多,近几年逐渐在NSCLC中发现一种新型致癌基因,即棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK),其参与非小细胞肺癌发生与发展过程。针对该发现,一些学者提出可利用EML4-ALK作为靶点研究相关的抑制剂治疗非小细胞肺癌,而且在临床中也逐渐应用起来,显示EML4-ALK抑制剂在非小细胞肺癌中有不错的效果。但是,随着应用增多,耐药问题也逐渐增多,为了进一步探讨EML4-ALK抑制剂在非小细胞肺癌中的耐药机制,本文进行了综述。     

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的个体化治疗进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤,发病率及死亡率居癌症首位,而75%～80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。多数患者确诊时已进入晚期,标准化疗方案疗效已达稳定水平,且效果较差,不良反应明显。近年来,针对特定靶点的个体化治疗成为研究的热点。棘皮动物微管相关蛋白4-间变型淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因是最新发现的一个肿瘤相关基因[1],3%～13%的NSCLC患者含有此基因[1-4],为NSCLC个体化治疗提供了一个新的靶点,已有多种针对该靶点的ALK抑制剂进入临床研究。本文将从EML4-ALK融合基因阳性NSCLC患者的分子生物学特征、临床特征、检测、临床研究及耐药机制进行综述。     

EML4-ALK在非小细胞肺癌中的研究进展

EML4-ALK是肺癌诱发基因之一,属于融合基因,2007年由日本学者首次报道。在非小细胞肺癌(non-small-celllung carcinoma,NSCLC)患者中EML4-ALK表达阳性率约为3%～8%。EML4-ALK融合基因存在多种不同结构的变异体,其中3种变异体占大多数,其他变异体相对较少。目前尚无标准的、快速简便的检测EML4-ALK的方法,使其临床应用推广受到限制,有待进一步研究。新近的临床研究发现,EML4-ALK阳性率和患者是否吸烟高度相关,也与年龄、腺癌以及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和KRAS基因是否突变等因素相关。其中不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者EML4-ALK阳性率高达9.4%,而在吸烟的患者中其阳性率只有2.9%,两者存在显著性差异。EML4-ALK表达阳性与EGFR、KRAS突变呈负相关。在NSCLC患者中EML4-ALK表达和EGFR、KRAS突变很少同时存在。EML4-ALK的抑制剂TAE684和PF02341066等目前已进入Ⅲ期临床试验,前期研究取得了较好的疗效。EML4-ALK现已成为NSCLC治疗的新靶点,EML4-ALK抑制剂为肺癌的个体化治疗提供了新的可选择方案,也可作为不能耐受化疗的患者的治疗药物。     

非小细胞肺癌EML4-ALK、EGFR的检测及临床病理特征的相关性研究

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）中抗表皮生长因子受体（EGFR）融合基因和棘皮动物微管查关蛋白样-4与间变性淋巴激酶融合基因（EML4-ALK）基因临床病理特征的相关性.方法 应用即时荧光定量聚合酶链反应（PCR）法检测NSCLC中EML4-ALK、EGFR,并对其临床病理特征进行相关性分析.结果 160例NSCLC中60例（37.5％）存在EGFR基因突变,腺癌高于非腺癌;不吸烟患者高于吸烟患者;女性患者高于男性患者;差异均有统计学意义（均P＜ 0.05）.160例NSCLC中有7例EML4-ALK基因表达阳性,阳性表达率为4.4％（7/160）明显小于EGFR突变率,这7例阳性患者均为腺癌,其中6例主要细胞形态为腺泡样结构,5例伴有不同程度的细胞内或细胞外黏液.腺癌阳性率高于非腺癌;非吸烟患者高于吸烟患者;女性患者高于男性患者,但差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）.结论 NSCLC患者中,EGFR及EML4-ALK阳性患者在临床病理上有一些相同或相似的特征,即女性、非吸烟、腺癌患者中较为多见,但也有一些不同的特征：EML4-ALK阳性患者中,腺癌中多伴有黏液产生的腺泡样结构,不同时合并EGFR突变.     

浙江省非小细胞肺癌患者EGFR基因与EML4-ALK融合基因突变的检测及其临床特征

目的:检测中国人非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因和棘皮动物微管相关蛋白样-4与渐变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的突变情况,同时分析这两种基因与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)临床病理特征的关系?方法:采用PCR扩增和基因测序法检测252例NSCLCs EGFR基因外显子19和21的突变情况,real-time PCR法检测EML4-ALK融合基因的突变情况,分析突变与临床特征的关系?结果:252例非小细胞肺癌组织标本EGFR的突变率为38.8%(98例),其中19外显子突变率为15.8%(40例),21外显子突变率为23.0%(58例)?EGFR突变的患者多为女性?无吸烟史和腺癌(P < 0.05),与患者年龄无关(P > 0.05)?252例非小细胞肺癌组织标本中,EML4-ALK融合基因突变率4.7%(12例)?EML4-ALK基因突变患者多为女性和年龄较小者(P < 0.05),与患者吸烟史和病理类型无关(P > 0.05)?没有检测到EGFR和EML4-ALK的突变共存情况?结论:中国人中NSCLCs的EGFR突变率较高,在使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗前进行EGFR基因突变检测很有必要?EML4-ALK基因突变代表了NSCLC另一种分子亚型,这为临床NSCLC患者的治疗提供了一种新的选择方案?EML4-ALK融合基因突变与EGFR突变共存是罕见的现象?     

MET 扩增的肿瘤“METoma”离我们还有多远?

1前言 一些遗传学确定的癌症依靠单一过度活跃的癌基因来增殖和生存,这种现象称之为＂癌基因成瘾（oncogene addiction）＂,如慢性髓细胞性白血病的BCR-ABL融合基因,非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer,NSCLC）的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因的活化突变和EML4-ALK融合基因。     

EML4-ALK融合基因在新疆维吾尔族非小细胞肺癌患者中的表达分析及其对预后的影响

目的:探讨EML4-ALK融合基因在新疆维吾尔族NSCLC患者中的表达及其对预后的影响.方法:应用免疫组化法及FISH法检测新疆维吾尔族和汉族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达情况,并分析新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达与临床病理特征的关系及对预后的影响.结果:新疆维吾尔族、汉族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达阳性表达率分别为21.00%、9.00%,经统计学检验发现不同民族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率存在统计学差异,新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率明显高于汉族;新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达与年龄、性别、吸烟、临床分期、病理切片类型有关,年龄≤55岁、女性、不吸烟、临床分期高、病理切片类型为腺癌的新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率较高;EML4-ALK融合基因阳性表达的新疆维吾尔族NSCLC患者中位总生存时间为22个月(95%CI,11个月~26个月),不同EML4-ALK融合基因表达总生存时间没有统计学差异.结论:新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率较高,多见于年龄≤55岁、女性、不吸烟、临床分期高、病理切片类型为腺癌者,但EML4-ALK融合基因还不能作为独立的预后影响因素.     

慢性阻塞性肺疾病合并非小细胞肺癌与EML4-ALK融合基因的关系

目的 探究慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并非小细胞肺癌（NSCLC）与棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因的关系。方法选取COPD合并NSCLC患者70例为COPD合并NSCLC组,另选取同期收治的单纯COPD患者70例为单纯COPD组,分别采集手术治疗过程中肺癌组织及COPD患者正常肺组织,采用免疫组化法分析EML4-ALK蛋白的表达,采用logistic回归分析影响COPD合并NSCLC患者发生的危险因素。结果单纯COPD组、COPD合并NSCLC组患者性别、年龄、体质指数(BMI)比较,差异无统计学意义（P>005）;与单纯COPD组比较,COPD合并NSCLC组患者吸烟人数比例、PASP水平、EML4-ALK蛋白阳性表达率较高, FEV1、FEV1/FVC水平较低（P＜005）。肺癌组织中EML4-ALK蛋白阳性表达与COPD合并NSCLC患者年龄、性别、肿瘤最大径、分化程度无关（P>005）,与吸烟史、组织学类型、TNM分期及淋巴结转移有关（P<005）。FEV1/FVC指标降低、吸烟、EML4-ALK蛋白阳性表达是影响COPD合并NSCLC患者发生的危险因素（OR=1694,95%CI：1375~2087;OR=2013,95%CI：1682~2409;OR=3249,95%CI：2346~4450;P＜005）。结论肺癌组织中EML4-ALK蛋白阳性表达率较高与COPD合并NSCLC吸烟史、组织学类型、TNM分期及淋巴结转移有关,是影响COPD合并NSCLC发生的独立危险因素。     

非小细胞肺癌化疗敏感性与 EML4-ALK 、 EGFR 、KRAS 、 c-MET 基因状态的关系

目的??探究非小细胞肺癌化疗敏感性与棘皮动物微管相关类蛋白 4- 间变淋巴瘤激酶 （ EML4 - ALK ） 融合基因、表皮生长因子受体（ EGFR ） 、 KRAS 及 c-MET 基因状态的相关性。方法??选取 2015 年 1 月— 2018 年 1 月在江西省宜春市人民医院就诊的非小细胞肺癌患者资料,根据肺局部淋巴结转移情况,参照第 8 版肺癌 TNM 分期,入组Ⅲ期 b 至Ⅳ期患者 96 例。采用 ARMS 血浆 EGFR 、 ALK 、 KRAS 、 c-MET 基因突变 分析方法,对外周血循环肿瘤 DNA 中目标基因状况进行检测。结果??EGFR 突变患者化疗总有效 12 例,有 效率为 24% ; EGFR 野生型患者中包括 16 例肺腺癌患者和 30 例肺鳞癌患者,化疗总有效 21 例,有效率为 45.65% ; 两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义（ P >0.05） 。 AML4-ALK 融合突变患者化疗 总有效 4 例,有效率 100% ; 无 AML4-ALK 融合突变患者化疗总有效 28 例,有效率 30.77%,两组化疗有效 率差异有统计学意义（ P <0.05） ,两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义（ P >0.05） 。 KRAS 突变患者均肺腺癌患者,化疗总有效 6 例,有效率 75% ; 88 例 KRAS 无突变患者化疗总有效 27 例,有效率 30.68%,两组化疗有效率差异有统计学意义（ P >0.05） ; 两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异有统计学意 义 （ P >0.05） 。 c-MET 突变患者化疗总有效2例, 有效率12.5% （2例/16例） ; c-MET 无突变患者化疗总有效31例, 有效率 38.75% ; 两组发生严重化疗毒副作用数比较, 差异无统计学意义（ P >0.05） 。结论?? EML4-ALK、KRAS 和 MET 基因的状态均影响患者的化疗效果。     

晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破

在世界范围内,肺癌位居所有癌症致死的首位,且其中大部分为非小细胞肺癌。尽管大量有关含铂化疗或联合其他药物的临床研究不断涌现,非小细胞肺癌患者的预后仍然差强人意。晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高。目前,肺癌治疗领域的主要成就在于靶向治疗的出现,例如针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)靶点的吉非替尼和厄罗替尼,以及针对抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的贝伐单抗,均广泛运用于临床。同时,关于棘皮动物微管相关蛋白样/间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的研究使得肺癌的治疗又有了新的进展。该文主要对晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗中的药物如EGFR抑制剂、EML4-ALK融合基因抑制剂进行综述。     

晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破

在世界范围内,肺癌位居所有癌症致死的首位,且其中大部分为非小细胞肺癌.尽管大量有关含铂化疔或联合其他药物的临床研究不断涌现,非小细胞肺癌患者的预后仍然差强人意.晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高.目前,肺癌治疗领域的主要成就在于靶向治疗的出现,例如针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)靶点的吉非替尼和厄罗替尼,以及针对抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的贝伐单抗,均广泛运用于临床.同时,关于棘皮动物微管相关蛋白样/间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的研究使得肺癌的治疗又有了新的进展.该文主要对晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗中的药物如EGFR抑制剂、EML4-ALK融合基因抑制剂进行综述.     

EML4-ALK融合基因在肺癌转移灶中的表达及临床特点

目的 探讨肺癌患者转移灶中棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)的阳性表达率及其与临床病理特征、血清指标的关系和使用靶向治疗后的效果.方法 使用实时荧光定量PCR法(FQ-PCR)对71例肺癌转移灶中EML4-ALK融合基因进行检测,同时检测患者血清标志物癌胚抗原(CEA)、癌糖原(cA125)及血管内皮生长因子(VEGF)水平,分析EML4-ALK融合基因在转移灶中表达情况及与血清标志物水平的相关性.结果 在淋巴结、脑、骨、体表软组织、肝、结肠和胸膜转移组织中检测到EML4-ALK融合基因阳性表达的组织有淋巴结、脑、骨和胸膜,总阳性表达率为7.04％.转移灶组织中EML4-ALK融合基因表达阳性率与病理类型、性别、年龄、吸烟状态、分化程度和分期因素无明显相关(P＞0.05),但临床上仍以腺癌、不吸烟者人群较多见.血清CEA、CA125、VEGF水平在EML4-ALK融合基因阳性组和阴性组中差异无统计学意义(P＞0.05).接受克唑替尼治疗的肺癌患者6个月疾病控制率为66％.结论 使用FQ-PCR技术检测肺癌转移灶中EML4-ALK融合基因是可行的,可以为腺癌、不吸烟这些优势人群提供靶向治疗策略.     

ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中80%以上为非小细胞肺癌,由于起病隐匿且缺乏特异性症状,多数患者诊断时已是晚期,放化疗及分子靶向治疗成为其主要的治疗手段。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%~5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。充分了解耐药机制将有助于耐药后的个体化治疗。本文叙述了ALK阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗的关键临床试验,以及有关耐药诊治的相关进展。      

非小细胞肺癌患者EML4-ALK基因表达与临床特征及近期生存的关系

目的：探讨非小细胞肺癌（NSCLC）中棘皮动物微管蛋白4‐间变性淋巴瘤激酶（EML4‐ALK）融合基因突变情况与临床特征、生存时间的关系。方法回顾性分析82例NSCLC患者的临床资料,包括患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、肿瘤转移、临床分期或术后分期及表皮生长因子受体（EGFR）突变情况等,并通过阅览病例、电话随访等方式随访其生存情况。结果82例中,检测出EML4‐ALK融合基因突变9例为突变阳性组,总突变率为10．98％,余为突变阴性组。2组在性别、肿瘤病理类型、肿瘤转移、病理分期等方面比较,差别无统计学意义（P＞0．05）;2组在吸烟史、EGFR基因突变情况的比较,差别有统计学意义（P＜0．05）。突变阳性组与突变阴性组的中位生存期分别为21月（95％ C I ,18～24月）和23月（95％ C I ,22～24月）,差别无统计学意义（ P＜0．05）。结论 EML4‐ALK融合基因突变多倾向于女性、不吸烟、腺癌与EGFR基因无突变的患者。EML4‐ALK融合基因突变尚不能作为评估NSCLC近期预后的独立因素。     

慢性阻塞性肺疾病合并非小细胞肺癌患者EGFR和EML4-ALK突变特点分析

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)合并非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、棘皮动物微管相关蛋白-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因突变特点及其与临床病理特征的关系.方法 收集作者医院2015-07/2019-07月确诊的NSCLC患者150例,其中COPD合并NSCLC患者75例,单纯NSCLC患者75例.采用下一代基因测序技术,检测EGFR、EML4-ALK基因突变情况,同时采用Logistic回归分析评估COPD对NSCLC患者EGFR、EML4-ALK基因突变的影响.结果 COPD合并NSCLC组EGFR突变患者为12例(16.00％),NSCLC组EGFR突变患者28例(37.33％),COPD合并NSCLC组较NSCLC组EGFR突变率明显降低(P=0.003);COPD合并NSCLC组EML4-ALK基因融合基因患者为3例(4.00％),单纯NSCLC组EML4-ALK基因融合基因为9例(12.00％),COPD合并NSCLC组较单纯NSCLC组EML4-ALK基因融合基因突变率明显降低(P=0.01).COPD 是 NSCLC 患者 EGFR(95％CI:0.064～0.600,P=0.004)及 EML4-ALK融合基因(95％CI:0.354～1.031,P=0.021)低表达率的独立危险因素.结论 COPD合并NSCLC患者EGFR及EML4-ALK融合基因突变率更低,导致该结果的机制有待进一步研究.     

非小细胞肺癌非常见突变靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌患者的80%~85%。针对NSCLC发生、发展过程中最常见的驱动基因表皮生长因子受体（EGFR）基因突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性人群靶向药物的研发显著提高了这部分患者的生存期。近些年研究者们发现了NSCLC中除EGFR及ALK外越来越多的非常见基因突变,如c-ros...     

EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌中的研究进展

棘皮动物微管结合蛋白4（echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4）与间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）形成的融合基因,被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）新的分子靶点。EML4-ALK融合基因的发生率为3%~11%,该融合基因在年轻、腺癌、不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者中发生率较高,表达阳性者可以受益于ALK抑制剂（如克唑替尼）的治疗。本文重点阐述NSCLC中EML4-ALK融合基因的生物学特性、检测方法、临床特征和治疗方式。