霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展

霉酚酸(MPA)类药物是器官移植受者常用的免疫抑制剂,具有良好的免疫抑制效果,但用药不足或过量均不利于受者预后,需要准确控制给药剂量.MPA的代谢具有较大个体差异,因此这类药物的代谢规律、监测手段在临床上具有重要意义.本文综述了近5年MPA类药物在器官移植受者中代谢规律的研究进展,归纳了药物代谢规律和监测手段研究的主要...     

以西罗莫司为基础的免疫抑制方案不能改善肾移植受者远期疗效

西罗莫司（SRL）较钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性小,因此从包含SRL和皮质类固醇的免疫抑制方案中减少或撤除CNI可能对肾移植后移植肾远期功能有益处。因此,美国克立夫兰移植中心研究人员比较了SRL联合他克莫司（TAC）、SRL联合吗替麦考酚酯（MMF）、TAC联合MMF3种免疫抑制方案在肾移植受者中的有效性和安全性。     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

目的 研究肝移植术后暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂(CNI)对控制感染和改善受损肾功能的作用.方法 回顾性分析单中心施行的947例原位肝移植的资料,分为2个阶段,第1阶段(2002年1月至2007年12月)有234例肝移植术后发生感染的患者,第2阶段(2008年1月至2010年12月)有101例.2个阶段共有329例受者因CNI肾毒性而造成肾功能损害,其中将CNI转换为SRL者40例(转换组),其余289例采取CNI减量+吗替麦考酚酯(MMF)加量方案(减量组).结果 肝移植术后存活超过1、3和5年者CNI的应用率分别为95.8%、95.3%和97.5%.第2阶段共有17例受者短期停用免疫抑制剂,停药的主要原因是细菌(部分合并真菌)感染(88.2%);2个阶段共有48例患者将CNI转换为SRL,换药主要原因是肾功能损害(83.3%).第2阶段感染患者中短期暂停CNI者15例,占14.9%(15/101),CNI暂停后感染控制的有效率为73.3%(11/15),排斥反应发生率为6.7%(1/15).第2阶段感染患者的累积存活率明显高于第1阶段(P＜0.05).转换组CNI转换前肾小球滤过率为(0.82±0.24)ml/s,CNI转换后6周时为(1.28±0.31)ml/s,6个月时为(1.36±0.32)ml/s,转换后6周和6个月时高于转换前(P＜0.05).CNI调整后6个月时,转换组患者存活率为85.0%,减量组为83.7%(P＞0.05).结论 肝移植术后患者发生感染及肾功能损害时可采取CNI减量甚至短时间停用CNI,或转换使用SRL,此方案是安全、有效的.

Abstract：

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

霉酚酸酯在肝移植中的应用

霉酚酸酯（MMF）可选择性抑制T，B淋巴细胞增殖而发挥免疫抑制作用，在多种器官移植中得以广泛应用，笔者就肝移植中在治疗急慢性排斥反应、撤除皮质类固醇和减轻钙神经蛋白抑制剂不良反应等方面对MMF的应用及其副作用作一综述。     

西罗莫司用于治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的疗效分析

目的 探讨原发性肝细胞癌(肝癌)肝移植术后肿瘤复发患者在减少钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司或环孢素)剂量并联用西罗莫司的临床疗效.方法 24例复发患者随机分为两组:研究组12例,确诊复发后即将钙调磷酸酶抑制剂减量并联合应用西罗莫司(3 mg/d,连用3 d后改为1.5 mg/d,按血药谷浓度4～8 ng/ml调整用量)治疗...     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

肝移植术后根据肝活检结果转换西罗莫司治疗:附12例报告

目的 探讨肝移植术后西罗莫司转换治疗后的有效性与安全性.方法 对12例肝移植术后完全停用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin Inhibitor,CNI)改用西罗莫司治疗至少1个月以上的病人进行随访,观察转换治疗后排斥反应的发生及CNI相关肾功能损害和肝功能恢复情况.结果 12例肝移植病人术后平均11个月开始西罗莫司转换治疗,治疗时间平均为14个月,平均随访时间为37个月.采用西罗莫司转换治后,12例中有6例肝穿证实未出现排斥反应.发生CNI相关肾损害的7例中有5例肾功能恢复正常,但有1例反而引起蛋白尿.反复肝功能异常的4例没有改善.结论 我们的小样本临床资料表明,对于某些经过选择的肝移植病人,例如合并CNI相关性肾损害者,可以尝试在肝穿活检指导下进行西罗莫司转换治疗.     

原位肝移植术后门静脉并发症处理及远期疗效评估

总结并评估原位肝移植术后并发门静脉并发症的处理及其远期疗效.方法 研究对象为2002年6月至2013年4月在上海交通大学附属第六医院收治的12例肝移植术后门静脉并发症患者.对12例患者的临床资料进行分析,分析内容包括并发症的发生时间、病变性质、术前病史、术后诊断经过、处理经过及远期疗效.结果 本组患者门静脉并发症发生时间为肝移植术后3~54个月.其中门静脉吻合口狭窄3例,门静脉系广泛血栓4例,门静脉主干血栓2例,门静脉和肠系膜上静脉附壁血栓3例.3例门静脉吻合口狭窄患者成功放置血管内支架;3例门静脉和肠系膜上静脉附壁血栓患者经溶栓和抗凝治疗无病情进展;余6例患者行套扎术或硬化剂治疗后好转出院.随访3年,12例中无1例死亡.结论 肝移植术后门静脉并发症的治疗方案取决于门静脉病变性质和程度.对于早期门静脉血栓或局部附壁血栓,溶栓治疗可取得满意效果;晚期门静脉血栓溶栓治疗效果不佳.对单纯性门静脉狭窄行介入治疗是安全可行的.肝移植术后门静脉并发症经及时处理后远期效果良好.     

肝癌肝移植术后免疫抑制方案的网状荟萃分析

目的评价肝细胞癌(以下简称肝癌)肝移植术后不同免疫抑制方案的疗效。 方法计算机检索PubMed、Medline、Scopus、EMbase、Cochrane Library和中国知网数据库。检索年限为数据库建库时间至2023年8月31日。主要观察指标为移植术后不同时间总体生存率和无复发生存率。利用Cochrane偏倚风险评估工具5.1.0对纳入的研究进行偏倚风险评价。使用R软件基于贝叶斯随机效应一致性模型进行网状荟萃分析。二分类变量结局指标采用比值比(OR)计算,连续变量结局指标采用均数差(MD)计算,均以效应值及95%可信区间(CI)表示。采用I²统计量评价研究间异质性。采用规模缩减因子判断模型收敛性,并绘制Brooks-Gelman-Rubin诊断图。P<0.05为差异有统计学意义。 结果最终纳入27篇,其中随机对照试验8项、前瞻性队列研究1项、回顾性队列研究18项,共11 410例肝癌肝移植受者。与CNI组和西罗莫司组相比,依维莫司组受者血管侵犯率更高(OR＝0.45, 95%CI：0.30～0.71; OR＝2.20, 95%CI：1.24～3.77)。与接受以依维莫司为基础免疫抑制方案的肝移植受者相比,接受CNI受者移植后2年(OR：0.44, 95%CI：0.21～0.86)、3年(OR：0.49, 95%CI：0.25～0.94)、4年(OR：0.21, 95%CI：0.10～0.43)、5年(OR：0.20, 95%CI：0.07～0.58)和6年(OR：0.18, 95%CI：0.07～0.50)总体生存率更低;与接受以西罗莫司为基础免疫抑制方案受者相比,接受CNI的受者移植后1年(OR：0.41, 95%CI：0.24～0.66)、2年(OR：0.54, 95%CI：0.33～0.88)、3年(OR：0.66, 95%CI：0.44～0.99)、4年(OR：0.42, 95%CI：0.28～0.60)、5年(OR：0.59, 95%CI：0.38～0.90)、6年(OR：0.51, 95%CI：0.28～0.82)、7年(OR：0.49, 95%CI：0.27～0.84)总体生存率更低。与接受以西罗莫司为基础免疫抑制方案的肝移植受者相比,接受CNI的受者移植后1年(OR：0.43, 95%CI：0.23～0.77)、2年(OR：0.57, 95%CI：0.34～0.95)、3年(OR：0.56, 95%CI：0.34～0.92)和4年(OR：0.47, 95%CI：0.21～0.92)无复发生存率均更低。 结论相较于以CNI为基础的免疫抑制方案,术后使用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂为基础的免疫抑制方案的肝癌肝移植受者预后更佳。     

肝移植急性排斥反应预防与治疗速查手册(续)

四、肝移植围手术期常规免疫抑制方案 以钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为基础的三联免疫抑制方案，由环孢素A（或他克莫司）、霉酚酸酯及皮质激素组成，或在上述三联免疫抑制方案基础上加以抗白细胞介素2受体（IL-2R）单克隆抗体进行诱导的四联免疫抑制方案。各种免疫抑制剂的应用方法如下：     

霉酚酸酯用于肝移植术后慢性肾功能损害患者的疗效分析

目的 探讨肝移植术后慢性肾功能损害患者在减少钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)的基础上联合霉酚酸酯(mycophenolate mofeil,MMF)的临床疗效.方法 对我院28例术前肾功能正常,术后发生慢性肾功能损害的患者在减少CNIs的基础上联合MMF治疗,观察患者肾功能指标的变化,记录相关的不良事件.结果 除1例患者因严重骨髓抑制而停用MMF外,其余27例患者随访30.8个月,期间肾功能均得到一定程度改善.治疗1个月、12个月时患者血清肌酐水平[分别为(124.30±28.27)μmol/L和(119.71±31.36)μmol/L]较治疗前[(134.26±27.25) μmol/L]下降.治疗1个月、6个月、12个月时肌酐清除率、肾小球滤过率较转换治疗前升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).治疗期间1例(3.7％)发生急性排斥反应.无巨细胞病毒感染或肿瘤复发发生.5例(18.5％)发生轻度消化道症状(腹胀、腹泻),2例(7.4％)发生缺血性胆管炎.结论 肝移植术后慢性肾功能损害患者转换MMF联合低剂量CNIs免疫抑制方案,可以改善和稳定肾功能,并不增加排斥和感染的发生率.     

安多健种植体修复的远期疗效评价

目的:评价安多健种植系统(Anthogyr implant system)的临床效果,方法:用安多健种植系统采用两段式延期种植的方式,采用埋入式两次手术的方式,对20例患者植入24枚种植体,金属烤瓷冠修复,临床随访观察5年.结果:种植体成功率%,种植体周围牙槽骨吸收量<0.2mm/年,种植体周围龈炎1颗,烤瓷冠崩瓷0颗.结论:安多健种植系统适用于常见的牙列缺损的修复,临床效果较好.     

298例原位心脏移植受者远期疗效分析

目的分析原位心脏移植受者远期疗效。方法 2000年5月至2011年4月,复旦大学附属中山医院298例终末期心脏病患者施行原位心脏移植术。男性235例,女性63例;病因构成：扩张性心肌病占73.2%、缺血性心肌病占8.7%、瓣膜性心脏病占6.4%、原发性心脏恶性肿瘤占2.3%、移植物冠状动脉硬化占0.7%。供心不停搏获取238例、停搏获取60例。采用改良圣托马斯液或结合UW液或单用UW液保存技术,供心冷缺血时间69～600min,平均（191.0±28.5）min。移植方法采用双腔静脉法272例、标准法19例、全心法7例。术后采用环孢素或他克莫司＋激素＋吗替麦考酚酯三联免疫抑制方案;85%受者采用单克隆抗体免疫诱导治疗。术后定期随访。结果所有存活病例均获完整随访,随访时间1～121个月,平均（42.5±9.8）个月。移植后1、3、5、8年受者存活率分别为90.3%、82.8%、73.4%、65.2%。移植物衰竭、急性排斥反应、感染、心脏肿瘤转移、猝死为术后1年内主要死亡原因。远期受者主要死亡原因包括移植物冠状动脉硬化、移植物衰竭、急性排斥反应、感染、肾衰竭等。移植后并发症以感染、急性排斥反应、肾功能不全多见。243例存活受者90%心功能恢复至NYHAⅠ～Ⅱ级,20%恢复全日工作。结论 298例原位心脏移植受者长期疗效良好且稳定。严格规律随访并注意监测和防治感染、急性排斥反应、移植物冠状动脉硬化对提高远期疗效具有重要意义。     

西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的疗效

目的 观察西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的临床效果.方法 选择病理检查证实为CNI药物肾毒性(11例)和慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)(13例)并出现慢性移植肾功能减退的24例老年亲属供肾肾移植受者,将原有免疫抑制方案环...     

肾移植受者妊娠期CNI血药浓度变异性对移植肾功能及妊娠和胎儿的影响

目的观察肾移植受者妊娠期CNI血药浓度变异性对移植肾功能及妊娠和胎儿的影响。 方法回顾性分析1997年1月1日至2019年6月30日在温州医科大学附属第一医院行肾移植手术的育龄期女性受者术后妊娠情况,共有14例肾移植受者术后成功妊娠并分娩15次,均为自然受孕。自怀孕前3个月至分娩后3个月,受者每月随访监测CNI剂量和血药浓度、血清肌酐和估算肾小球滤过率,并根据CNI血药浓度谷值计算变异系数(CV)。观察受者妊娠和胎儿并发症发生情况及新生儿情况,分析CV与移植肾功能和妊娠并发症的相关性。采用重复测量方差分析比较受者妊娠前后各时间点CNI血药浓度、血清肌酐和eGFR水平及CV,进一步两两比较采用LSD法。采用成组t检验或χ²检验比较妊娠晚期高CV和低CV受者妊娠年龄、移植妊娠间期、移植肾功能不全、先兆子痫和胎儿早产情况。P<0.05为差异有统计学意义。 结果14例受者成功妊娠年龄(31±5)岁(21～39岁),移植妊娠间期平均(71±43)个月(22～157个月)。14例受者CNI血药浓度妊娠后逐渐下降,妊娠中期最低;CV在妊娠早期最高,为(45±30)%,与妊娠前、妊娠中期和晚期相比差异均有统计学意义(P均<0.05)。妊娠过程中,血清肌酐先下降后上升,妊娠中期降至最低,为(62±11)μmol/L,与妊娠前相比差异有统计学意义(P<0.05)。1例受者妊娠过程中出现无症状蛋白尿(尿蛋白＋＋),分娩后转阴。3例受者分别于分娩后7个月、10个月和9年出现移植肾功能不全。14例肾移植受者妊娠过程中有2例出现先兆子痫,1例在分娩后即缓解,1例在分娩后4个月缓解;4例受者发生泌尿系统感染,予碱化尿液及增加饮水量后均好转。分娩方式包括自然分娩2例,剖宫产13例。15例新生儿中,1例为低体重儿,2例早产儿胎龄分别为32周和36周4天。妊娠晚期CNI血药浓度高CV受者移植肾功能不全及早产发生比例高于低CV受者,差异均有统计学意义(χ²＝5.104和9.231,P均<0.05)。 结论肾移植术后妊娠早期CNI血药浓度CV明显升高,妊娠晚期CNI血药浓度CV>50%的肾移植受者可能更容易发生早产和移植肾功能不全。     

成人尸体原位肝移植的远期死亡原因和危险因素分析

目的成人尸体原位肝移植术后六月内死亡的常见原因是感染或者移植物衰竭,然而远期并发症导致死亡的原因尚未完全明朗。本研究目的是分析远期死亡的常见原因以及导致死亡的危险因素。方法 1991年10月-2003年4月间在香港大学玛丽医院为107例成人终末期肝病患者施行了112次尸体原位肝移植,对术后存活超过半年的远期死亡患者进行了分析(平均随访时间2．6年,范围0．5-11．2年);对供体、受体和手术等变量采用单变量(Cox回归)分析方法筛选肝移植术后远期死亡相关的危险因素。结果在研究期间112次移植共有34个移植物丧失(30．4％),其中有16个移植物在存活半年后丧失(14．3％)。总的1年、5年和10年移植物存活率分别是86．6％、73．3％和50．7％。远期死亡原因主要是感染(50％),器官功能衰竭(12．5％)。单变量分析法未能确定有意义的死亡危险因素。结论感染和器官功能衰竭是成人尸体原位肝移植远期死亡的主要原因,其远期死亡相关的危险因素尚不能确定。     

肝移植术后受者依维莫司血药浓度检测体系的建立

目的  建立测定肝移植受者全血中依维莫司浓度的超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测体系。方法  用甲醇和硫酸锌沉淀样本蛋白质,以依维莫司-D4为内标物。采用Phenomenex Kinetex PFP色谱柱;流动相A：水(含有2 mmol/L甲酸铵和0.1%甲酸),流动相B：甲醇(含有2 mmol/L甲酸铵和0.1%甲酸),梯度洗脱,流速1 mL/min,柱温50 ℃,进样量1 μL。在正离子模式下,以多反应监测方式进行定量测定。该UPLC-MS/MS检测体系只需100 μL全血,无需复杂的样品制备即可达到足够的定量下限,总运行时间4.5 min内。采用依维莫司峰面积/依维莫司-D4峰面积(y)和依维莫司浓度/依维莫司-D4浓度(x)进行线性回归(1/ x²)分析,计算校准函数,分析其准确度和线性关系。并应用UPLC-MS/MS检测5例肝移植术后受者血样本的依维莫司血药谷浓度。结果  依维莫司在血药浓度1~100 ng /mL范围内的质控准确度都在15%以内,线性关系良好(R² > 0.990)。测定的5例肝移植受者血样本的依维莫司血药谷浓度为3.77~9.27 ng/mL。结论  本研究建立的UPLC-MS/MS检测体系测定肝移植受者全血中依维莫司血药浓度准确度高、样品处理方法简便、检测时间短,适用于肝移植术后受者血样本中依维莫司的药物浓度监测。