MYBPC3基因Trp1098X突变导致肥厚型心肌病

目的观察肥厚型心肌病(HCM)患者MYBPC3基因Trp1098X突变导致的HCM患者表型和预后特点。方法通过panel二代测序在529例HCM患者中筛查8个编码肌小节蛋白的基因,经Sanger测序验证突变后,分析基因突变所致HCM的表型,并对患者长期随访。结果529例HCM患者中发现2例(0.4%)携带MYBPC3基因Trp1098X突变,该突变位于MYBPC3基因的第30号外显子,第1098位色氨酸(Trp)变成终止密码子(Ter)。两例患者均为男性非梗阻性HCM,临床表现为轻微劳力性呼吸困难、胸痛和心电图ST-T段异常。随访3年,两例患者均病情稳定,无心血管事件发生。结论MYBPC3基因Trp1098X突变能够导致HCM,携带该突变患者具有临床表现较轻。     

MYBPC3基因p.Ile852Val突变与家族性肥厚型心肌病的相关性研究

目的:MYBPC3基因突变是肥厚性心肌病(HCM)的常见原因,本研究对导致HCM的一种新型的MYBPC3基因突变进行研究。方法:纳入了1例HCM患者及其家系中的8个亲属,同时纳入13名健康志愿者作为对照。对HCM患者家系及对照组成员进行基因测序,同时对HCM患者家系进行谱系分析、临床评估和基因分型。结果:在患者家系中,患者母亲及外祖父为肥厚型心肌病患者,基因测序发现患者及该2名亲属均存在MYBPC3基因p.Ile852Val杂合突变,其余5名亲属及健康对照组均无此突变。患者及其母亲临床症状相对较轻,但表现并不相同,外祖父长期卧床,症状较重,有严重胸闷气喘,在研究过程中猝死。结论:MYBPC3基因p.Ile852Val杂合突变与肥厚型心肌病相关,该突变为一种新型的导致HCM的基因突变,且携带该突变的HCM患者临床症状存在一定差异性。     

心脏型肌球蛋白结合蛋白CG416S突变导致肥厚型心肌病

目的观察肥厚型心肌病(HCM)患者心脏型肌球蛋白结合蛋白CG416S突变导致肥厚型心肌病的特点。方法在100例HCM患者中对心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)的所有外显子及其侧翼内含子序列进行基因扫描,聚合酶链反应(PCR)扩增目的片段,双脱氧末段终止法测序。分析携带基因突变患者的表型特点。结果在一例患者中发现MYBPC3第8697G>A基因突变,该突变位于外显子15,造成了心脏型肌球蛋白结合蛋白C第416位的甘氨酸转变成丝氨酸(G416S),该位置位于保守区。患者65岁时出现活动后胸痛不适,无高危因素。结论心脏型肌球蛋白结合蛋白CG416S错义突变能够导致HCM,携带该突变的患者表型轻、预后好。     

心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因突变导致肥厚型心肌病的表型特点

目的观察心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)突变所致的肥厚型心肌病(HCM)的表型特点。方法既往研究中,我们筛查到10例患者携带9种MYBPC3基因突变,收集患者及其家系患者(6例)的临床资料,总结其表型特点。并且根据突变的类型分为两组:单个氨基酸的错义或缺失突变组、突变改变阅读框而表达截短蛋白组,比较其表型特点。结果 16例携带MYBPC3基因突变的HCM患者发病年龄为48.4±13.4岁,最大室壁厚度19.8±6.1mm,在单个氨基酸的错义或缺失突变组和突变改变阅读框而表达截短蛋白组两组之间无明显差别(发病年龄:47.4±12.4岁vs50.0±16.1岁;最大心室壁厚度:19.0±3.8mmvs21.0±9.2mm;P>0.05)。但3例有晕厥史的患者均见于后一组。结论 MYBPC3基因突变导致的HCM发病年龄较晚,多在中年后发病,室壁肥厚程度不重,与突变的类型无明显关系。但突变改变阅读框而表达截短蛋白组的患者更容易出现晕厥等恶性的表型。     

MYBPC3基因型-肥厚型心肌病表型关联分析

目的探讨MYBPC3基因突变类型与肥厚型心肌病(HCM)患者临床表型及不良预后的关联。方法使用panel二代测序,检测529例HCM患者和307例健康对照的8个肌小节HCM致病基因。根据携带MYBPC3突变情况,将MYBPC3突变阳性患者分为3组:仅携带1个MYBPC3错义突变(错义组)、仅携带1个MYBPC3无义或剪切位点突变(截短组)或携带至少1个MYBPC3突变的多突变患者(多突变组)。比较3组患者间基线临床特征及临床结局的差异。结果本研究总计在93例(17.6%)患者中检测到64种MYBPC3致病突变。与未检出MYBPC3突变的患者相比,携带MYBPC3突变患者的家族史阳性的比例更高,左心室室壁厚度更大,出现异常Q波的患者比例更高。在携带MYBPC3突变患者中,多突变组最年轻,左心室室壁厚度更大。在4.7±3.2年随访期间内,MYBPC3突变患者全因死亡风险显著高于未检出MYBPC3突变患者(校正HR 2.00,95%CI 1.06-3.79,P=0.033),心血管死亡风险存在增加趋势(校正HR 1.80,95%CI 0.91-3.55,P=0.091)。在MYBPC3突变阳性患者中,多突变组的心血管死亡(校正后HR 30.4,95%CI 3.01-301.12,P=0.004)和全因死亡(校正后HR 25.2,95%CI 4.07-156.00,P=0.001)均显著升高,而截短突变组的心血管死亡和全因死亡则未见显著增加。尤其是携带MYBPC3复合突变的8例患者,在随访期间6(75%)例发生心血管死亡。结论 MYBPC3截短突变与HCM不良预后不存在相关性。携带多个突变的MYBPC3突变携带者,尤其是MYBPC3复合突变患者不良预后风险显著增。     

肥厚型心肌病患者肌球蛋白结合蛋白C基因筛查及其相应的临床特征

目的 研究国人肥厚型心肌病(HCM)患者的致病基因一肌球蛋白结合蛋白C基因(myosin binding protein C gene,MYBPC3)的突变位点,分析基因突变类型与临床表型的相互关系.方法对66例HCM患者的MYBPC3基因进行扫描,聚合酶链反应扩增其外显子及剪接部位的基因组DNA片段,直接测序分析.分析各突变患者相应的临床表型特点.结果经测序分析,发现Lys30lfs移码突变、Asp463stop无义突变、Gly523Arg错义突变和Tyr847His错义突变.MYBPC3导致的HCM为3例,占病例总数的4.5%.其临床表型各异,患者H30(Lys301fs)47岁发病,活动后胸闷、气短,超声显示室间隔肥厚达18.7 mm,左心室后壁14.7 mm.患者H48(Asp463stop)为25岁男性,24岁发病,室问隔肥厚达15.4 mm.患者H53(Gly523Arg和Tyr847His)发病年龄36岁,活动后胸闷、憋气,伴心前区疼痛,室间隔肥厚达27 min.结论 MYBPC3突变为HCM主要致病原因之一.MYBPC3突变基因携带者临床表型差异大.国人MYBPC3突变患者多在青壮年期发病,不同于国外报道的多发病较晚.     

MYBPC3基因G12101A和MYH7基因G15391A突变与肥厚型心肌病临床表型

目的 研究中国人家族性肥厚型心肌病(HCM)的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的相互关系.方法 在2个中国汉族HCM家系中进行心脏肌钙蛋白T基因(TNNT2)、心脏肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)和心脏β-肌球蛋白重链基因(MYH7)的突变筛查,聚合酶链式反应(PCR)扩增基因功能区外显子片段并对PCR产物进行测序分析.结果 在ZZJ家系接受调查的8名成员中有4名成员携带MYBPC3基因G12101A杂合突变,该突变位点位于MYBPC3基因的21号外显子并使668位的精氨酸(R)转换为组氨酸(H),携带该突变的家族成员发病年龄较晚且均无梗阻及晕厥史.在FHL家系接受调查的6名成员中有3名成员携带MYH7基因G15391A杂合突变,该突变位点位于MYH7基因的23号外显子并使930位的谷氨酸(E)转换为赖氨酸(K),该突变导致的临床表型呈现发病年龄早、梗阻率高以及外显率高的特点.两家系成员TNNT2基因未发现突变,且正常对照组相同位置未发现异常.结论 MYBPC3基凶和MYH7基因是我国家族性HCM的致病基因,MYBPC3基因G12101A突变所致HCM临床症状相对较轻,而MYH7基因G15391A突变所致HCM临床症状出现早、进展较快且预后较差,是一种恶性突变.     

心脏肌球蛋白结合蛋白C基因1811518116insGCAGG突变导致肥厚型心肌病特点分析

目的观察肥厚型心肌病（HCM）患者中心脏肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）插入突变的特点。方法在100例HCM患者中对MYBPC3的所有外显子及其侧翼内含子序列进行基因扫描,聚合酶链反应（PCR）扩增目的片段,双脱氧末段终止法测序。对突变患者进行家系调查,分析其表型特点。结果在一先证者及其一个家系成员中发现一个位于外显子29的五核苷酸插入突变（18115-18116ins-GCAGG）,序列分析发现1032位缬氨酸后发生了移码突变（p.Vall032fs）,造成先证者60岁发病,超声心动图上表现为室间隔重度不对称性心肌肥厚（35mm）。结论插入突变是MYBPC3基因突变的特点,18115-18116insGCAGG导致的HCM表型发病晚,心肌肥厚程度重。     

高通量测序技术检测肥厚型心肌病致病基因研究

目的:利用高通量测序技术对肥厚型心肌病(HCM)患者进行基因筛查,并与临床表型相对照,以期对临床诊治HCM提供参考依据。方法:对19例门诊HCM患者进行高通量测序,检测其突变类型并收集临床资料。结果:19例患者中有9例发现基因突变,除2例患者为单磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶γ2调节亚基(PRKAG2)突变外,大部分基因突变为肌节蛋白基因突变。此外,检测出2例双基因突变患者,涉及PRKAG2与肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)、MYBPC3与β-重链肌球蛋白(MYH7)双基因突变。基因突变的检出率为47%。MYH7基因突变患者发病年龄相对较轻,心肌肥厚程度较重,2例PRKAG2基因突变患者均有不同程度的心肌肥厚和传导阻滞的表现。结论:高通量测序技术准确、高效,对于HCM致病基因的检测阳性率高,与临床表型相对照,对于HCM的发生、发展以及转归提供了有利的依据。     

中国肥厚型心肌病致病基因TPM1基因型-表型分析

目的在中国肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)病例中观察分析TPM1基因突变特点和临床表型特点,以期为HCM的基因诊断提供理论支持。方法连续收集200例非亲缘关系的中国HCM患者以及307例对照人群的相关资料,完善临床评估。Panel二代测序检测MYH7、MYBPC3、MYL2、MYL3、TNNI3、TNNI2、TPM1和ACTC1基因,并对致病突变进行Sanger测序验证。分析TPM1基因(NM_001018005.1, NP_001018005.1)致病突变信息,总结基因型-临床表型特点。结果200例HCM患者中有3例携带TPM1基因致病突变:c.380TA,c.523GA,c.629AG,分别导致编码蛋白α-原肌球蛋白突变:p.M127K,p.D175N,p.Q210R。3例患者发病年龄34~56岁,平均45.3±11.0岁。其中p.M127K携带者于34岁发病,症状最重,有黑曚晕厥病史,给予经皮室间隔心肌消融术后一般情况好。其他两位有突变的患者症状相对较轻。3例患者随访数年对于治疗反应好。结论1.5%的中国HCM患者是由TPM1基因突变所致,均为错义突变。携带TPM1基因突变的HCM患者发病较晚,多为中年后发病,对于临床治疗反应好。     

心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因缺失突变导致肥厚型心肌病特点分析

目的观察肥厚型心肌病（HCM）患者心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）缺失突变及其表型的特点。方法在100例HCM患者中对MYBPC3的所有外显子及其侧翼内含子序列进行基因扫描,聚合酶链反应（PCR）扩增目的片段,双脱氧末段终止法测序。对突变患者进行家系调查,分析其表型特点。结果在两例先证者中分别发现两个缺失突变14262_14264delAAG和14364delG,均位于外显子25。表型分析发现两例先证者均有劳力性胸闷、胸痛和晕厥史,超声心动图表现为不对称性肥厚（室间隔/左室后壁分别为2.5、3.2）,但SAM征阴性,发病年龄分别为38岁和29岁。结论缺失突变是MYBPC3基因突变的常见形式,14262_14264delAAG或14364delG突变导致的HCM表现为不对称性心肌肥厚,患者容易出现晕厥等症状,应该警惕心源性猝死的发生。     

心脏肌球蛋白结合蛋白C基因S236G新突变致肥厚型心肌病表型研究

目的 研究中国人肥厚型心肌病的致病基因突变位点,寻找国人特有的热点突变并分析基因型与临床表型的相互关系.方法 在100例肥厚型心肌病患者以及120名健康对照者中进行心脏型肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)基因突变筛查,聚合酶链式反应(PCR)扩增基因功能区外显子片段并对PCR产物进行测序分析.结果 在3例肥厚型心肌病患者中发现MYBPC3基因第6号外显子第706位碱基由T转换为C,结果导致第236位的丝氨酸(Ser,s)转变为甘氨酸(Gly,G),正常对照组相同位置未发现异常.该突变在西方人中未见报道,携带该突变的肥厚型心肌病患者呈现不同的临床表型.结论 首次在中国人肥厚型心肌病患者中发现MYBPC3基因S236G突变,其在中国人肥厚型心肌病患者中占有一定的比例,是热点突变之一.     

Two novel mutations of the MYBPC3 gene identified in Chinese families with hypertrophic cardiomyopathy

BACKGROUND:

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is one of the most common genetic cardiovascular disorders. Mutations in the MYBPC3 gene are one of the most frequent genetic causes of HCM.

OBJECTIVES:

To screen MYBPC3 gene mutations in Chinese patients with HCM, and analyze the correlation between the genotype and the phenotype.

METHODS:

The 35 exons of the MYBPC3 gene were amplified by polymerase chain reaction in the 11 consecutive unrelated Chinese pedigrees. The sequences of the products were analyzed and the mutation sites were determined. The clinical data of genotype-positive families were collected, and the correlation between genotype and phenotype was analyzed.

RESULTS:

Two mutations of the MYBPC3 gene were confirmed among 11 pedigrees. A frameshift mutation (Pro459fs) was identified in exon 17 in family H8, and a splice mutation (IVS5+5G→C) was identified in intron 5 in family H3. These two mutations were first identified in Chinese patients with familial HCM and were absent in 110 chromosomes of healthy controls. Seven known polymorphisms were found in the cohort.

CONCLUSIONS:

Compared with what was reported abroad, the MYBPC3 gene is a common pathogenic gene responsible for HCM in Chinese patients, and the phenotypes of these two mutations in their respective families may have their own clinical characteristics.     

心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因c.2469-3_-4insAG和c.2469-5_-6insT突变与肥厚型心肌病的关系

目的 研究中国人群肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者的致病基因突变位点,为遗传咨询提供证据。方法 对HCM先证者行26个HCM相关基因全部外显子及邻近区靶向高通量测序,对基因突变家系成员和80名健康志愿者行Sanger测序,以验证基因突变位点。采集分析HCM患者及其家系成员临床症状、体征、超声心动图、心电图等信息。结果 该家系两名成员的心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（cardiac myosin binding protein-C3,MYBPC3）内含子区域中均同时携带c.2469-3_-4insAG和c.2469-5_-6insT两个插入突变,该家系其余成员及80名健康志愿者中未检出异常突变基因。两名基因突变携带者均为HCM患者,且发病年龄晚,有心慌、胸闷症状,心脏超声提示室间隔肥厚。结论 基因突变功能预测,提示MYBPC3 c.2469-3_-4insAG和c.2469-5_-6insT基因突变可引起蛋白特性及剪接位点的改变,可能是家族性肥厚型心肌病的致病突变位点。     

十个汉族家族性肥厚型心肌病MYH7、MYBPC3和TNNT2基因筛查结果及相应的临床特征

目的研究10个汉族家族性肥厚型心肌病的致病基因及突变特点,分析基因型与临床表型的相互关系。方法对10个无血缘关系的汉族家族性肥厚型心肌病的家系的MYH7基因、MYBPC3基因和TNNT2基因进行扫描,聚合酶链式反应扩增其外显子及剪接部位基因组DNA片段,直接测序分析,并分析各突变患者相应临床表型特点。结果10个汉族家族性肥厚型心肌病的家系中5个家系发现上述基因突变,3个家系MYH7基因发生错义突变,分别为Arg663His、Glu924Lys和Ile736Thr,Glu924Lya在中国患者中首次发现。这3个家系中3例患者猝死;2个家系MYBPC3基因发生错义突变、剪接突变和移码突变,1个家系先证者为复合突变即18外显子错义突变ArgS02Trp及27外显子剪接突变即IVS27＋12C〉T,先证者之母携带错义突变,先证者之父携带剪接突变;在另一家系首次发现Gly347fa移码突变,该家系中1例猝死。10个家系中未发现TNNT2基因的功能区突变,但在内含子3中发现一个STR多态性即CTTCT5个碱基的插入／缺失,7个家系先证者发现D基因型。结论MYH7基因为中国汉族家族性肥厚型心肌病最常见致病基因,临床表现较重,猝死率较高。MYBPC3突变也较常见,症状较轻,发病较晚,但复合突变发病早、症状重。同一突变的临床表型存在异质性提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生与发展。     

心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因IVS15-1G＞A突变导致肥厚型心肌病

目的研究中国人肥厚型心肌病（HCM）致病基因,分析基因型与临床表型的关系。方法在一HCM家系中进行心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）和β-肌球蛋白重链基因（MYH7）突变筛查,利用聚合酶链反应（PCR）扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。家系调查资料包括临床表现、体格检查、心脏超声和心电图。结果在该家系8例有血缘关系的研究对象中6例携带MYBPC3（gi：Y10129）G8887A突变,正常对照同一位置未见异常。该突变位点是MYBPC3基因15内含子的剪接位点的受体位点（IVS15-1G〉A）,其中3例携带者发病,表现为轻微的胸闷、胸痛和不对称性室间隔轻度肥厚（13～14mm）,发病较晚（48～75岁）。MYH7基因未发现突变。结论MYBPC3基因IVS15—1G〉A突变是该HCM家系的致病突变,其携带者临床表型较好。对于症状轻微、发病较晚的HCM患者,首选MYBPC3基因进行突变筛查是较为合理可行的方法。