GLP-1受体激动剂索马鲁肽的药理与临床评价

目前,基于肠促胰岛素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是2型糖尿病治疗新选择。GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)以葡萄糖依赖的方式,刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌,从而降低血糖。此外,GLP-1RA也通过延迟胃排空降低血糖。索马鲁肽为GLP-1受体激动剂(GLP-1类似物),每周注射1次,用于治疗2型糖尿病,可降低糖化血红蛋白和体重。本文通过Medline对Semaglutide进行文献检索,并对其药理作用、药效学、药动学、临床评价、安全性等进行了综述。     

口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素 （Incretin）,根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-l受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonists,GLP-1RA）是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。     

GLP-1受体激动剂应用于肥胖治疗的研究进展

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂, GLP-1RA)最早用于治疗2型糖尿病,后来在应用过程中发现了其减轻体重的附加作用,其治疗肥胖的作用开始被逐渐认识和开发。GLP-1RA减轻体重的机制包括通过神经系统减少食物摄入以及对脂肪细胞的调控, GLP-1RA在临床试验中已被证明是安全有效的,其中利拉鲁肽和司美格鲁肽已通过临床试验并获美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为治疗肥胖的药物上市,目前, GLP-1RA作为有前途的抗肥胖药物获得广泛关注且拥有开阔的发展前景。     

超重或肥胖2型糖尿病患者的注射降糖治疗策略

随着自然病程的进展,2型糖尿病患者常需进行起始注射降糖治疗。对于超重或肥胖的2型糖尿病患者,选择注射降糖治疗时常会面临诸多的挑战。与胰岛素相比,胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂有相似的降糖疗效,且可显著减轻体重,改善胰岛素抵抗,保护胰岛β细胞功能,降低血压,改善血脂异常及非酒精性脂肪性肝病等。因此,在超重或肥胖的2型糖尿病患者中,GLP-1受体激动剂具有改善多重代谢异常的综合益处。     

DPP-4抑制剂的疗效实证：来自中国人群的研究数据

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂治疗2型糖尿病可升高人体内肠促胰岛素水平,降低空腹和餐后葡萄糖浓度以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平,改善胰岛素敏感性,改善胰岛β细胞功能。同时, DPP-4抑制剂不会增加患者体重,患者出现低血糖风险低。目前,此类药物在中国2型糖尿病患者中的临床证据也越来越多,由此对其相关研究进展予以综述,评价其疗效及安全性。     

胰高血糖素样肽-1的生物学及相关药物研究

19世纪60年代发现了肠道对葡萄糖具有调节作用。这种生理现象主要是由两个被称为"肠促胰素"的肠内因子:胰高糖素样肽-1(7-37)/(7-36)酰胺和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(1-42)介导的。GLP-1与GLP-1受体的结合,刺激cAMP生成,增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌。研究还证明在体外人的胰岛制备中,GLP-1介导β-细胞凋亡的减弱和胰岛素反应性增强。很明显GLP-1/GLP-1受体轴是葡萄糖代谢的关键性生理调节器,因此GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂成为治疗糖尿病药物研发的焦点。     

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗多囊卵巢综合征的研究进展

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的异质性内分泌疾病。PCOS患者心血管疾病、糖尿病、高尿酸血症、肥胖、血脂异常及其他代谢综合征的发生风险增加。胰岛素抵抗(IR)作为PCOS代谢紊乱中心环节,其改善对于PCOS治疗意义重大。近年发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是增加尿糖排泄的非胰岛素依赖性降血糖药,可改善PCOS患者IR与代谢,减轻患者体质量,保护多器官,降低PCOS心血管损伤、代谢综合征、血脂异常、肾病、肝脏代谢性疾病发生风险。该文就SGLT2抑制剂通过改善IR对PCOS患者代谢及心血管功能的作用及可能的机制进行综述。     

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1双受体激动剂在血糖控制中的作用研究进展

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide,GIP)及胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide,GLP)-1是两种主要的肠促胰岛素,二者均能增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌,发挥降糖作用。近年来,GLP-1受体激动剂对2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的疗效得到广泛认可,但关于GIP对T2DM的疗效仍未完全明确。当GIP与GLP-1在单分子双重激动剂中结合时,可表现出显著协同作用。现主要概述GIP/GLP-1双受体激动剂在T2DM患者血糖控制中的作用,及从临床前研究和临床研究中获得的新发现,旨在为临床提供参考。     

基于肠促胰岛素治疗糖尿病的药物研究进展

肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)两种分子,能够在肠道摄入食物后通过血糖依赖机制促进胰岛素的分泌。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs)类药物凭借其良好的降糖活性、显著的体重控制作用以及明显的心血管收益在糖尿病的治疗中占据重要地位,基于另一肠促胰岛素GIP的疗法能否在糖尿病患者中发挥降糖作用仍不确定。GIP/GLP-1双重受体激动剂在临床试验中展现出了较好的治疗效果,针对糖尿病这一复杂的综合代谢性疾病,单分子多重受体激动剂似乎更具有潜力。文章介绍了基于肠促胰岛素的已上市药物,综述近年来处于临床试验阶段的基于肠促胰岛素治疗糖尿病的分子,以期为基于肠促胰岛素治疗糖尿病提供更多研究思路。     

EMA发现基于GLP-1治疗2型糖尿病会发生胰腺癌变

资料来源:EMA发布时间:2013.03.26欧洲药品局正在调查一项独立的大学研究者关于胰高血糖素样肽-1(glucagon-like-peptide-1,GLP-1)的研究结果。这项研究发现以GLP-为1基础的治疗方法会增加患有2型糖尿病的患者发生胰腺炎和胰胆管上皮癌变的风险。基于GLP-1的治疗方法中的活性物质是肠促胰岛素类似物,其作用效果就像肠降血糖素,增加胰腺在     

基于SMAA模型的肠促胰素类降糖药的获益/风险评价

摘要：目的:选择随机多准则可接受性分析（SMAA）模型对肠促胰素类降糖药中的二肽基肽酶-4抑制药（DPP-4I）和胰高血糖素样肽-1受体激动药（GLP-1RA）进行获益/风险评价（BRA）。方法:确立评价指标,同时系统检索Medline、Embase、the Cochrane Library、Clinical Trials数据库,搜集在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的DPP-4I与GLP-1RA相互比较、DPP-4I或GLP-1RA与其他降糖药比较且至少报告一项本研究所关注结局指标的随机对照试验（RCT）,检索时限均从建库至2019年3月29日,采用SMAA模型和网状Meta分析（NMA）对DPP-4I和GLP-1RA相互之间或各自与其他降糖药之间进行BRA,并进行敏感性分析。结果:确定了与肠促胰素类药物治疗相关的26项BRA指标,最后BRA结果提示GLP1-RA在此评价体系内优于DPP-4I的概率为84.5%。此外,DPP-4I相较于胰岛素、二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制药（SGLT-2I）、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）和α-糖苷酶抑制药（AGI）,其BRA的可接受度分别为93.1%,38.5%,6.5%,80.4%,41.4%和72.1%;GLP-1RA相较于胰岛素、二甲双胍、SGLT-2I、磺脲类、TZD与AGI,其BRA的可接受度分别为90.6%,70.4%,24.0%,94.2%,69.8%和89.4%。结论:GLP-1RA在此评价体系内有较大概率优于DPP-4I,DPP-4I优于胰岛素与磺脲类,劣于二甲双胍和SGLT-2I的可接受度较高,GLP-1RA优于胰岛素、磺脲类、TZD与AGI,劣于SGLT-2I的可接受度较高,敏感性分析前后结论一致,较为稳健。但由于研究间异质性、药物的分类方式、结局指标的选择以及偏倚风险的存在,可能均会对NMA和SMAA结果的准确性造成一定的影响,因此下结论时需谨慎;此外,进行决策时,还应考虑药物定价。     

DPP-Ⅳ抑制剂度格列汀酒石酸盐

进餐后,人体血糖水平受胰岛素和胰高血糖素的控制,而餐后胰岛素和胰高血糖素的释放由肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽（GLP-1）和胃肠道抑制性多肽／葡萄糖一依赖性促胰岛素多肽（GIP）所控制。2型糖尿病患者体内餐后肠促胰岛素激素水平显著降低,血糖平衡遭到破坏。因此,阻止肠促胰岛素的失活以增加其餐后作用时间将有效降低血糖。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究进展

在健康人中,肠降血糖素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是在进食后分泌,并通过增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放而降低葡萄糖浓度。天然GLP-1在体内降解时间约为2~3 min,因此需要开发各种GLP-1受体激动剂以延长其体内作用时间。已开发出的GLP-1受体激动剂分为短期受体激活的化合物(例如艾塞那肽)和GLP-1受体的长效化合物(例如阿必鲁肽和利拉鲁肽等),以及小分子非肽类药物。这些GLP-1受体激动剂的个体性质可能使基于肠降血糖素的2型糖尿病治疗满足每个患者的需要。本文对当前GLP-1激动剂类药物的研究进行了综述。     

基于肠促胰素治疗对心血管危险因素的影响

心血管疾病是2型糖尿病(T2DM)的主要并发症之一。慢性高血糖状态及其常伴有的血脂紊乱、高血压、低度全身炎症和氧化应激等心血管疾病的危险因素共同导致糖尿病微血管和大血管并发症的高风险,常用的降糖药物不能充分改善这些血管病变的危险因素。新的以肠促胰素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为基础的糖尿病治疗药物-GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂逐渐应用于临床,GLP-1除了具有促进胰腺胰岛素分泌的作用,还有一些胰腺外的作用,如减慢胃排空、促进饱胀感、减少食物摄入、减轻体重以及对心血管和神经系统的影响。本文综述了基于肠促胰素治疗2型糖尿病的临床试验中对心血管危险因素影响的数据,提示GLP-1RA和DPP-4抑制剂治疗在不同程度上影响体重、血压和血脂,改善心血管疾病风险状况,可能成为更有价值的2型糖尿病治疗药物。当然,目前还需要等待长期大规模的临床研究结果证实这些药物在2型糖尿病治疗中的真正价值。     

SGLT抑制剂联合胰岛素在1型糖尿病中的应用

钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂(SGLTi)通过抑制肾脏葡萄糖重吸收/延缓肠道葡萄糖吸收发挥降糖作用。SGLTi辅助胰岛素治疗1型糖尿病,不仅可降低糖化血红蛋白、改善血糖变异性和增加葡萄糖目标范围内时间,而且不增加低血糖、心肾事件和骨折的风险,还具有减少胰岛素用量和改善代谢的作用。SGLTi的不良反应主要有酮症酸中毒和生殖系统感染,其作为1型糖尿病患者胰岛素的补充治疗显示出一定的应用前景,但要根据患者的个体情况,平衡获益与风险,为患者选择最佳的治疗决策。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗多囊卵巢综合征疗效及安全性的Meta分析

目的:系统评价人胰高血糖素肽-1受体激动剂(glucagon peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)治疗多囊卵巢综合征的疗效及安全性。方法:在Cochrane libary、PubMed、Embase、中国生物医学数据库、中国学术网络期刊网络总库、中文科技期刊数据库中(截至2018年5月)进行全面系统检索,筛选符合标准的随机对照试验(randomized control trail,RCT),并对纳入文献进行资料提取及质量评价,运用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果:纳入本研究共5篇RCT,包含202例患者。Meta分析结果显示::LP-1RA相较于对照组可显著改善多囊卵巢综合征患者体质指数(MD=-1.8,95%CI:-2.01～-1.73,P<0.000 01),腰围(MD=-1.57,95%CI:-1.755～-1.39,<0.000 01),胰岛素抵抗评价(MD=-0.65,95%CI:-0.71～-0.58,P<0.00001),雄烯二酮(MD=-1.1,5%CI:-1.57～-0.63,P=0.007),但恶心(RR=1.54,95%CI:1.09～2.71,P=0.02)的发生风险也会相应增加加。结论:胰高血糖素样肽1受体激动剂可明显改善肥胖多囊卵巢综合征患者体重、胰岛素抵抗及雄激素分泌,但增加胃肠道不良反应——恶心的发生风险,鉴于纳入本研究的样本量小及文献质量,仍需专门的大型临床试验进行验证。     

GLP-1 RA应用于2型糖尿病合并脑卒中的研究进展

脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点,脑卒中与糖尿病息息相关,二者常伴随发生。近年来发现胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists, GLP-1 RA)应用于2型糖尿病合并脑卒中的患者可以有效改善其脑血管结局,提示GLP-1 RA在脑卒中的预防和治疗领域存在应用潜力。多项研究表明,GLP-1 RA可以通过降低脑卒中危险因素、保护脑组织、改善认知等机制来发挥其防治作用。本文就GLP-1 RA应用于脑卒中的机制进行综述,并从不良反应的视角探讨合理用药及防治措施。     

二肽基肽酶-4抑制剂的临床疗效和安全性评价

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的问世是21世纪药学研究的丰硕成果,其作用途径独特,迂回在胰岛13细胞和胰岛素之外,通过抑制DPP4活性延长胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用时间和促进胰岛素分泌,从而降低血糖水平,本文对其作用特点和临床应用进行评价。方法：通过对国内外近期文献进行分析。结果与结论：DPP-4抑制剂通过抑制内源性的GLP-1的降解,提高GLP-1的水平,进而促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素产生,从而控制血糖的稳定。DPP-IV抑制剂具有不影响体质量和不增加低血糖风险的优势,在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用。     

肠促胰岛素类药物的安全性评估

肠促胰岛素类药物包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。由于本类药物不同于其他传统降糖药物的独特作用机制,近年来的研究及临床应用取得了飞速进展。但是,人体内多脏器表达GLP-1受体、DPP4的底物众多,长期应用肠促胰岛素类药物的安全风险尚存在不确定性。故本文分别从胰腺、甲状腺、心血管系统、消化系统等方面,对本类药物近期的安全性研究进行了综述和分析。结果提示本类药物治疗引发胰腺炎和肿瘤的潜在风险是目前临床最大的担忧,有必要对肠促胰岛素类药物的临床应用进行长期的监测,为临床应用的安全性提供可靠数据。     

GLP-1类似物在糖尿病治疗中的作用

胰高血糖素样肽1（GLP-1）作为一种肠促胰素可以增强进食引起的胰岛素分泌,并呈葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌和释放;同时可改善胰岛素敏感性,减缓胃排窄,减少患者食欲及食物摄入以减轻体重。动物实验发现其通过增强胰岛B细胞的增殖和分化而减少其凋亡,