苯妥英钠血药浓度与CYP2C19基因多态性关系的研究

目的:探讨苯妥英钠药物浓度与CYP2C19基因多态性的关系,以指导临床个体化用药.方法:运用血药浓度监测仪测定患者血药浓度和变性高效液相色谱法检测癫痫患者的CYP2C19基因多态性位点,对二者结果进行相关性分析.结果:21例中国汉族癫痫患者中有12例含突变型CYP2C19基因.在7例(58.33%)苯妥英钠血药浓度的比值高于剂量比值的患者中,6例(85.7%)为突变型基因携带者(慢代谢者).结论:CYP2C19是苯妥英钠的主要代谢酶.CYP2C19基因突变等位基因携带者苯妥英钠代谢减慢,应给予小剂量苯妥英钠,以减少药物不良反应的发生和药物资源的浪费.     

CYP2C19基因多态性对精神分裂症患者丙戊酸血药浓度的影响

目的 研究CYP2C19基因多态性与精神分裂症患者心境稳定剂丙戊酸血药浓度的关系。方法 选择奥氮平治疗且服用丙戊酸钠作为心境稳定剂的精神分裂症患者160例,采集血液,测定CYP2C19基因型以及丙戊酸血药浓度,比较各个基因型血药浓度的差异。结果 *2/*2型(122.06±41.30)mg·L^-1和*2/*3型(132.34±51.34)mg·L^-1患者丙戊酸血药浓度明显高于野生*1/*1型(79.41±25.14)mg·L^-1(P<0.05或P<0.01);*1/*1、*1/*2和*1/*3型之间、*2/*2和*2/*3型之间血药浓度无统计学差异;PM型血药浓度(122.13±42.85)mg·L^-1与EM型(80.59±48.60)mg·L^-1比较,显著升高(P<0.05)。 结论 *2/*2和*2/*3型CYP2C19患者,其血液丙戊酸浓度较高,该类患者服用丙戊酸作为精神分裂症心境稳定剂时,宜适当降低用药剂量。     

CYP2C19基因多态性对艾司西酞普兰血药浓度的影响

摘 要 目的： 研究细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因多态性对艾司西酞普兰(Es)血药浓度的影响。方法: 采用HPLC法建立Es血药浓度检测方法并计算标准血药浓度。随机选择70例抑郁症患者为研究对象,单独使用Es对70例抑郁症患者治疗两周后,检测其血药浓度并计算标准血药浓度、采集汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和药物副反应量表（TESS）分析携带不同基因类型的抑郁症患者对Es的代谢类型。结果: 成功建立了Es的HPLC检测方法, 最低检测浓度为10 ng·ml^-1,最低检测限量为3.6 ng。依据基因类型的不同,将70例抑郁症患者分成A、B、C三组,组间标准血药浓度差异有统计学意义(P<0.01)。野生型、杂合突变体及纯合突变体的代谢类型分别是EM、IM和PM,各组间标准血药浓度,汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和药物副反应量表（TESS）分析结果差异均有统计学意义(P<0.05)。结论: CYP2C19基因型不同的抑郁症患者对Es的代谢水平、治疗效果及不良反应情况不相同,临床应根据患者的基因类型,制定个体化的给药方案。     

CYP2C9与CYP2C19基因多态性与癫痫患者丙戊酸血药浓度关系研究

目的:探讨细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)和CYP2C19基因型对癫痫患者丙戊酸血药浓度的影响.方法:对40例癫痫患者应用限制性酶切片段多态性技术分析中国人常见的1个CYP2C9和2个CYP2C19等位基因变异,应用荧光偏振免疫法测定患者丙戊酸的血药浓度,在进行标准化以排除剂量和体重对血药浓度的影响后,分析CYP2C9、CYP2C19基因型和丙戊酸血药浓度的关系.结果:根据携带CYP2C9和CYP2C19突变等位基因的数量,将患者分为基因型CYP2C911合并CYP2C1911的野生型纯合子强代谢者(EM).基因型为CYP2C913或CYP2C1912或CYP2C1913的杂合中等代谢者(IM),基因型为CYP2C933或CYP2C913合并CYP2C1913或CYP2C1922的突变型纯合子弱代谢者(PM).三组频率分别为47.5%、25%和27.5%.并且突变基因携带数量与标准化血药浓度呈正相关.PM患者服用等剂量丙戊酸时血药浓度比EM患者高(P<0.05).结论:丙戊酸代谢受CYP2C9和CYP2C19基因调控.检测患者CYP2C9和CYP2C19基因型可以预测患者药物浓度,有利于临床选择适宜的丙戊酸初始剂量.     

CYP2C19基因多态性对癫痫患者丙戊酸血药浓度的影响

目的：研究癫痫患者CYP2C19基因多态性与丙戊酸稳态血药浓度的关系。方法：运用PCR-RFLP方法对99例癫痫病人的CYP2C19＊2（681G→A）和CYP2C19＊3（636G→A）位点进行基因型分析,选择其中临床资料较全的88名,对其丙戊酸血药浓度检测结果与基因型结果进行统计学分析。结果：在99例患者中,同时分析两个位点共5种双位点基因型组合：681GG-636GG、681GA-636GG、681GG-636GA、681AA-636GG和681GA-636GA,分布频率为37.4%、42.4%、6.1%、9.1%和5.1%。其中681AA-636GG基因型患者的丙戊酸血药浓度与体重剂量的比值明显高于野生基因型（681GG-636GG）（P〈0.05）,其他基因型与野生型相比无统计学差异。结论：本研究结果证实CYP2C19基因多态性影响了丙戊酸血药浓度,说明药物遗传学研究对丙戊酸临床合理用药有指导意义。     

癫痫患者CYP2D6*10基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响

目的:比较不同基因型与血药浓度之间的关系,为实行个体化用药方案提供参考。方法:采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法检测癫痫患者CYP2D6*10的基因型,高效液相色谱法测定丙戊酸钠的血药浓度。结果:CC、CT、TT3种基因型基因分别占20.9%、24.4%、54.7%;3种基因型癫痫患者服用丙戊酸钠达稳态血药浓度后测得的血药浓度、标准化血药浓度之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2D6*10基因多态性对癫痫患者服用丙戊酸钠的血药浓度没有影响。     

143例癫痫患者苯妥英钠血药浓度监测分析

目的分析癫痫患者苯妥英钠的血药浓度监测结果,为苯妥英钠的合理用药提供依据。方法采用高效液相色谱法测定癫痫患者苯妥英钠血药浓度,并观察其患者的症状、合并用药的情况。结果143例患者中,苯妥英钠血药浓度低于10μg.mL-1占36.36%,10~20μg.mL-1的占27.97%,血药浓度大于20μg.mL-1占35.66%。其中出现中毒反应的占10.49%。结论对长期使用苯妥英钠的患者进行血药浓度监测,可为临床医生制定个体化给药方案提供客观依据,对提高癫痫治疗的安全性、有效性有重要意义。     

CYP3A5基因多态性对汉族癫痫患者卡马西平稳态血药浓度及疗效的影响

目的:考察CYP3A5基因多态性对汉族癫痫患者卡马西平(CBZ)稳态血药浓度及疗效的影响。方法:选取确诊为癫痫并使用CBZ治疗的患者40例,用聚合酶链反应-限制性内切片段长度多态性法检测CYP3A5基因型并分组,用高效液相色谱法测定卡马西平的稳态血药浓度,同时观察疗效和不良反应。结果:40例患者中CYP3A5*1/*1基因型(A组)27例,CYP3A5*3/*3基因型(B组)13例。两组患者CBZ剂量校正浓度分别为(12.39±4.13)和(16.54±3.89)μg/ml,标准化浓度分别为(0.21±0.08)和(0.30±0.11)μg/ml,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者疗效(P=0.726)和不良反应(P=0.617)比较差异均无统计学意义。结论:CYP3A5基因多态性可能影响汉族癫痫患者CBZ的稳态血药浓度,而对疗效和不良反应的影响尚不明确。     

高效液相色谱法测定难治性癫痫患者苯妥英钠血药浓度

本文选择难治性癫痫患者为对象,用高效液相色谱法测定了该类患者体内苯妥英钠的血药浓度,并按照非线性药物的剂量调整方法制定了给药方案,取得满意疗效。本法灵敏度高、迅速、准确稳定。     

汉族癫痫患者UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响

摘 要 目的:检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A6 A541G基因多态性在黑龙江汉族癫痫患者中的分布频率,探讨UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响。方法: 应用荧光偏振免疫法（FPIA）测定患者丙戊酸钠的血药浓度,PCR-RFLP技术检测患者UGT1A6 541位点的基因多态性,PCR扩增产物进行测序验证方法的可靠性。结果:97例汉族癫痫患者中有28名（28.9%）携带突变型UGT1A6基因,其中服用单位剂量（mg·kg^-1）引起的血药浓度AA基因型患者为（3.06±0.80）μg·ml^-1,AG基因型患者为（2.21±0.66）μg·ml^-1,两者差异有统计学意义（P<0.05）。结论:UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度有影响,临床上对于含突变型UGT1A6基因的患者服用丙戊酸时应较常规减少用药减量。     

76例癫痫患者苯妥英血药浓度监测

目的:分析苯妥英治疗癫痫血药浓度与剂量、疗效的关系。方法:以荧光偏振免疫法(FPIA)对171例次癫痫患者进行苯妥英血药浓度监测。结果:有效控制癫痫发作的浓度为(12.9±6.5)μg·ml-1,其中10～20μg·ml-1范围内的占54.72%。剂量0.3g·d-1时,平均血药浓度为(13.6±7.0)μg·ml-1,约60%的病例癫痫得到有效控制,2.4%发生中毒。结论:苯妥英血药浓度监测具有重要的临床意义     

Influence of CYP2C9 genetic polymorphism and undernourishment on plasma-free phenytoin concentrations in epileptic patients

The objective of this study was to study the effect of CYP2C9 genetic polymorphism and undernourishment on free phenytoin concentrations in epileptic patients. The study was done in 70 patients who were taking phenytoin therapy for the treatment of epileptic seizures. Genotyping of CYP2C9 (*2 and *3) was determined by the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method. Bound and free plasma phenytoin was separated using equilibrium dialysis technique. Total and free phenytoin concentrations were measured by the reverse-phase high-performance liquid chromatography method. Patients were broadly classified into well-nourished and undernourished and further subclassified by CYP2C9 genotypes. In well-nourished groups (G1 to G3 group), free phenytoin concentrations were significantly higher in the heterozygous poor metabolizer of CYP2C9 genotype (G2) group (3.1 ± 0.62 μg/mL) and homozygous poor metabolizer of CYP2C9 genotype (G3) group (4.3 ± 1.76 μg/mL) when compared with patients with the wild-type CYP2C9 (G1) group (1.1 ± 0.72 μg/mL). Similarly, in undernourished patient groups (G4-G6 group), free phenytoin concentrations were significantly higher in the wild-type CYP2C9 (G4) group (2.5 ± 0.52 μg/mL), heterozygous poor metabolizer of CYP2C9 genotype (G5) group (4.3 ± 1.76 μg/mL), and homozygous poor metabolizer of CYP2C9 genotype (G6) group (8.2 ± 1.08 μg/mL) when compared with well-nourished patients with the wild-type CYP2C9 (G1) group (1.1 ± 0.72 μg/mL). The percentage increase in free phenytoin concentration by undernourishment, CYP2C9 allelic variants, and undernourishment cum CYP2C9 allelic variants were 127%, 290%, and 472%, respectively, compared with well-nourished patients with the wild-type CYP2C9 genotype (G1) group. The contribution of undernourishment and genetic factors (CYP2C9 allelic variant) for developing phenytoin toxicity was calculated to have an odds ratio of 37.3 (P < 0.0001). Undernourishment and variant CYP2C9 alleles elevate free phenytoin concentrations individually and in combination show additive effects.     

中国汉族患者CYP2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响

目的：研究中国汉族患者细胞色素P450（CYP）2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响,以利于其剂量的调整。方法：2008年4月至2009年3月在首都医科大学附属北京友谊医院服用华法林达稳定状态的住院患者161例纳入研究。患者被分为2组：老年组和成年组。老年组男55例,女45例,平均年龄（72±6）岁;成年组男34例,女27例,平均年龄（49±8）岁。记录患者所服用的华法林剂量、国际标准化比值（INR）、发生抗凝过量和出血的病例、抗凝治疗达稳定剂量-效应关系的时间;应用ABI3700DNA测序仪检测2组患者CYP2C9基因型,比较不同基因型和不同年龄患者华法林的维持剂量、治疗初始阶段抗凝过量发生率、出血发生率以及达稳定剂量-效应关系的时间。结果：2组患者CYP2C9AA基因型和AC基因型分布差异无统计学意义（P〉0.05）。AC型患者华法林维持剂量明显低于AA型患者[（2.40±0.96）mg比（2.73±0.65）mg,P〈0.01];在AA和AC型患者中,老年组患者华法林维持剂量均明显低于成年组患者[（2.47±0.48）mg比（3.24±0.85）mg,（2.08±0.71）mg比（2.72±1.04）mg,均P〈0.01]。华法林治疗初始阶段,AC型患者抗凝过量发生率明显高于AA型患者（35.0%比5.7%,P〈0.01）;在AA型患者中,老年组患者抗凝过量发生率明显高于成年组（9.3%比0,P〈0.05）。AC型患者出血发生率明显高于AA型患者（30.0%比5.0%,P〈0.05）;在AA型患者中,老年组患者出血发生率明显高于成年组（8.1%比0,P〈0.05）。AC型患者应用华法林达稳定剂量-效应关系的时间明显长于AA型患者[（21.4±3.2）d比（10.0±3.5）d,P〈0.01],相同基因型老年组与成年组患者达稳定剂量-效应关系的时间比较差异无统计学意义。结论：中国汉族患者CYP2C9基因型和年龄均可影响华法林的治疗剂量,CYP2C9基因多态性的检测结果可作为指导华法林剂量的依据。     

Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on phenytoin-induced neurological toxicity in Indian epileptic patients

Objective  

Cytochrome P450 2C9 and 2C19 (CYP2C9 and CYP2C19, respectively) genetic polymorphisms play an important role in phenytoin (PHT) metabolism. We have evaluated whether these genetic polymorphisms have an effect on PHT-induced neurological toxicity in Tamilian (ethnic group native to southern India) patients with epilepsy.     

CYP2C19*3基因多态性对癫痫患者奥卡西平活性代谢产物MHD浓度的影响

目的：分析CYP2C19*3基因多态性与癫痫患者奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）活性代谢产物10，11-二氢-10-羟基卡马西平（monohydroxycarbazepine，MHD）血药浓度的相关性。方法：纳入120例OXC单药治疗1个月以上且症状控制良好的癫痫患者，采集清晨服药前空腹血，采用高效液相色谱法测定MHD稳态谷浓度。通过PCR和sanger测序判定患者CYP2C19*3基因型。结果：120例癫痫患者快代谢患者64例，MHD血浆浓度为（18.17±7.34）μg·mL^-1；中代谢型患者36例，MHD血浆浓度为（19.31±9.17）μg·mL^-1；慢代谢型患者20例，MHD血浆浓度为（25.79±7.51）μg·mL^-1，3种基因型的MHD浓度有显著性差异（F=7.077，P=0.0013）。多因素分析显示，日剂量作为影响血药浓度的重要指标呈现出显著相关性（P<0.05）。结论：CYP2C19*3基因多态性影响MHD血药浓度，并且日剂量越高，MHD血药浓度越大，两者成显著正相关，临床应进行血药浓度监测。     

中国人群癫痫患者CYP2C19、CYP2C9的基因型对丙戊酸清除率影响的研究

目的:阐明中国人群癫痫患者CYP2C19和CYP2C9的基因多态性对丙戊酸清除率的影响。方法:收集216例癫痫患者的一般生物学资料和临床常规监测的丙戊酸(VPA)稳态血药浓度(谷浓度)数据。提取血样中白细胞的DNA并进行PCR扩增,用限制性片断长度多态性技术(RFLP)分别检测CYP2C19和CYP2C9的基因型。依据不同的基因型。将病人分为3组:G1、G2和G3。G1组:野生型;G2组:突变杂合型;G3组:突变纯合型。分别求算3组患者稳态血药谷浓度与每日公斤体重药量的比值,即丙戊酸的清除率。采用多元回归分析法推算不同基因型对丙戊酸清除率的影响。结果:216例病人中,G_1、G_2、G_3组人数分别为86、86、44。3组患者稳态血药谷浓度分别为:(54.13±21.53)、(54.43±18.86)、(62.55±25.62)μg/mL;清除率分别为(11.49±4.47)、(11.13±4.95)、(9.40±4.67) mL·h~(-1)·kg~(-1)。每种基因型均和丙戊酸的清除率具有相关性。采用多元回归分析求得回归方程为:G1组:Y=7.395 0,299 mg·kg~(-1)·d~(-1);G2组:Y=4.503 0.473 mg~(-1)·kg~(-1)·d~(-1);G3组:Y=5.025 0.335 mg·kg~(-1)·d~(-1)。CYP2C19和CYP2C9的不同基因型对丙戊酸清除率的影响具有统计学意义且G3组患者的清除率明显低于G1组和G2组。结论:CYP2C19、CYP2C9的基因型对丙戊酸的清除率有影响,突变纯合型患者丙戊酸的清除率明显低于野生型和突变杂合型的患者,应依据基因型进行个体化用药。     

Dosage recommendation of phenytoin for patients with epilepsy with different CYP2C9/CYP2C19 polymorphisms

To search for the optimal dosage of phenytoin in patients with epilepsy based on the metabolic activities of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms, a total of 169 patients receiving phenytoin treatment for more than 1 month were recruited. Phenytoin concentration, serum albumin, liver function tests, and renal function tests were measured. CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms were genotyped by PCR-RFLP analysis, and NONMEM models were built to evaluate factors that would affect phenytoin metabolism. Patients were divided into 5 groups according to genotyping results (G1 to G5). Compared with extensive metabolizers in both CYP2C9 and CYP2C19 (G1), the Vmax (mg/kg/d) was 8.29% and 36.96% lower in CYP2C19 poor metabolizers (G3) and CYP2C9 poor metabolizers (G4), respectively. For the patient who was identified as a poor metabolizer in both CYP2C19 and CYP2C9 (G5), the Vmax was 45.75% lower than that of G1. In respect to Km (mg/L), it was 15.09% higher in G3 and 27.36% higher in G4 compared with that in G1. The Km of G5 was 91.71% higher than that of G1. The results revealed that the CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms have dramatic effects on the population pharmacokinetic parameters of phenytoin, especially for CYP2C9. Based on the Vm and Km values obtained in this study, the recommended dose ranges for G1, G2, G3, G4, and G5 patients would be 5.5-7, 5-7, 5-6, 3-4, and 2-3 mg/kg/d, respectively.     

CYP2C9基因多态性及其功能意义研究进展

细胞色素氧化酶P450 2C9（CYP2C9）是人类肝脏中一种重要药物代谢酶系统,代谢约10%临床上常用药物,特别是包括一些治疗指数较窄的药物。CYP2C9基因具有高度多态性,在基因编码区和非编码存在许多单碱基突变。到目前为止,新发现并已被命名的有CYP2C9＊7-＊30。本综述从基因结构-功能关系、突变等位基因在体内和体外的功能意义以及突变等位基因在人群和种族间的分布频率等方面总结了目前已知的突变等位基因最新研究进展。     

癫痫患者CYP2D6~* 10基因多态性分析

目的:通过比较本地区健康人与癫痫患者CYP2D6*10基因多态性的差异,探索CYP2D6*10基因多态性与癫痫易感的关系。方法:应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测健康人和癫痫患者CYP2D6*10的基因型分布及等位基因频率,通过χ2检验来比较健康人和癫痫患者的基因型分布差异和等位基因频率差异。结果:健康人和癫痫患者的基因型分布及等位基因频率差异有显著性和高度显著性(P<0.05和P<0.01)。结论:癫痫病的发生与CYP2D6*10的碱基变异具有相关性。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响

目的评价细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法初次服用华法林抗凝的中国肺栓塞患者95例,用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因型。记录患者的年龄、性别、体重、身高、服用华法林后每次INR值等指标,并记录患者从服用华法林开始到INR首次达标的时间、INR首次达标时华法林总剂量和日平均剂量等指标。结果 VKORC1-1639AG/GG基因型患者比VKORC1-1639AA基因型患者INR首次达标时间明显延长(P<0.001),且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者(P<0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR超过治疗窗(INR>3)的比例较高。患者性别、年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林初始剂量预测模型可解释54.6%左右的华法林剂量个体差异(R2=0.546,P<0.001)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。