骨质疏松防治药物研究(3):喹啉酮类衍生物的合成及其抗骨质疏松活性

骨质疏松防治药物研究（３）：喹啉酮类衍生物的合成及其抗骨质疏松活性徐鸣夏，段文虎，郑虎（成都华西医科大学药化教研室６１００４１）雌激素可预防和治疗绝经后的骨质疏松症，其中雌二醇最常用。但长期使用雌激素有诱发乳腺癌及子宫内膜癌的危险，因此，需有既具抗骨...     

骨质疏松防治药物研究（9）喹啉酮类新衍生物中间体的合成改进

２，４－二甲氧基苯乙酸（１），对甲氧苯丙二酸二乙酯（２）及３，９－二羟基苯并呋喃并喹啉酮（３）是合成喹啉酮类新衍生物的关键中间体，对其合成方法进行改进，使反应步骤缩短，操作简化，收率提高。     

血吸虫病化学预防药物4H—吡嗪并〔2,1—a〕异喹啉衍生物的合成

合成了３３个４Ｈ－吡嗪并〔２，１－α〕异喹啉衍生物。动物试验结果表明，其中７个化合物对日本血吸虫病具有治疗作用，５个化合物兼有预防和治疗作用。尤以２－〔４＇－（Ｎ，Ｎ－二乙基甘氨酰胺基）苯甲酰基〕－４－氧－１，２，３，６，７，１１ｂ－六氢－４Ｈ－吡嗪并〔２，１－α〕异喹啉为突出。它对刚钻入小鼠皮肤的血吸虫童虫及对成虫的杀灭作用与吡喹酮相仿，而且对１４ｄ的日本血吸虫童虫呈一定治疗作用。     

3,4-取代喹啉酮类衍生物的合成及其对 HIV-1逆转录酶的抑制活性

目的 设计合成新型喹啉酮类化合物并研究其对HIV-1逆转录酶的抑制活性。方法 以丙二酸二乙酯为原料,经烷基化反应得2-取代丙二酸二乙酯,它再与对氯苯胺或3,4-二氟苯胺缩合,用多聚磷酸环合,最后与卤代烃、取代苯甲酰氯反应得到目标化合物;并对目标化合物进行了初步的体外HIV-1逆转录酶抑制活性筛选。结果与结论 合成了24个新化合物,其结构经IR、¹H-NMR、MS谱及元素分析确证。初步的药理试验表明,24个目标化合物中有6个化合物具有一定的HIV-1逆转录酶抑制活性。     

3-苯基-4(1H)喹啉酮羟基衍生物的合成及其抗骨质疏松活性

目的设计并合成7-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物及其相应的5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物并考察其抗骨质疏松活性。方法以间氨基酚为原料,选择改良的Gould-Jacobs反应路线同时合成7-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮4个(A_1～4)及其相应的5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮4个(B_1～4),通过骨细胞筛选实验以及羟磷灰石吸附实验分别考察其促骨形成作用和趋骨性。结果共合成了新化合物8个(A_1～4,B_1～4),其结构经IR,MS,1HNMR和元素分析确证。骨细胞筛选实验结果表明,B₃有促骨形成作用,但作用弱于芒柄花黄素;羟磷灰石吸附实验结果表明,羟磷灰石对B₁,B₂和B₄有一定的吸附,其中对B₁和B₂的吸附作用强于四环素。结论 5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物有促骨形成作用并具有一定的趋骨活性。     

四氢异喹啉衍生物的合成及其抑制血小板聚集作用

B-苯乙胺经缩合、环化、烃化和酰化反应制得了7个四氢异喹啉衍生物,并以Born比浊法对其抗血小板聚集活性进行了初步测定.结果表明,其中5个化合物有一定的体外抗血小板聚集活性,并呈正相关量效关系.其中化合物5在0.2、1.0和2.0mg/L浓度的抗血小板聚集抑制率分别为32.4%、55.7%和62.4%.     

2（1H）—喹啉酮类化合物的合成及其抗血小板聚集活性

设计合成了１４个２（１Ｈ）－喹啉酮类化合物，其中１３个未见文献报道，体外抗血小板聚集实验表明，其中５个化合物具有较好的活怀，此外，对５，６位承代的构效关系进行了初步的探讨。     

新型三氮唑醉籽抗真菌药物合成（I）

在运用比较分子力场分析法(CoMFA)对122个氮唑类抗真菌化合物进行三维定量关系(3D-QSAR)的基础上设计合成了4个1-(1H-1,2,4三唑-1-基)-2-)2,4-二氟苯基)-3-)3-取代-1H-吲哚-1-基)-2-丙醇化合物和4个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3)3-取代苯基-4(1H)取代喹啉酮-1-基)-2-丙醇化合物,所有目标化合物均未见文献报道,结构经1H-NMR,IR和MS确证,其体外抑菌实验正在进行中.     

1—（4—酰氧基苄基）四氢异喹啉类化合物的合成

以具心血管活性的异喹啉生物碱为先导物，设计合成了１０个未见文献报道的１－（４－酰氧基苄基）四氢异喹啉类化合物，结构经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证。     

骨质疏松症的药物治疗

综述不同作用机制的骨质疏松症药物治疗研究进展，分类介绍调节骨吸收、促进骨形成及骨质矿化的各种骨质疏松症治疗药物及其应用。     

生物碳酸钙对去卵巢大鼠骨质疏松症模型的影响

目的:研究碳酸钙和生物碳酸钙经口给药后对摘除卵巢大鼠骨质疏松症模型的影响。方法:用摘除卵巢法建立大鼠骨质疏松模型,碳酸钙和生物碳酸钙连续经口给药12周,以子宫系数、血清雌二醇、骨碱性磷酸酶、骨灰重系数、骨钙含量、骨矿密度、骨生物力学为观察指标。结果:碳酸钙和生物碳酸钙均可明显增加股骨的灰重系数和骨钙含量,提高模型大鼠的股骨最大载荷、挠度和能量吸收,改善骨生物力学性能。生物碳酸钙可显著增加股骨远心端骨密度。结论:碳酸钙和生物碳酸钙均可明显改善去卵巢大鼠的骨生物力学性能,能防治去卵巢诱导的大鼠骨质疏松症,生物碳酸钙的作用略优于碳酸钙。     

6-(4-取代-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成及正性肌力作用初探

设计并合成了１０个６（４取代１哌嗪乙酰胺基）３,４二氢２（１Ｈ）喹啉酮类化合物,其结构经元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱确证．初步药理实验表明：６（４苄基１哌嗪乙酰胺基）３,４二氢２（１Ｈ）喹啉酮具有较明显的正性肌力及扩血管作用．     

(E)-4-桂皮酰氧基苯乙烯衍生物的合成及抗炎活性

设计合成了１０个（Ｅ）－３甲氧基－４－桂皮酰氧基苯乙烯侧链衍生物,其中９个目标物未见文献体内药理筛选结果表明,部分目标化合物具有不同程度的抗炎活性。并对侧链－α－碳取代的结构与活性间的关系进行了初步分析。     

20(S)-原人参二醇氨基酸衍生物的合成

目的对20（S）-原人参二醇进行结构修饰,合成其氨基酸衍生物,从而提高药物的水溶性。方法以二环己基碳化二亚胺为催化剂、吡啶为溶剂进行反应,合成20（S）-原人参二醇的氨基酸衍生物。结果得到20（S）-原人参二醇的氨基酸衍生物14个,其结构通过1H-NMR、13C-NMR图谱进行确证,同时总结了20（S）-原人参二醇的氨基酸衍生物的合成规律。结论本方法合成工艺简单易行,操作简便,适合工业化生产,所得产物的水溶性较合成前有所提高,有利于提高生物利用度。     

喜树碱及其衍生物的合成

喜树碱早在1966年就已经被分离出来,由于水溶性差而阻碍了对它的使用,到了80年代,研究者们发现了喜树碱的抗肿瘤机理并再度对它产生了兴趣。在喜树碱的母核上引入一些新的官能团是这一领域中最卓有成效的研究之一,许多活性高的喜树碱衍生物相继问世。本文总结了喜树碱及其衍生物的半合成及全合成方法。     

中医学健康管理预防原发性骨质疏松症的研究

目的探讨中医学健康管理对骨质疏松症（osteoporsosis,OP）高危人群的预防效果。方法选择2010年10月—2013年7月来我院体检的普通人群,筛选OP高危人群200名,随机分为观察组和对照组各100名,对两组进行为期1年的健康管理,对照组进行针对性的健康干预,观察组在对照组基础上进行以中医学理论为指导,制订＂辨证施防＂措施。观察两组干预前后骨密度（BMD）和T值变化情况。结果两组干预后BMD和T值均较干预前增高,且观察组高于对照组（P〈0.05）,观察组不同年龄组干预后BMD和T值均高于干预前（P〈0.05）。结论中医学理论为指导的＂辨证施防＂能有效改善OP高危人群BMD,预防原发性OP。     

健康管理干预骨质疏松高危人群的研究

目的探讨健康管理对骨质疏松高危人群干预的作用。方法 421例年龄>20岁的体检者为观察对象,为期1年的健康管理,干预内容包括:健康知识讲座,健康问题咨询,健康资料发放;生活方式调整,包括平衡饮食,日晒,有氧运动,每天补钙。进行1年自身对比研究,干预前后采用双能X-线骨密度检测仪对观察者的骨密度进行检测,并进行统计学分析。结果干预前后腰椎骨量变化有显著性提高,干预前骨量(0.861±0.123)g/cm2,干预后骨量(0.880±0.130)g/cm2,P值<0.05。结论以教育和生活方式调整为主的健康管理干预1年,骨质疏松高危人群的骨密度得到了有效改善。