活性氧簇与糖尿病肾病

活性氧簇(ROS)是高血糖引起肾脏病变的重要介导因素。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶途径和线粒体途径及晚期糖基化终末产物均参与高血糖状态下ROS的产生。ROS可激活蛋白激酶C(PKG)，而PKC通过活化蛋白激酶K，转录因子如核因子-κB、活化蛋白-1来达到对糖尿病时肾脏的损伤。抗氧化剂可能对糖尿病肾病的防治有作用。     

NADPH氧化酶在糖尿病肾病中的作用

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶是许多非吞噬细胞中活性氧簇（ROS）产生的主要来源。在高血糖、高血脂、血管紧张素Ⅱ及各种细胞因子、生长因子的作用下,NADPH氧化酶被激活,发生呼吸链级联反应,产生过量的ROS,参与氧化应激,并作为氧化应激的中心环节,通过形成晚期糖基化终末产物（AGE）、激活蛋白激酶C（PKC）、转录因子如核因子（NF）-κB等途径,改变肾脏血液动力学,影响细胞外基质的重构,激活细胞内信号转导等,促进糖尿病肾病的发生发展。调节NADPH氧化酶的活性以抑制肾脏的氧化应激,有望成为延缓肾功能损害的有效治疗措施。     

032 拮抗线粒体过氧化物的过度生成可阻断高血糖性损害的三条途径

[英]/Nishikawa T…//Nature.-2000，404.-787-790 　　高血糖通过诱导蛋白激酶C(PKC)活化、糖基化终产物(AGEs)形成以及山梨醇在细胞内积聚而参与糖尿病性血管病变的发生，而高血糖亦可导致血管内皮细胞反应性氧类(reactiveoxygenspecies,ROS)增多。本研究旨在揭示高血糖所致的血管内皮细胞ROS增多是否为上述三条主要途径活化引发糖尿病性微血管病变的共同机制。 　　材料与方法　培养牛主动脉内皮细胞，培养液中分别加入5mmol/L、30mmol/L葡萄糖(Glu)、30mmol/LGlu＋100μmol/L氨羟乙酸(AOAC，苹果酸-天冬氨酸穿梭阻断剂)、250μmol/Lα-氰-4羟苯基丙-2-烯酸(4-OHCA，抑制丙酮酸转入线粒体)、5μmol/L鱼藤酮(复合体I抑制剂)、10μmol/L噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA，复合体II抑制剂)、0.5μmol/Lα-羰基氰化氯苯腙(CCCP，氧化磷酸化的解偶联剂)、解偶联蛋白(UCP)1或Mn过氧化物歧化酶(Mn-SOD)HVJ脂质体。用CM-H2DCFDA荧光探针(分子探针)测定细胞内ROS的含量；用放射性同位素(U-14C)法测定经三羧酸(TCA)循环及糖酵解的Glu量；单克隆抗体1H7G5测甲基乙二醛源性咪唑AGEs；气相色谱法测醛糖还原酶(AR)活性；电泳迁移率分析NFκB活性；统计学处理采用单因素方差分析及Tukey-Kramer多重比较。 　　结果　30mmol/LGlu组ROS生成增多，AOAC不能阻断高血糖所致ROS的增多(P<0.01)，而4-OHCA可完全阻断(P<0.01)；30mmol/LGlu组经TCA循环的Glu比5mmol/LGlu组增加2.2倍；鱼藤酮不能抑制高血糖所致ROS的增多，而TTFA、CCCP虽可完全阻断(P<0.01)，但不能降低糖酵解中Glu流量，过表达UCP1、Mn-SOD均可阻断高血糖所致ROS的增多，而用同样载体携带UCP1的反义cDNA入内皮细胞中却无此作用(P均<0.01)；30mmol/L组的山梨醇水平比5mmol/L组的高2.6倍，但两组胞内山梨醇积聚均可完全被AR特异性抑制剂zopolrestat所抑制；30mmol/L组NFkB活性比5mmol/L增加1.8倍；TTFA、CCCP、UCP1和Mn-SOD均可完全抑制高血糖诱导的PKC活化、甲基乙二醛源性咪唑AGEs形成以及NFκB活化(P均<0.01)；TTFA、UCP1和Mn-SOD可完全抑制30mmol/L组的山梨醇积聚(P均<0.01)。 　　结论　研究表明，线粒体电子传递链过程中过氧化物生成的增多是高血糖诱导的导致机体损伤三条主要途径的共同机制。因此，抑制高血糖诱导的线粒体过氧化物过多生成，或歧化已生成的过氧化物，均将有助于预防糖尿病微血管并发症的发生、发展。 (姜宏卫　程　洁摘　董砚虎校)     

活性氧簇及抗氧化治疗与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是最严重的糖尿病并发症之一.目前,越来越多的证据证明了活性氧簇(ROS)在DN的发生和发展中扮演着重要的角色.本文简述了DN中ROS调节的信号通路,包括高糖介导ROS产生的机制、ROS活化信号转导通路、ROS与糖尿病肾脏基质的重构;抗氧化治疗对DN作用的评价以及ROS在DN发病机制中有争议的观点等几个问题.糖尿病患者体内存在的多种代谢紊乱都会导致氧化应激、ROS增加,使一些信号通路如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化增加而导致DN的发生和发展.这为抗氧化治疗是否能成为预防和治疗DN的新策略提供了一定依据.     

活性氧簇及抗氧化治疗与糖尿病肾病

糖尿病。肾病(DN)是最严重的糖尿病并发症之一。目前，越来越多的证据证明了活性氧簇(ROS)在DN的发生和发展中扮演着重要的角色。本文简述了DN中ROS调节的信号通路，包括高糖介导ROS产生的机制、ROS活化信号转导通路、ROS与糖尿病。肾脏基质的重构；抗氧化治疗对DN作用的评价以及ROS在DN发病机制中有争议的观点等几个问题。糖尿病患者体内存在的多种代谢紊乱都会导致氧化应激、ROS增加．使一些信号通路如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化增加而导致DN的发生和发展。这为抗氧化治疗是否能成为预防和治疗DN的新策略提供了一定依据。     

核因子-кB活化与糖尿病肾病的关系及其机制

糖尿病肾病(DN),引起终末期.肾衰的重要原因,也是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一.近年来研究发现核因子-кb(nuclear factor of Kappa B,NF-кb)的活化与DN相关密切.可以通过炎症反应、氧化应激、AnglI、PKC、细胞因子和细胞凋亡等多种途径引起DN的发生、发展.相信随着对NF-кB作用机制的进一步研究,及其相关药物的临床应用,必将为DN的防治提供新的思路和方法.     

DAG-PKC信号传导通路与糖尿病血管并发症

高血糖可引起多种组织细胞内二脂酰甘油 (DAG)水平升高 ,DAG可激活蛋白激酶C(PKC)。最近研究表明 ,持续高血糖引起的DAG PKC系统激活与糖尿病多种血管异常关系密切。PKC是由一个多基因家族编码的多肽类物质 ,至少有 1 1种亚型。在多个PKC亚型中 ,β、γ亚型在糖尿病动物的血管系统中优先被激活。选择性PKC β抑制剂 (LY333531 )能逆转或减轻啮齿类糖尿病动物的血管异常 ,其对糖尿病血管并发症预防作用的临床研究尚在进行中     

核因子-κB与糖尿病血管病变

糖尿病血管病变是糖尿病最主要的慢性并发症之一,高血糖条件下细胞内氧化应激的增加是其最主要的发生机制.核因子-κB(NF-cB)是受细胞的氧化还原状态控制的转录因子之一,参与细胞生长、分化、粘附、凋亡与炎症反应.高血糖、糖基化终末产物、蛋白激酶C均可通过增加细胞内氧化应激反应使NF-cB活化,上调多种细胞因子的表达,参与糖尿病血管病变的发生、发展.对NF-cB的研究将为糖尿病血管病变的防治提供新的思路.     

PPARγ激动剂对糖尿病的肾脏保护作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂具有多种生物效应。其中噻唑烷二酮类(TZDs)能够降低糖尿病大鼠和2型糖尿病患者尿微量白蛋白的排出,延缓糖尿病肾病的进展。一方面TZDs可通过降低血糖、血脂延缓糖尿病肾病的发展;另一方面还可直接诱导肾小球系膜细胞凋亡及抑制其增殖,抑制糖尿病肾病的发展。TZDs的肾脏保护机制可能独立于胰岛素增敏或降糖作用之外,而有二脂酰甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)-细胞外信号调节激酶(ERK)和PKC-核因子(NF)-κB途径的参与。     

脱偶联蛋白与糖尿病微血管并发症

新近研究发现阻断高血糖引起的线粒体活性氧簇(ROS)的产生可以阻断所有高血糖引起的损伤.而线粒体ROS产生与线粒体内膜上的脱偶联蛋白(UCP)密切相关.ROS可以引起UCP表达增加, UCP超表达或脱偶联剂可以阻断高血糖引起的ROS的产生,UCP-2超表达可以抑制线粒体ROS的产生,提示脱偶联蛋白可能与糖尿病微血管并发症的发生密切相关.     

PPARγ激动剂对糖尿病的肾脏保护作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂具有多种生物效应。其中噻唑烷二酮类(TZDs)能够降低糖尿病大鼠和2型糖尿病患者尿微量白蛋白的排出，延缓糖尿病肾病的进展。一方面TZDs可通过降低血糖、血脂延缓糖尿病肾病的发展；另一方面还可直接诱导肾小球系膜细胞凋亡及抑制其增殖，抑制糖尿病肾病的发展。TZDs的肾脏保护机制可能独立于胰岛素增敏或降糖作用之外，而有二脂酰甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)-细胞外信号调节激酶(ERK)和PKC-核因子(NF)-κB途径的参与。     

内皮细胞损伤在糖尿病肾病发病机制中的作用

DN是糖尿病慢性微血管并发症之一,也是引起终末期肾病和导致糖尿病患者死亡的主要原因。肾小球内皮细胞是肾小球滤过屏障的重要组分,因其与循环物质直接接触,易受血糖、血脂及炎症因子损伤的影响。高血糖状态下,蛋白激酶C(PKC)通路、多元醇通路和氧化应激(OS)被激活,并产生过量的AGEs和活性氧簇(ROS),损伤内皮一氧化氮合酶(eNOS),降低一氧化氮的生成,同时高血糖刺激RAS产生大量血管紧张素Ⅱ损伤内皮细胞,此外,肾小球足细胞与内皮细胞相互作用,进一步加重内皮细胞损伤。本文就内皮细胞损伤在DN发病机制中的作用做一综述。     

蛋白激酶C激活与糖尿病肾病

近年来，二脂酰甘油-蛋白激酶C(PKC)通路的活化在糖尿病肾病（DN）中的作用日益引起人们的关注。研究显示，高糖时，多元醇通路的激活、氧化应激可促进PKC的活化；糖化产物的形成可通过PKC介导促进DN的发展；而PKC的活化又与血管紧张素Ⅱ、内皮素-1的生成及其作用相互影响，所以PKC的活化已成为DN多种发病机制联系的纽带。     

高血糖对血管细胞内信息传导的影响——糖尿病血管并发症发病机制的探讨

作者观察了高血糖对大、小血管细胞内信息传导约影响。结果表明血管细胞暴露在高糖环境下,细胞内二酰基甘油(DAG)合成明显增加,DAG含量升高,进而激活了蛋白激酶C(PKC)。因此,高血糖可以使细胞内DAG-PKC传导通路处于活化状态,从而影响血管的一系列生理功能。这可能是糖尿病血管并发症发生的一个重要机制。     

核因子—κB活化与糖尿病肾病的关系及其机制

糖尿病肾病(DN),引起终末期肾衰的重要原因,也是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一。近年来研究发现核因子-κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)的活化与DN相关密切。可以通过炎症反应、氧化应激、AnglI、PKC、细胞因子和细胞凋亡等多种途径引起DN的发生、发展。相信随着对NF-κB作用机制的进一步研究,及其相关药物的临床应用,必将为DN的防治提供新的思路和方法。     

还原型谷胱甘肽及氯沙坦对老年糖尿病肾脏疾病患者尿8-羟基脱氧鸟苷水平的影响

<正>目前糖尿病(DM)的高血糖状态促使肾脏线粒体产生大量超氧阴离子,加剧氧化应激对DNA的损伤〔1〕。还原型谷胱甘肽(GSH)在人体内具有活化氧化还原系统等重要的生理作用。血管紧张素受体阻断剂(ARB)在糖尿病肾脏疾病(DKD)中具有延缓肾病进展,减少蛋白尿的作用,并具有抗氧化应激作用〔2〕。尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平可反映机体氧化应激损伤程度,本文观察比较单用氯沙坦与联合GSH治疗DKD的     

DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的保护作用

高血糖是糖尿病肾病发病的重要原因之一.二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）降解,改善机体高血糖状态,从而延缓糖尿病肾病病程的进展.此外,DPP-4抑制剂还可影响其他与糖尿病肾病相关的非GLP-1底物,如基质细胞衍生因子-1α、脑钠尿肽及金属内肽酶的表达,继而发挥GLP-1非依赖性的肾脏保护作用.研究DPP-4抑制剂对糖尿病患者肾脏的保护作用及其机制,将为其在糖尿病肾病治疗中的应用提供新的认识.     

后期糖基化终末产物在糖尿病合并心血管、肾脏病变中的作用

问:有关糖尿病引起心血管、肾脏病变的机制最近研究的动向是什么? 答:近年来特别注意肾素-血管紧张素系统对糖尿病器官并发症的研究.糖尿病最主要的生理紊乱应当说是慢性高血糖血症.高血糖血症通过什么途径引起靶器官损伤是近年来又一研究动向.近20年来,发现后期糖基化终末产物Advanced Glycation End Products(AGE),可能起作用.     

转录因子NEF2相关因子2在糖尿病肾病中的研究进展

DN是糖尿病的主要并发症之一,也是糖尿病患者死亡的重要原因。患者体内持续的高血糖会诱导产生过多的活性氧簇(ROS),加剧DN的进展。NFE2相关因子2(Nrf2)是细胞内维持氧化应激(OS)平衡的重要转录因子,在缓解糖尿病诱导的OS或损伤中发挥重要作用。     

血栓通联合氨基胍治疗对糖尿病大鼠肾组织血管内皮细胞生长因子表达的影响

研究证实,血管内皮细胞生长因子(VEGF)与糖尿病肾病(DN)的发生与发展相关[1].高血糖可通过蛋白激酶C(PKC)途径增加VEGF基因表达,晚期糖基化终产物(AGEs)蓄积及AGEs-AGEs受体相互作用所诱发的氧化应激反应也能刺激DN肾皮质VEGF高表达[2-4].本研究应用免疫组化法观察抗氧化剂血栓通(PNS,主要成分为三七总皂苷)联合非酶糖基化抑制剂氨基胍(AG)治疗对糖尿病大鼠肾组织VEGF表达的影响,旨在探讨防治DN的新方法与思路.