HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略和现状

乳腺癌新辅助治疗是指在手术前进行的全身药物治疗。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌预后不良,新辅助治疗为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新型模式,已经彻底改变了其治疗方式和预后。目前曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重抗HER2靶向联合非蒽环类化疗是首选的较高病理完全缓解率（p CR）以及更好预后的新辅助方案之一。未来曲妥珠单抗联合小分子TKI药物,以及新的ADC类药物,免疫治疗联合靶向治疗等,结合可靠生物标志物后,将实现HER2阳性乳腺癌更为精准的治疗。本文就双靶时代的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗进行简要综述,并对其未来发展方向进行展望。     

曲妥珠单抗耐药机制及HER2阳性乳腺癌耐药后的治疗策略

曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性乳腺癌的效果确切,但高耐药率限制了其临床应用。本文对HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药机制进行回顾与总结,并分析耐药后HER2阳性乳腺癌的治疗策略,以期为进一步的研究及临床治疗方案制定提供参考。     

IHC与FISH对HER2阳性乳腺癌新辅助靶向治疗疗效的预测价值

目的 探讨免疫组织化学染色(IHC)及荧光原位杂交(FISH)结果对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者新辅助靶向疗效的预测意义.方法 回顾性分析2019-01-01-2020-09-30安徽医科大学第二附属医院(21例)及空军军医大学附属西京医院(91例)合计112例HER2阳性非特殊类型浸润性乳腺癌术前新...     

circ-ERBB2通过抑制miR-136-5p维持乳腺癌中的HER2下游信号促进曲妥珠单抗耐药

目的:探讨circ-ERBB2/miR-136-5p轴是否参与曲妥珠单抗耐药乳腺癌的耐药性分子机制。方法:qPCR法检测曲妥珠单抗敏感和耐药乳腺癌组织,以及HER2-和HER2+乳腺癌组织中circ-ERBB2和miR-136-5p的表达水平。建立小鼠异种移植瘤模型,评估敲低/过表达circ-ERBB2联合过表达/敲低miR-136-5p对乳腺癌细胞成瘤性及对曲妥珠单抗耐药性的影响。生物信息学和双荧光素酶报告基因分析circ-ERBB2与miR-136-5p的序列互作位点。CCK-8细胞增殖能力测定敲低/过表达circ-ERBB2联合过表达/敲低miR-136-5p以及给予曲妥珠单抗治疗对于乳腺癌常规或曲妥珠单抗耐药BT-474（Trast-resist）细胞增殖能力的影响。Western blot法检测敲低/过表达circ-ERBB2联合过表达/敲低miR-136-5p后,对常规或BT-474（Trast-resist）细胞内HER2、p-Akt、p-ERK1/2表达水平的影响。结果:与曲妥珠单抗敏感乳腺癌组织相比,曲妥珠单抗耐药乳腺癌组织中circ-ERBB2的表达水平显著升高,miR-136-5p表达水平显著降低（P<0.01）。无论激素受体表达为阳性或是阴性,与HER2-乳腺癌组织相比,在HER2+乳腺癌组织中circ-ERBB2表达显著上调,miR-136-5p表达水平被显著抑制（P<0.01）。敲低circ-ERBB2的表达或过表达miR-136-5p均能够抑制BT-474（Trast-resist）细胞增殖及其胞内HER2、p-Akt和p-ERK1/2的表达水平（P<0.01）。结论:circ-ERBB2能够通过抑制miR-136-5p参与维持乳腺癌中的HER2下游信号并促进曲妥珠单抗耐药。     

曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的心脏毒性及防治

曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）的特异性拮抗剂,是由美国食品和药物管理局（Food and Drug Admistration,FDA）批准的乳腺癌领域第一个分子靶向治疗药物。自1998年上市以来,已有10多年的临床应用史,目前已成为HER2阳性乳腺癌的基本治疗组成。与传统化疗药相比,曲妥珠单抗的安全性较高,但随着临床应用时间的延长,其引起的心脏毒性报道也越来越多。本文对曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的心脏毒性及防治进行综述。     

HER2阳性胃癌的治疗研究进展

抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）的靶向治疗显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的生存期,抑制HER2通路已成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的基础策略。ToGA研究中的曲妥珠单抗联合5-Fu/卡培他滨及顺铂的化疗方案是HER2阳性晚期胃癌一线化疗的标准方案。后ToGA时代,曲妥珠单抗联合其它的多个化疗方案不仅在晚期胃癌的二线治疗和转化性治疗中有突出的疗效,而且在局部进展期胃癌的新辅助治疗中有望发挥更大的作用。目前胃癌抗HER2治疗的研究方向是开发新的抗HER2药物,以及与其它信号通路的靶向药物联合。动态的基因检测有助于明确抗HER2治疗耐药的分子生物学机制,目前的临床研究在克服耐药性方面已取得进展。本文就HER2阳性晚期胃癌治疗方面的最新进展及今后的研究方向进行综述,以期指导临床实践。      

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的真实世界研究

目的 分析曲妥珠单抗(H)和帕妥珠单抗(P)联合化疗对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性.方法 回顾性分析行HP联合化疗新辅助治疗并完成手术的HER2阳性乳腺癌患者的临床资料,主要研究终点为总体病理完全缓解(tpCR)(ypT0/isypN0),次要研究终点为乳腺病理完全缓解(bpCR)(ypT0/is)和腋窝...     

血清miR-129-5p水平与HER-2阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗敏感性的相关性分析

目的:探索HER-2阳性晚期乳腺癌患者的血清miR-129-5p水平对曲妥珠单抗敏感性的预测价值。方法:入组HER-2阳性晚期乳腺癌患者107例,均接受曲妥珠单抗靶向治疗,依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0）将患者分为曲妥珠单抗敏感组（76例）和曲妥珠单抗耐药组（31例）,实时荧光定量PCR法检测初次曲妥珠单抗治疗前患者血清miR-129-5p水平,并与同期35名健康体检女性人群的血清miR-129-5p水平比较;分析患者的血清miR-129-5p水平与其临床病理特征的关系;使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic,ROC）确定患者血清miR-129-5p水平对曲妥珠单抗治疗敏感性的预测价值和其阈值。结果:曲妥珠单抗敏感组患者的血清miR-129-5p水平显著低于健康对照组（0.627±0.058 vs 1.027±0.129,P=0.001）,而曲妥珠单抗耐药组患者的血清miR-129-5p水平显著低于敏感组患者（0.276±0.031 vs 0.627±0.058,P=0.002）。HER-2阳性晚期乳腺癌患者的血清miR-129-5p水平与年龄、月经情况、ECOG评分、肿瘤转移部位均无关,但与组织学分级及肿瘤转移部位数量有关,I-II级患者的miR-129-5p水平显著低于III级患者,有一个或两个肿瘤转移部位的患者的血清miR-129-5p水平显著低于有三个或以上肿瘤转移部位的患者,差异有统计学意义（P＜0.05）。ROC曲线分析表明患者的血清miR-129-5p水平对区分曲妥珠单抗敏感与耐药患者的阈值为0.43,灵敏度为0.89,特异度为0.72,且曲妥珠单抗耐药组患者血清miR-129-5p≤0.43的患者比例显著高于敏感组患者（71.0% vs 26.3 %,P＜0.05）。结论:HER-2阳性晚期乳腺癌患者的血清miR-129-5p水平可有效预测其对曲妥珠单抗的疗效,有望成为预测患者曲妥珠单抗疗效的有效生物标记物。     

Her-2阳性转移性乳腺癌的生物靶向治疗

目的:回顾性分析本院2010年至2012年Her-2阳性转移性乳腺癌患者的治疗经验,评价在曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的基础上联合与不联合帕妥珠单抗的疗效。方法:设定一定的入选及排除标准,筛选出符合要求的病例进行分析。采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者为观察组（54例）,曲妥珠单抗+紫杉醇治疗的患者为对照组（71例）,比较2种治疗方法的疗效。结果:相比于曲妥珠单抗+紫杉醇,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉醇治疗在肿瘤缓解率及肿瘤无进展生存期方面具有明显优势,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论:曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉醇治疗Her-2阳性转移性乳腺癌疗效更好,值得临床推广。     

肿瘤相关炎性因子对曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌预后及疗效的影响

目的 研究肿瘤相关炎性因子(tumor associated inflammatory factor,TAIF)对曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性转移性乳腺癌(PMBC)预后及疗效的关系.方法 选取接受曲妥珠单抗方案治疗的HER2 PMBC患者89例纳入为试验组,选取同期接受健康体检的健康女性89例纳入为对照组,试验组所有患者均给予卡培他滨、吉西他滨联合曲妥珠单抗治疗,观察化疗前两组及试验组化疗前后的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平,试验组的临床疗效,并对影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者预后的因素进行多因素回归分析.结果治疗后,试验组的RR为40.45％,DCR为69.66％,1年内复发、转移率为79.78％.化疗前,试验组的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均明显高于对照组(P﹤0.01).试验组化疗前的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均明显高于化疗后(P﹤0.01).化疗前后,试验组1年内复发、转移患者的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平均高于未复发、转移患者(P﹤0.05).年龄、身高、体重不是影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者预后的危险因素(P﹥0.05);TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8是影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者预后的危险因素(P﹤0.05).结论 TAIF可促进HER2 PMBC的进展、复发及转移,影响曲妥珠单抗治疗HER2 PMBC患者的疗效及预后.     

PD-1/PD-L1抑制剂联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究进展

乳腺癌中有20%~30%的患者表达HER2基因,HER2阳性乳腺癌预后较差,易发生复发和转移。但HER2的表达为乳腺癌治疗提供了新方向。曲妥珠单抗是抗HER2治疗的经典基础药物,然而其原发继发耐药问题引起了大家的注意,研究发现其不敏感及耐药机制的发生可能与肿瘤细胞表面PD-L1上调相关。因此大量关于PD-1/PD-L1抑制剂联合曲妥珠单抗的研究展开意在提高其敏感度,改善其耐药问题。本文就PD-1/PD-L1抑制剂在HER2阳性乳腺癌的临床前及临床研究作一综述。     

曲妥珠单抗生物仿制药治疗HER-2阳性乳腺癌的临床研究进展

近年来,研究证明曲妥珠单抗可以显著改善人表皮生长因子受体-2（human epidermal growthfactor receptor 2,HER-2）阳性乳腺癌患者的生存预后,但由于其价格高昂,使患者选择受限。曲妥珠单抗生物仿制药的诞生有望节约成本、增加药物可及性,近年来已得到迅速发展。YL-1401O（Ogivri）、CT-P6（Herzuma）、SB3（Ontruzant）、PF-05280014（Trazimera）和ABP980（Kanjinti）,它们现已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌;我国HLX02已被欧洲药品管理局（The European Medicines Agency,EMA）和国家药品监督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）批准上市。本文就近几年曲妥珠单抗生物仿制药在HER-2阳性乳腺癌中的研究进展进行综述,以期为HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗提供参考。     

含曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性乳腺癌的临床价值及安全性分析

目的探讨含曲妥珠单抗二线治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的临床价值及安全性。方法选择采用二线方案治疗的78例HER2阳性乳腺癌患者为研究对象,根据患者治疗方式不同分为A组与B组。2组患者均接受吉西他滨联合卡培他滨二线治疗方案,B组患者同时接受曲妥珠单抗治疗。比较2组近期疗效、2年生存率及不良反应发生率。结果 A组与B组治疗有效率及临床获益率均无显著差异(P>0.05);B组2年生存率显著优于A组(P<0.05)。骨髓抑制及消化道不良反应是2组常见的化疗不良反应;曲妥珠单抗的主要不良反应为发热及疼痛,经对症治疗后均完成治疗。结论含曲妥珠单抗二线治疗方案治疗HER2阳性乳腺癌可延长患者生存期,安全性好。     

曲妥珠单抗辅助治疗26例HER2阳性乳腺癌患者长期心脏毒性观察

  目的   研究HER2阳性乳腺癌患者应用曲妥珠单抗治疗的心脏远期毒性反应。   方法  收集31例可手术且HER2阳性表达乳腺癌患者, HER2阳性表达定义为免疫组织化学方法(3+)或荧光原位杂交方法确认HER2基因扩增, 其中26例接受每3周1次的曲妥珠单抗治疗, 首次以负荷剂量8 mg/kg给药, 后每3周6 mg/kg维持治疗; 采用心脏二维超声定期监测左心射血分数(LVEF), 评估心脏毒性反应。   结果  曲妥珠单抗首次用药后随访期79~104个月, 中位随访90个月, 26例患者接受曲妥珠单抗治疗6个月和12个月为2例, 1年治疗为14例, 2年为10例。2例出现症状性左心射血分数下降, 降幅超过10%, 且1例伴有高血压患者出现心衰症状, 经对症处理1年后LVEF值仍为41%。辅助化疗使用过蒽环类对比未使用过蒽环类药物LVEF均值治疗前为(64.38±5.25)%, 使用1年后为(61.58±4.97)%, 使用5年后为(60.04±5.73)%(P > 0.05)。   结论   曲妥珠单抗总体安全性良好, 心脏毒性虽为可逆性, 但对具有高血压及心脏疾患的老年乳腺癌患者, 仍须注意评估与监测。      

曲妥珠单抗联合放疗对HER2高表达胃癌细胞的协同杀伤作用

目的:研究曲妥珠单抗联合放疗对人类表皮生长因子受体2（HER2）高表达胃癌细胞NCI-N87的协同杀伤作用。方法:应用细胞增殖与毒性检测（CCK-8）法筛选曲妥珠单抗杀伤胃癌细胞的IC20浓度;将NCI-N87分为对照组与加药组,两组依次给予照射剂量不同的X线（0 Gy、2 Gy、4 Gy、6 Gy、8 Gy）,应用克隆形成实验分析两者的杀伤作用;凋亡实验分4组:对照、曲妥珠单抗、2 Gy照射、2 Gy照射+曲妥珠单抗,流式细胞仪用于测定凋亡率。结果:IC20为10 μg/ml。与单纯放疗相比,曲妥珠单抗与放疗同时作用可明显降低细胞存活率,差异具有统计学意义（P＜0.05）。凋亡率为对照（3.80±0.26）%、曲妥珠单抗（4.84±0.14）%、2 Gy照射（6.83±0.17）%、联合组（13.60±0.35）%,曲妥珠单抗或照射组均可增加NCI-N87细胞凋亡率,其中凋亡率在联合组中最高（P＜0.05）。结论:曲妥珠单抗和放疗可协同杀伤HER2高表达的胃癌细胞。     

曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌研究进展

人源性抗HER2单抗—曲妥珠单抗（trastuzumab）是第一个针对HER2阳性转移性乳腺癌病人进行癌基因靶向治疗的药物，于1998年9月被FDA批准上市。曲妥珠单抗静脉输注后，抗体靶向性作用于HER2受体过度表达的肿瘤细胞，具有显著的临床疗效且不良反应较小。     

芹菜素与曲妥珠单抗联用对HER2阳性乳腺癌协同抗肿瘤作用

目的 探讨芹菜素与曲妥珠单抗联合应用对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌细胞系BT474及SK-BR-3的抗肿瘤作用及其机制。方法 采用流式细胞术检测曲妥珠单抗与人乳腺癌细胞的结合活性;细胞计数试剂盒(CCK-8)检测芹菜素、曲妥珠单抗单药及联合应用对BT474和SK-BR-3细胞的生长抑制活性;EdU染色法检测芹菜素、曲妥珠单抗单药及联合应用对BT474和SK-BR-3细胞DNA复制的影响;蛋白质印迹法检测芹菜素、曲妥珠单抗单药及联合应用对BT474和SK-BR-3细胞中表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、HER3、Akt等蛋白及其各自磷酸化蛋白表达水平的影响。设置芹菜素组、曲妥珠单抗组、芹菜素+曲妥珠单抗联合用药组、对照组和空白对照组。结果 生长抑制实验结果显示,芹菜素抑制BT474和SK-BR-3细胞生长的半数抑制浓度值分别为25.70和29.34μmol/L。EdU染色实验结果表明,不同浓度芹菜素(16、32、64μmol/L)单药作用于SK-BR-3和BT474细胞后,与对照组比较差异均有统计学意义,F值分别为99.25和309.10,均P<0.001。芹菜...     

HER2阳性型乳腺癌脑转移的研究进展

近年来曲妥珠单抗的广泛应用大大提高了HER2（人表皮生长因子受体 2）过度表达乳腺癌患者的生存率,在全身性控制率提高和生存期延长的同时,脑转移瘤的发病率也有所增加;同时,脑转移是造成HER2阳性型乳腺癌晚期患者死亡的一项越来越重要的具有临床挑战性的因素——常常是在颅外疾病控制良好的情况下。本文将HER2阳性型乳腺癌脑转移的早期检测和预防的价值,靶向治疗的进展及新靶向药物的开发情况加以总结。