TP53、EGFR共突变对NSCLC治疗的影响及对预后预测作用的进展

摘 要：随着二代基因检测技术的发展,人们发现与单个基因突变相比,多个体细胞共突变已被证明与预后较差有关。在这些共突变中,TP53突变最常见,但被认为是不可用药的靶点。近年来对TP53突变的预测价值进行了深入研究,由于结果不一致,尚未达到临床应用。本篇综述通过对近几年国内外关于TP53抑癌基因与EGFR共突变对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治疗及预后的影响进行小结,为EGFR伴随TP53突变NSCLC的靶向治疗提供新的思路。     

TP53-EGFR共突变对非小细胞肺癌预后及治疗的研究进展

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是全球癌症相关死亡的主要原因。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)是目前NSCLC患者靶向表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的标准一线治疗方法，然而原发性或获得性耐药会导致治疗中断和疾病进展。TP53突变是EGFR突变型NSCLC患者中最常见的共突变，研究表明TP53-EGFR共突变提示患者预后不良，对这类突变患者的治疗方案尚未达成共识。本文就TP53突变在晚期EGFR突变型NSCLC患者中的预后价值和TP53-EGFR共突变晚期NSCLC患者治疗的研究进展进行综述。     

TP53突变对非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变患者酪氨酸激酶抑制剂的治疗效果和预后影响

基因突变能够影响肺癌细胞对靶向药物的敏感性,导致个体化临床治疗效果出现差异。表皮生长因子受体(EGFR)的突变状态在内科药物治疗决策中具有重要意义。此外,其他并存的基因突变均可影响疾病的治疗效果和患者的远期临床预后。EGFR突变合并TP53突变是否可改变肺癌细胞对酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性和对远期预后的影响一直受到人们的关注。目前在临床实践中,TP53的突变状态并不是临床治疗决策中的参考依据,因此需要进一步的证据阐明TP53(包括各亚型)突变状态对EGFR靶向治疗潜在获益的影响,以指导非小细胞肺癌的治疗。     

EGFR、TP53共突变的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

TP53突变是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最常见的合并体突变,在靶向治疗过程中与疾病进展和较差的预后相关。为揭示TP53突变在EGFR突变的晚期NSCLC靶向治疗中的预后价值,探讨治疗方案,国内外医学界进行了深入的研究,但尚未达成共识。全文就近年来EGFR/TP53共突变的NSCLC靶向治疗的进展进行综述,为临床治疗研究提供新思路。     

中国乳腺癌患者循环肿瘤DNA中TP53突变的临床特征及预后价值

背景 与目的TP53突变在乳腺癌中很常见,但是,目前尚无对中国乳腺癌患者的TP53基因图谱的大规模队列研究.TP53突变对预测人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治疗乳腺癌疗效的价值仍存有争议.本研究旨在分析中国乳腺癌患者循环肿瘤DNA(...     

肺癌驱动基因及相关靶向治疗研究进展

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。传统化疗为主的治疗手段使肺癌的疗效难以获得突破性的进展。随着分子生物学研究的深入,发现一些基因的突变在肿瘤的发生发展中起驱动作用,靶向这些基因的治疗措施使患者获益显著。全文就近年来肺癌驱动基因的发现及其相关靶向治疗药物的研究进展做一综述。     

EGFR外显子20插入突变型NSCLC治疗的研究进展

肺癌已成为对人类健康威胁最大的肿瘤之一，死亡率位居肿瘤死因之首，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%-85%，晚期NSCLC的治疗以化疗为主，但5年的生存率较低。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变是肺癌中最常见的驱动基因变异，而EGFR外显子20插入（EGFR exon 20 insertions,EGFRex20ins）突变型属于其中一种罕见突变，在所有EGFR突变中占4%-10%，在NSCLC中约占1.8%。近年来，以EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）为代表的靶向治疗已经成为晚期NSCLC患者一个重要的治疗选择，然而EGFR ex20ins突变型的NSCLC患者对大部分EGFR-TKIs治疗并不敏感。目前，部分针对EGFR ex20ins突变的靶向药物取得了明显疗效，部分药物仍在临床研究中。本文将针对EGFR ex20ins突变的各种治疗方法及其疗效进行阐述。     

免疫检查点抑制剂治疗少见突变非小细胞肺癌疗效的研究进展

驱动基因的发现及针对驱动基因的靶向治疗已显著提高了肺癌患者的生存质量和时间,但目前对于BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的靶向药物的选择仍然较少。近年来免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了一定的疗效,但因为少见驱动基因突变的肺癌患者本身样本量少,开展大规模临床随机对照试验尚存在一定的困难,目前此类患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效情况仍不明确。本文将对目前已掌握的免疫检查点抑制剂治疗BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的临床研究结果进行综述,以期在一定程度上为临床工作提供一些依据和参考。     

EGFR/TP53/RB1三重突变的小细胞肺癌转化研究及治疗进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs ）靶向治疗后能获得临床获益,但之后会不可避免地出现获得性耐药,而发生小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）组织学转化被认为是一种罕见的耐药机制。随着二代基因检测（next- generation sequencing,NGS）技术的快速发展及广泛应用,研究者发现存在EGFR/TP53/RB1三重突变的NSCLC经靶向治疗后更容易发生SCLC组织学转化,并且转化型SCLC疗效及预后较差。本文对近年来关于EGFR突变的NSCLC发生SCLC组织学转化的研究作一综述,涉及相关的转化机制、可能有效的新型药物及治疗策略,为EGFR/TP53/RB1三重突变的转化型SCLC患者提供更多潜在的临床治疗选择。      

多发性骨髓瘤驱动基因的筛选

  目的  鉴定并比较不同测序方案中多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）潜在的驱动基因,为探讨MM的发生机制提供研究基础。  方法  选择两套数据,一套数据为2016年5月至2020年11月苏州大学附属第二医院84例MM患者的基因组靶向突变测序数据,另一套数据从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库下载的205例MM全基因组测序数据。在R4.1.0环境下,利用驱动基因识别算法对MM的潜在驱动基因进行挖掘,分析并比较两套数据筛选出的驱动基因及具体突变信息。  结果  NRAS、KRAS、TP53、IDH1为两套数据共同识别出的驱动基因。两套数据中突变基因在NOTCH、RTK-RAS、Cell-Cycle、TP53、MYC及WNT通路均有富集。显著突变的NRAS、KRAS、TP53和IDH1在两套数据中发生突变的位点无显著性差异。另外,通过靶向突变测序方法,鉴定出MM新的驱动基因,CBL、BCOR和DNMT3A。  结论  通过本研究获得了MM可能的驱动基因,有助于从基因分子层面揭示MM发生发展机制。      

DNA修复基因及其TP53共突变在肺腺癌免疫治疗疗效预测中的价值

目的 基于二代测序技术,探索DNA修复基因（DRGs）对肺腺癌免疫治疗疗效的预测价值。方法 选取癌症基因组图谱中肺腺癌两个独立数据集（分别为测试集和验证集）。测试集中,依据肿瘤突变负荷评分15为阈值,分为低突变负荷组和高突变负荷组,分析不同肿瘤突变负荷与肺腺癌总生存的关系,并以KRAS/TP53共突变作为标准参照,分析DRGs突变及其与KRAS或者TP53的共突变,预测肿瘤突变数量及肿瘤突变负荷的效能。在验证集中分析DRGs突变及其共突变在肿瘤突变负荷、新生抗原以及无进展生存期等方面的差异。结果 相比单纯TP53或DRGs突变组,TP53/DRGs共突变组具有更高的肿瘤突变数量和肿瘤突变负荷,差异有统计学意义（P<0.05）;与标准参照KRAS/TP53共突变组相比,亦显示出更高的肿瘤突变数量和肿瘤突变负荷,差异均有统计学意义（P=0.037, P=0.044）。在验证集分析中,相比单纯TP53或DRG突变或KRAS/TP53共突变的患者,TP53/DRGs共突变组患者也显示出较高的肿瘤新生抗原、肿瘤突变负荷和更长的无进展生存期。结论 TP53/DRGs共突变或许可以作为肺腺癌免疫治疗疗效预测的标志物。     

EGFR复杂突变对酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效影响的研 究进展

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物,因 其具有精准、高效、安全和使用便捷等优点而备受瞩目。但是,EGFR基因复杂突变（主要包括EGFR基因复合突变与EGFR基因 共突变）会影响NSCLC患者对EGFR-TKI治疗的敏感性。通过降低药物与肿瘤细胞之间的结合力或关键信号转导通路等多种作 用途径,可影响NSCLC患者的近期疗效及预后。根据现有证据分析影响TKI治疗NSCLC疗效的EGFR基因复杂突变类型的研 究发现,大多数EGFR基因复杂突变能够导致TKI疗效不佳,其作用机制可能与突变类型本身对药物的敏感性、介导病理类型更 加恶化或与导致DNA损伤修复障碍等作用相关。因此,提出多靶向药物联合治疗、EGFR-TKI联合化疗或联合血管靶向治疗等 方案,为EGFR基因复杂突变的NSCLC患者提供了新的增强EGFR-TKI疗效的临床治疗策略。     

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗

近年来,分子靶向治疗有效改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后,其中,针对存在人体表皮生长因子受体基因突变、棘皮动物微管相关样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因、ROS1基因重排等的NSCLC患者,疗效尤为显著。对于驱动基因阳性晚期NSCLC患者,靶向治疗药物的选择尤为重要。     

TP53基因突变与口腔鳞状细胞癌预后的关系

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔癌中最常见的类型，在头颈部癌患者中发病率较高并且预后不佳。 OSCC患者的当前治疗方法主要为外科手术、化学疗法、生物疗法和放射疗法等。尽管这些治疗方法已经取得了进步，但过去几年的总生存率仍然很低。 TP53基因作为一个重要的抑癌基因一直是肿瘤分子生物学研究的热点，近年来多项研究结果表明TP53突变与OSCC患者的生存率下降以及肿瘤对放疗和化疗的抵抗力等不良预后有关，这使得TP53突变状态成为预测这些患者预后和临床反应的潜在分子标记。为了更深入地了解 TP53基因在OSCC诊疗中的临床价值，本文拟就 TP53基因突变与OSCC预后的关系以及治疗研究进展进行综述。     

基于数据库的未分化甲状腺癌基因组变异分析及靶向药物筛选

目的： 对未分化甲状腺癌的基因组变异情况进行分析并以此为基础筛选候选靶向药物。方法： 通过cBioPortal数据库获得患者样本数据,筛选同时发生突变与拷贝数变异的基因,计算其遗传变异频率。绘制生存曲线以筛选与患者生存率关系密切的基因变异。利用STRING数据库分析蛋白质相互作用并进行GO功能富集分析,利用CARE软件筛选潜在的靶向药物。结果： TP53、PI3KCA、ARID2是未分化甲状腺癌遗传变异频率最高的基因。TP53基因的错义突变与患者生存率下降有关。GO功能富集分析发现P53通过调控DNA损伤修复、细胞周期阻滞等生物学过程参与未分化甲状腺癌的发生。对于携带TP53错义突变的患者,索拉非尼、鲁索替尼等药物具有高反应性,而普纳替尼等药物具有耐药性。结论： TP53基因错义突变是影响未分化甲状腺癌患者预后的关键基因变异,而索拉非尼、鲁索替尼等药物是携带TP53基因错义突变患者的候选靶向药物。     

二代测序获得胰腺癌患者肿瘤相关基因变异图谱分析

摘 要：［目的］ 了解胰腺癌患者的基因变异情况,为胰腺癌的个体化治疗提供探索依据。［方法］ 收集58例原发胰腺恶性肿瘤患者,利用二代基因测序技术（NGS）检测肿瘤组织和体细胞的基因变异情况,绘制基因变异图谱,并结合临床资料进行分析。［结果］ 53例胰腺腺癌患者中最常见的突变基因是KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、ARID1A、RNF43（突变发生频率在10%以上）等。原发灶和转移灶、不同性别的样本之间,基因变异基本相似。肿瘤相关重要通路,如 MAPK通路变异89.0%,G1/S通路变异84.9%,HRD相关通路变异17.0%,TGF-β信号通路变异35.8%,SWI/SNF复合物通路变异46.0%。其中54.7%的患者至少有1个潜在可用药靶点。免疫生物标志物方面高肿瘤突变负荷（TMB-H）占1/52（1.9%),可分析的52例患者全部为微卫星稳定（MSS）。［结论］该研究中胰腺癌患者的全肿瘤相关基因测序情况,在主要的突变基因和潜在可用药靶点基因上,与国外报道相似,少数低频率突变的基因差异有待扩大样本量进一步验证。超50%的患者存在潜在可用药靶点,为胰腺癌的靶向免疫治疗提供了个体化治疗依据。     

驱动基因突变非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

随着肺癌靶点的发现和药物研发,靶向治疗改善了驱动基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)的临床预后。同时,免疫检查点抑制剂在驱动基因阴性NSCLC中也取得了良好的疗效。虽然部分驱动基因突变患者从对应靶向治疗中明显获益,但对免疫治疗反应欠佳。在大部分免疫治疗临床研究和日常实践中,EGFR/ALK等驱动基因突变阳性的NSCLC患者也被排除在外,或者仅占少数。免疫治疗如何应用于驱动基因突变患者,以及如何在靶向治疗、化疗及免疫治疗中选择最佳治疗方案,制定最优治疗策略,对改善晚期驱动基因突变NSCLC患者预后至关重要。本文对不同基因突变肿瘤免疫微环境的特点及免疫治疗在不同基因突变的NSCLC患者中的应用进行简要综述。     

肺癌驱动基因、检测方法及靶向治疗研究进展

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。不同类型的肺癌对特定的遗传改变表现不同,这些遗传改变导致驱动基因激活和信号传导的持续表达,通过获得突变来定义驱动基因可以导致靶蛋白功能的显性增益。越来越多的证据支持了靶向致癌途径不是单个致癌基因而是多个基因所共同决定。随着基因分析和分子诊断技术的不断发展及新一代测序技术的应用及靶向药物的研制,其改善了肺癌传统的治疗状况,为肺癌患者的生存带来了新希望。     

晚期恶性肿瘤基因突变状态二代测序临床意义分析

目的 靶向治疗是晚期恶性肿瘤的重要治疗方法,二代测序能够准确、高通量地检测基因突变情况,对恶性肿瘤治疗有重要意义.本研究运用二代基因测序(next-generation sequencing,NGS)技术检测晚期恶性肿瘤的基因突变情况,并初步分析错义突变的临床意义.方法 2011-09-01-2016-09-30收集陕西省人民医院肿瘤内科93例晚期恶性肿瘤患者病理组织石蜡标本,利用离子个体化基因检测仪(Ion Personal Genome Machine,Ion Torrent PGM)平台检测标本16个肿瘤相关基因428个常见的突变位点的突变状态,并查询临床试验(Clinical Trails)与美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)官网数据资料.结果 共发现119个错义突变,其中TP53发生频率最高为34.5％(41/119);除TP53突变在各瘤种中均占较大比例外,肺癌突变频率最高为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) 25.7％(9/35),结直肠癌为KRAS 31.6％ (6/19),胃癌为KDR 3/6,卵巢癌为KRAS 2/7,宫颈癌为KDR 3/5.70例(75.3％,70/93)检测发现＞1个的错义突变位点;93.8％(15/16)的被检测基因有正在研发中的小分子抑制剂和(或)单抗类制剂,75.0％(12/16)的被检测基因已有FDA批准用于特定瘤种的靶向药物,68.8％(11/16)的被检测基因有尚未被FDA批准的靶向药物.结论 晚期恶性肿瘤基因错义突变发生率较高,且不同瘤种的突变谱不同,目前基于NGS指导的恶性肿瘤个体化靶向治疗有广阔的应用前景.     

肺鳞癌靶向治疗研究现状

随着肺癌驱动基因研究的逐步深入,肺癌靶向治疗已取得较大进展。与肺腺癌相比,肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。对肺腺癌临床疗效确切的靶向药物,如：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）、棘皮类微管相关样蛋白-4（echinodern microtubule-associated-protein-like 4, EML4）-间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因抑制剂等,均对肺鳞癌疗效欠佳,目前肺鳞癌缺少有效的靶向治疗药物。因此,迫切需要对肺鳞癌的驱动基因和靶向治疗进行更深入的研究。本文将对肺鳞癌靶向治疗的研究现状作一综述。