P-糖蛋白抑制药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）过度表达是多药耐药（multidrug resistance，MDR）产生的主要原因，P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，从而逆转肿瘤MDR，第3代P-糖蛋白抑制药具有高效、低毒、选择性高等特点，中药可以通过多种途径抑制P-糖蛋白的表达和功能，从而逆转MDR。     

P-糖蛋白药物外排作用的研究进展

P-糖蛋白是一个ATP依赖性外排泵,在多药耐药肿瘤细胞和血脑屏障上均有高度表达。P-糖蛋白的药物外排作用参与了肿瘤多药耐药性,降低了药物在脑内的浓度。P-糖蛋白抑制剂则可以抑制P-糖蛋白的药物外排作用,从而逆转肿瘤多药耐药性,增加药物的脑摄取量。     

P-糖蛋白抑制剂及其构效关系研究进展

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种ATP依赖性的跨膜转运蛋白,可将多种结构和药效不同的化合物排出细胞。P-gp具有重要的病理生理功能,既影响药物的体内过程,也是肿瘤产生多药耐药的主要原因之一。因此,开发P-gp的抑制剂对于药物代谢动力学行为的调节及逆转肿瘤多药耐药具有重要意义。本文总结了近年来P-gp抑制剂开发及构效关系（structure-activity relationship,SAR）的研究进展,这对进一步筛选及合成理想的P-gp抑制剂有重要的指导作用。     

细胞膜糖蛋白P170抑制剂的研究进展

多药耐药性的发生是肿瘤治疗失败的原因之一，而肿瘤细胞多药耐药基因1(MDR1)编码的细胞膜糖蛋白P170表达的增加是最常见的发生机制。近年来针对细胞膜糖蛋白P170抑制剂的研究有了很大进展，本文就目前细胞膜糖蛋白P170抑制剂的研究状况进行综述。     

P-糖蛋白抑制剂的研究进展

介绍P-糖蛋白抑制剂的发展、P-糖蛋白抑制剂的特性及第二代和第三代抑制剂的临床应用现状。多药耐药是肿瘤化疗失败原因之一，其以P-糖蛋白的过度表达为特征，导致化疗药物从癌细胞中的外排增加，使疗效降低。因此有效抑制P-糖蛋白的活性可逆转肿瘤的多药耐药性。     

抗P-糖蛋白多肽模拟物的设计、合成与活性评价抗P-糖蛋白多肽模拟物的设计、合成与活性评价

目的设计、合成抗P-糖蛋白抗体（PHMA02）的多肽模拟物，测定其与P-gp结合活性。方法模建出PHMA02的互补决定簇（complementarity-determining region, CDR）三维结构，构建出抗P-gp的多肽模拟物。流式细胞仪测定其活性。结果该模拟物竞争P-gp抗体与P-gp结合，并部分阻断P-gp药物外排泵的功能。结果显示抗P-gp肽模拟物对P-gp具有相同结合活性。结论根据抗体CDR区的构象特征可以构建具有生物活性的肽模拟物。基于抗体结构的药物设计将推动药物研究的发展。     

圣和散对胃癌SGC7901/VCR耐药细胞P-糖蛋白表达的影响

胃癌多药耐药(multidrug resistance,MDR)是胃癌化疗失败的主要原因之一[1],P-糖蛋白(P-glucoprotein,P-gp)是与胃癌MDR相关的主要分子,其表达水平与细胞膜通透性、细胞内药物浓度以及细胞耐药程度密切相关[2,3]。本实验主要观察中药圣和散逆转胃癌SGC7901/VCR耐药细胞MDR的作用。1材料与方法1·1材料耐长春新碱(VCR)人胃癌细胞株(SGC7901/VCR)(引自第四军医大学西京医院);RPMI1640细胞培养基(美国Gibco公司);噻唑蓝(MTT)、曲拉通(Triton X-100)(美国Sigma公司);抗P-gp单抗(美国Immunotech公司);流式细胞仪(美国BD公司);5-…     

P-糖蛋白及肿瘤多药耐药的逆转

目的:为开发出安全、有效、低毒的P-糖蛋白抑制剂提供参考,以便在临床应用中有效地逆转肿瘤多药耐药,使药物充分发挥其作用以达到治疗疾病的目的。方法:对P-糖蛋白的分布、转运机制、功能、底物及P-糖蛋白在肿瘤多药耐药逆转方面的研究进展作一概述。结果与结论:P-糖蛋白在抑制与诱导P-糖蛋白介导的药物-药物相互作用中具有重要的临床意义,有效的P-糖蛋白抑制剂可抑制P-糖蛋白的药物外排作用,进而逆转肿瘤MDR。     

多药耐药蛋白P-糖蛋白的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍,也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。有学者认为90％以上恶性肿瘤患者死亡在不同程度上与耐药因素有关。肿瘤产生耐药与多种因素有关,如多药耐药基因的过度表达;谷胱甘肽解毒酶系统活性增高;DNA拓扑异构酶Ⅱ活性增高或性质发生改变;多药耐药相关蛋白基因表达增高等。其中由P-糖蛋白介导的多药耐药最为重要,本文重点介绍与P-糖蛋白有关的多种调控因素及其逆转多药耐药（multir esist—ante,MDR）进展。     

活性氧对P-糖蛋白调节作用的研究进展

P-糖蛋白是由多药耐药基因(MDR1)编码的跨膜糖蛋白,介导ATP依赖的多药耐药,能把多种亲脂性外源物质排出胞外。P-gp过表达介导的多药耐药是目前多药耐药发生的主要机制。活性氧(reactive oxygen species,ROS)是细胞内的信号分子,能被多种物质调节升高。近有研究显示多种ROS诱导剂可以下调P-gp的表达,推测某些ROS诱导剂有望成为P-gp抑制剂而成为肿瘤多药耐药逆转剂研究的新方向。     

P糖蛋白在细胞膜的定位和功能研究进展

目的综述P糖蛋白与细胞膜脂质的相互作用,为找到抗耐药剂提供有力的帮助。方法检索细胞膜上的脂质(胆固醇、磷脂和糖脂等)以及微区域脂筏和P糖蛋白关系的研究进展。结果 P糖蛋白属于跨膜蛋白,在所有的膜蛋白中,P糖蛋白是对所处的脂质环境最敏感的膜蛋白之一,与细胞膜脂质有密切关系。结论 P糖蛋白是引起肿瘤多药耐药的重要原因之一,细胞膜上的脂质能够影响P糖蛋白的活性和表达,同时P糖蛋白也可以影响脂质的合成,阐明二者的关系能为找到耐药逆转剂提供强有力的帮助。     

盐酸千金藤碱逆转K562/ADR细胞多药耐药性及其机制

研究盐酸千金藤碱(cepharanthine hydrochloride,CH)逆转K562/ADR细胞多药耐药性及其机制。采用MTT法检测多柔比星(adriamycin,ADR)单用及分别与CH、维拉帕米(verapamil,VER)合用的细胞毒作用;采用流式细胞仪,测定CH对细胞内ADR蓄积、罗丹明123(Rho123)蓄积和泵出及P糖蛋白(P-gp)表达的影响。结果表明,CH(4μmol.L1)使K562/ADR细胞对ADR的敏感性增加7.43倍,逆转活性是VER的3.19倍,但对K562敏感株基本无影响。同时CH浓度依赖性地增加K562/ADR细胞内ADR和Rho123的蓄积,减少Rho123的泵出,抑制P糖蛋白的表达,但对K562细胞均无明显影响。CH在体外逆转肿瘤细胞多药耐药性的作用可能与其抑制P糖蛋白的功能和表达有关。     

Influence of tumor necrosis factor-alpha on the expression and function of P-glycoprotein in an immortalised rat brain capillary endothelial cell line,GPNT

Drug cerebral pharmacokinetics may be altered in the case of inflammatory diseases. This may be due to a modification of drug transport through the blood-brain barrier, in particular through drug interaction with the membrane efflux transporter, P-glycoprotein. The objective of this study was to investigate the influence of the inflammatory cytokine, tumor necrosis factor (TNF)-alpha, on the functionality and expression of P-glycoprotein, and on mdr1a and mdr1b mRNA expression in immortalised rat brain endothelial cells, GPNT. Cells were treated with TNF-alpha for 4 days. Levels of mdr1a and mdr1b mRNAs were quantitated using real-time RT-PCR analysis and expression of P-glycoprotein was analyzed by Western blot. The functionality of P-glycoprotein was studied by following the accumulation of [3H]vinblastine in the cells without and with a pre-treatment with a P-glycoprotein inhibitor, GF120918. TNF-alpha increased the levels of mdr1a and mdr1b mRNAs while no effect was observed on protein expression. TNF-alpha increased [3H]vinblastine accumulation indicating a time and concentration-dependent decrease of P-glycoprotein activity. This effect was eliminated when the cells were pre-treated with GF120918. Our observation of a decrease in P-glycoprotein activity could suggest that in the case of inflammatory diseases, brain delivery of P-glycoprotein-dependent drugs can be enhanced.     

Interaction of cyclosporin derivatives with the ATPase activity of human P-glycoprotein

1. P-glycoprotein, a 170–180 kDa membrane glycoprotein that mediates multidrug resistance, hydrolyses ATP to efflux a broad spectrum of hydrophobic agents. In this study, we analysed the effects of three MDR reversing agents, verapamil, cyclosporin A and [3′-keto-Bmt]-[Val^*]-cyclosporin (PSC 833), on the adenosine triphosphatase (ATPase) activity of human P-glycoprotein.
2. P-glycoprotein was immunoprecipitated with a monoclonal antibody (MRK-16) and the P-glycoprotein-MRK-16-Protein A-Sepharose complexes obtained were subjected to a coupled enzyme ATPase assay.
3. While verapamil activated the ATPase, the cyclosporin derivatives inhibited both the substrate-stimulated and the basal P-glycoprotein ATPase. No significant difference was observed between PSC 833 and cyclosporin A on the inhibition of basal P-glycoprotein ATPase activity. PSC 833 was more potent than cyclosporin A for the substrate-stimulated activity.
4. Kinetic analysis indicated a competitive inhibition of verapamil-stimulated ATPase by PSC 833.
5. The binding of 8-azido-[α-³²P]-ATP to P-glycoprotein was not altered by the cyclosporin derivatives, verapamil, vinblastine and doxorubicin, suggesting that the modulation by these agents of P-glycoprotein ATPase cannot be attributed to an effect on ATP binding to P-glycoprotein.
6. The interaction of the cyclosporin derivatives with ATPase of P-glycoprotein might present an alternative and/or additional mechanism of action for the modulation of P-glycoprotein function.

     

P-糖蛋白的转运机制及同义单核苷酸多态性研究进展

P-糖蛋白不但广泛参与药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,也与肿瘤的多药耐药（MDR）密切相关。了解P-糖蛋白的转运机制和影响因素对设计P-糖蛋白的调控剂以及合理用药具有重要意义。单核苷酸多态性（SNP）是P-糖蛋白产生变异的重要影响因素,可决定不同个体对药物治疗的不同应答,人体中存在的非同义和同义SNP均可对P-糖蛋白的转运功能产生重要影响。本文论述了基于ATP-结合盒转运子核苷结合结构域的P-糖蛋白转运机制的研究进展,以及同义SNP对于MDR的重要调控作用。     

癫痫疾病中P-糖蛋白转运体的调控通路及治疗研究进展

由于位于血脑屏障的P-糖蛋白(P-gp)转运体,限制了治疗药物进入脑内发挥疗效,从而导致了很多中枢神经系统疾病治疗的失败.最新的国内外研究发现,在癫痫状态下P-gp的表达会显著增加,影响治疗药物的转运并降低疗效.本文就P-gp抑制剂的发展及P-gp在癫痫中被激活的信号通路、相关靶点、和在其他疾病中的研究进展做一综述.     

胰岛素抵抗大鼠血脑屏障上P-糖蛋白表达和转运功能的研究

目的:建立胰岛素抵抗大鼠模型,观察胰岛素抵抗大鼠血脑屏障(BBB)上P-糖蛋白(P-gp)的表达和转运功能.方法:采用高脂饲料喂养制备胰岛素抵抗大鼠模型,用口服葡萄糖耐量、胰岛素耐量和胰岛素敏感性指数评价大鼠胰岛素抵抗.用伊文思蓝检测BBB通透性,用透射电镜观察BBB的完整性,用Westem blot测定BBB上P-gp的蛋白水平,用RT-PCR技术检测BBB上mdrla/mdrlb的mRNA水平,用Rh123累积实验测定BBB上P-gp的转运功能.结果:用高脂饲料喂养大鼠6周后,葡萄糖耐量和胰岛素耐量明显异常,空腹胰岛素含量显著升高,胰岛素敏感性显著下降.胰岛素抵抗大鼠BBB上P-gp表达水平和转运功能显著下降,但BBB通透性和完整性未发生明显改变.结论:胰岛素抵抗下调BBB上P-gp表达和转运功能.     

P-glycoprotein expression and distribution in the rat placenta during pregnancy

P-glycoprotein (P-gp) is a drug efflux transporter that limits the entry of various potentially toxic drugs and xenobiotics into the fetus and is thus considered a placental protective mechanism. In this study, P-gp expression was investigated in the rat chorioallantoic placenta over the course of pregnancy. Three methods have been employed: real-time RT-PCR, western blotting and immunohistochemistry. The expression of mdr1a and mdr1b genes was demonstrated as early as on the 11th gestation day (gd) and increased with advancing gestation. Western blotting analysis revealed the presence of P-gp in the rat placenta starting from gd 13 onwards. P-gp was localized in the developing labyrinth zone of the placenta on gd 13; from gd 15 up to the term P-gp was seen as a dot like continuous line in the syncytiotrophoblast layers. Our data confirm the presence of P-gp in the rat chorioallantoic placenta starting soon after its development, which may signify the involvement of P-gp in transplacental pharmacokinetics during the whole period of placental maturing.     

MDR1基因多态性对口服环孢素A药代动力学的影响

目的非线性混合效应模型(NONMEM)考察中国健康人多药耐药基因(MDR1)中26外显子的C3435T多态性与环孢素A (CsA)药代动力学特性间的关系。方法HPLC法测定20名健康男性单次口服CsA微乳溶液制剂500 mg后24 h内不同时间点的药物浓度。MDR1的基因多态性测定采用DNA限制性片段长度多态性法，并用基因测序法验证。数据处理与模型拟合采用NONMEM法。结果中国健康人中含MDR1 C3435T CC或CT型的相对生物利用度较TT型高40%。结论MDR1中C3435T多态性是个体间CsA相对生物利用度差异的影响因素。