BRCA突变乳腺癌的临床研究进展

BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌的主要相关基因。随着PARP抑制剂的临床应用,BRCA突变也成为了乳腺癌的治疗靶点。在BRCA突变乳腺癌患者中,talazoparib、veliparib、奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂已被广泛应用在新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗各个阶段,治疗模式有PARP抑制剂单药、联合化疗、联合免疫治疗等多种方式。本文就BRCA突变乳腺癌的临床研究进展进行综述。      

BRCA1/2突变和同源重组修复缺陷(HRD)检测在乳腺癌中的临床研究进展

乳腺癌已成为发病率最高的癌症。DNA修复缺陷是乳腺癌最重要的特征之一。先前的研究表明,乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突变是预测乳腺癌同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)最主要的生物标志物,能识别铂类药物和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP)抑制剂治疗的获益人群。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Olaparib和Talazoparib两种PARP抑制剂,用于BRCA1/2突变的早期和晚期乳腺癌的辅助治疗。但中国尚未获批。现有研究表明,一部分非BRCA1/2突变的乳腺癌患者也具有HRD特征,可以从铂类药物或PARP抑制剂中获益。本综述总结了涉及到BRCA1/2突变、同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)基因突变和HRD状态检测的临床研究。阐明了各种检测方法在识别乳腺癌患者HRD状态和预测疗效方面的价值,并提出应尽快开发用于中国乳腺癌HR...     

PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌的研究进展

近些年PARP抑制剂成为治疗乳腺癌临床研究新热点,大量研究证实其在BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者中获益。本文就PARP抑制剂的作用机制和几种PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者的研究进展进行综述。     

PARP抑制剂治疗晚期乳腺癌的作用机制及相关研究进展

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂可使乳腺癌细胞的单链DNA损伤修复受阻，而BRCA突变可造成乳腺癌细胞的双链DNA损伤修复功能缺失，因此PARP抑制剂治疗乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变乳腺癌是通过同时阻断单链DNA和双链DNA损伤修复，导致细胞的DNA损伤修复失败，使癌细胞死亡。目前已研发出多种敏感性和特异性较高的PARP抑制剂，该类药物主要抑制PARP1和PARP2两种亚型。本文总结PARP抑制剂用于治疗BRCA突变乳腺癌的作用机制，并对多种PARP抑制剂单用或联合化疗药物治疗晚期乳腺癌的研究进展进行综述。      

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状

目的 对国内外聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[Poly (ADP-ribose) polymerase-1,PARP1]抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状进行综述分析.方法 应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1、PARP1抑制剂、三阴性乳腺癌”等为关键词,检索2009-01-2014-02相关文献,共检索到英文文献322条,中文文献201条.纳入标准:1)PARP1分子的生物学功能;2)PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌以及三阴性乳腺癌方面的基础与临床研究;剔除标准:1)PARP1抑制剂的药理学特性;2)PARP1与乳腺癌发生相关性研究.最后纳入分析33篇文献.结果 “合成致死”原理是PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌中发挥抗肿瘤活性的理论基础,PARP1抑制剂治疗BRCA突变相关的乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ临床试验取得良好的成果,但是在三阴性乳腺癌的治疗方面,Ⅲ期临床试验并未得到预期的试验结果,在应用PARP1抑制剂之前重组修复通路的功能状态以及PARP1的活性应该得到合理评估.结论 三阴性乳腺癌与BRCA突变相关乳腺癌存在表型的相似性,但是三阴性乳腺癌患者是否可以受益于PARP1抑制剂的治疗,还需要进一步深入研究,同时寻找可靠生物标记分子预测PARP1抑制剂治疗的敏感性,是目前PARP1抑制剂应用于临床所面临的挑战.     

BRCA1/2基因检测在恶性肿瘤中的应用

乳腺癌易感基因BRCA1/2（breast cancer gene 1/2）在细胞DNA损伤和修复通路中发挥着关键作用，对于保持基因组的完整性至关重要。早期研究发现BRCA1/2是遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征的主要致病因素，BRCA1/2突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅增加；近年研究表明，BRCA1/2突变增加了结肠癌、胰腺癌、皮肤癌以及男性前列腺癌等的发病风险。BRCA1/2突变患者存在共同的分子病理基础，将来可能独立于病理组织诊断之外，作为临床药物治疗的重要依据，包括铂类为代表的化疗药、PARP抑制剂、PD-1抗体、ALDH2抑制剂、mTOR抑制剂等。      

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为靶向DNA损伤的新型抗肿瘤药物,通过抑制PARP活性以及参与PARP1-DNA捕获两大机制,并凭借与乳腺癌易感基因（BRCA）突变在DNA损伤修复途径中的合成致死作用,为携带BRCA突变的乳腺癌患者提供了临床治疗的新方向。近年来,研究者们试图扩大PARP抑制剂的适用范围,并尝试使用联合治疗方案抑制药物耐药,陆续开展了多个临床试验,获得了阶段性的研究成果。本文综述了PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展以及亟待解决的问题。     

PARP抑制剂在乳腺癌中的临床应用

多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂通过抑制DNA损伤修复, 导致同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤合成致死。目前已有两种PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕利获批用于乳腺癌易感基因(BRCA)突变、人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌的挽救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗。PAPR抑制剂单药表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。PAPR抑制剂联合化疗、放疗、抗血管治疗及免疫治疗等多项临床研究正在开展, PARP抑制剂的适应证也由BRCA突变延伸至HRD, 从卵巢癌和乳腺癌扩展到其他实体瘤, 将来有希望能惠及更多的肿瘤患者。     

胚系BRCA基因突变乳腺癌的临床诊治进展

BRCA基因是最常见的乳腺癌易感基因,胚系BRCA突变患者罹患乳腺癌的风险显著增加.随着对BRCA基因的深入研究以及聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂的出现,BRCA突变已成为乳腺癌治疗的新靶点.在BRCA突变乳腺癌的治疗中,PARP抑制剂和铂类为两大主要药物选...     

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂在结直肠癌治疗中的研究进展

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率逐年上升,近年来精准靶向治疗使部分患者获益,但总体预后仍不理想。以BRCA1/2为代表的同源重组修复缺陷相关治疗是近年来的研究热点,伴随着聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中的广泛应用及确切疗效,PARP抑制剂也逐渐应用于结直肠癌。文章...     

靶向药物治疗上皮性卵巢癌的研究进展

约2/3的晚期上皮性卵巢癌患者经标准治疗后最终会复发。标准治疗后使用靶向药物维持治疗可延长无铂间隔,降低出现继发性铂耐药的风险,增加后续治疗时铂类药物的选择,提高患者下次含铂化疗的应答率,可延长患者的无进展生存期和总生存率。继VEGF抑制剂贝伐珠单抗（bevacizumab）被推荐用于上皮性卵巢癌维持治疗后,多项维持治疗研究成果已公布,维持治疗的方案根据乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）状态和初治是否使用贝伐珠单抗进行了更新：BRCA 1/2 突变的患者 ,初始治疗中如果使用贝伐珠单抗 ,维持治疗可以用聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂奥拉帕尼联合贝伐珠单抗或者奥拉帕尼单药或者尼拉帕尼单药,而对于初始治疗时未使用贝伐珠单抗的患者,推荐使用奥拉帕尼或者尼拉帕尼维持;无BRCA突变的患者,在初始治疗中如果使用贝伐珠单抗,推荐用奥拉帕尼联合贝伐珠单抗或单药贝伐珠单抗,初始治疗中未使用过贝伐珠单抗的患者推荐使用尼拉帕尼维持。PD-1/PD-L1抑制剂的多项临床研究也正在开展。本文主要对微血管生成抑制剂、PARP抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂治疗上皮性卵巢癌的最新研究进展进行综述。     

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用进展

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种广泛参与DNA损伤修复过程的酶.PARP抑制剂能通过抑制肿瘤细胞中PARP功能阻断细胞自身DNA损伤修复,促进肿瘤细胞的凋亡,以发挥抗肿瘤作用.PARP抑制剂单药利用合成致死作用,选择性地杀伤同源重组修复缺陷(尤其乳腺癌易感基因1/2突变)的肿瘤细胞.除此之外,与其他抗肿瘤治疗联合应用,在保证安全性的条件下,PARP抑制剂可以增强破坏肿瘤细胞DNA的抗癌药物(如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和铂类化疗药物)以及放疗的疗效.近年来更是与血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂等一些新型靶向抗癌药进行联合治疗,扩大了临床适用范围.目前,PARP抑制剂奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利已经成功应用于卵巢癌、乳腺癌等一些肿瘤.本文将PARP抑制剂在恶性肿瘤中临床应用进展作一综述.     

三阴性乳腺癌研究进展

目的：总结近年关于三阴性乳腺癌的研究,分析其病理及临床特征、治疗手段和影响预后的因素,为临床处理此类患者提供依据.方法：应用PubMed和CNKI期刊全文数据库检索系统,以“TNBC及三阴性乳腺癌”为关键词,共检索到2005年-2012年相关文献488篇,纳入分析22篇.结果：研究显示三阴性乳腺癌和BRCA1和基底型乳腺癌关系密切,新辅助化疗对三阴性乳腺癌的疗效比非三阴性乳腺癌的缓解率高,但是预后仍较差.辅助化疗仍以蒽环类和紫杉类为主要药物.分子靶向药物PARP1和EGFR抑制剂的疗效需进一步研究.结论：三阴性乳腺癌是乳腺癌中一种特殊的类型,具有独特的病理、临床特征,在治疗和预后方面有别于其他类型乳腺癌,目前尚无标准治疗方案.     

PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

PARP抑制剂作为一种新型的小分子靶向药物,已经在乳腺癌中进行了广泛的研究,其单药在早期及晚期乳腺癌患者中已经显示出了可观的疗效,但长期单药应用所产生的PARP耐药无法避免。研究表明,PARP抑制剂与其他信号通路靶向药物,如免疫检查点抑制剂、PI3K/AKT通路抑制剂等药物的联合应用可能增强其肿瘤杀伤作用。全文就PARP抑制剂在早期及晚期乳腺癌中的单药及联合应用的研究进展进行综述。     

乳腺癌模型中Capecitabine或去氧氟尿苷联合紫杉特尔抗癌活性的时间依赖性

氟尿嘧啶和紫杉类药物是乳腺癌治疗的两类基本药物 ,近年来它们的前体或同类药物的研究与应用日渐增多。本文报道在人乳腺癌模型中 capecitabine或其中间代谢产物去氧氟尿苷联合紫杉特尔在给药时间不同的各种方案之疗效 ,并对其机制作了初步探讨。给 MX- 1人乳腺癌移植小鼠连续口服capecitabine 14天 ,于第 1、8或 15天加用紫杉特尔静脉滴注一次 ,结果发现无论单一药物剂量大小如何 ,联合化疗 (capecitabine 35 9mg/ kg ,紫杉特尔 7.5 mg/kg )比单一用药疗效好 ;3种联合方案中以capecitabine与紫杉特尔第 8日方案协同作用最好 ,疗效最佳。…     

乳腺癌化疗紫杉类药物敏感性相关基因的生物信息学分析

[目的]评价乳腺癌化疗紫杉类药物敏感性相关基因的研究状况,并对未来研究方向进行预测。[方法]选用Embase、Medline/Pubmed、BIOSIS Preview数据库为文献来源,对2001～2010年期间与乳腺癌化疗紫杉类药物敏感性相关基因的文献进行计量学分析。[结果]相关文献93篇,文献中涉及429个基因。生物信息学分析说明所涉及的基因及其产物处于相互联系的复杂网络之中,同时为关键基因和瓶颈基因主要有PLK1、CCND1、ESR1、FEN1、CDKN1A、CCNA2、TP53、SRC、EGFR、PIK3CA、MDM2、CCNB1、VEGFA、TOP2A、BRCA1、Bcl-2、FOXM1、EP300、CTNNB1、BIRC5等。[结论]乳腺癌化疗紫杉类药物敏感性相关基因的研究可能在未来研究中更受关注,我们预测的关键基因可能成为未来研究的热点。     

紫杉类药物在晚期乳腺癌治疗中的应用

复发或晚期乳腺癌治疗的主要目的是为了延长患者的生存期,控制症状,改善生活质量。该病的治疗以化疗为主,化疗药物包括蒽环类、紫杉类、抗代谢类、烷化剂类等,可以单药、联合或序贯使用。对于晚期乳腺癌患者,近30多年来临床上均以蒽环类药物为基础的方案作为标准化疗方案[1]。虽该方案取得较好的疗效,但由于阿霉素的毒性及累积剂量的限制性,仍需斟酌使用。近年来,紫杉类药物在乳腺癌治疗中已广泛应用,其具有疗效肯定、毒副反应较轻的特点,因而促使越来越多的临床医生在晚期乳腺癌的治疗中倾向于使用紫杉类药物。     

食管癌BRCA1和β-tubulin Ⅲ mRNA表达与紫杉类耐药性的临床研究

  目的  检测食管癌组织BRCA1、β-tubulin Ⅲ mRNA的表达,探讨与紫杉类耐药性的关系。  方法  收集36例晚期食管癌组织标本,采用RTq-PCR方法检测组织中BRCA1、β-tubulin Ⅲ mRNA表达,分析二者与紫杉类药物耐药性的关系。  结果  BRCA1相对于内参基因β-actin的中位值为6.27;β-tubulin Ⅲ相对于内参基因β-actin的中位值为4.44。以中位值作为cutoff值,36例标本根据cutoff值分为低表达组和高表达组。BRCA1高表达组的有效率66.7%（12/18）稍高于低表达组55.6%（10/18）,但二者差异无统计学意义（P=0.733）。β-tubulin Ⅲ低表达组的有效率83.3%（15/18）显著高于高表达组38.9%（7/18）,差异有统计学意义（P=0.015）。  结论  BRCA1 mRNA表达水平与紫杉类药物敏感性差异无统计学意义。β-tubulin Ⅲ mRNA表达水平与紫杉类药物敏感性之间存在相关性。提示β-tubulin Ⅲ可以作为紫杉烷类药物在晚期食管癌中疗效的预测因子。      

58含长春瑞滨方案治疗(蒽环类/紫杉类治疗后)复发转移乳腺癌的临床观察

目的:观察含长春瑞滨方案对蒽环类/紫杉类药物治疗后复发转移性乳腺癌的有效性和安全性.方法:蒽环类,紫杉类药物治疗后复发转移性乳腺癌患者61例,其中58例可评价疗效;长春瑞滨联合顺铂(NP)41例,长春瑞滨25mg/m2,第1天和第8天.静脉滴注;顺铂75～80mg/m2,静脉滴注,分割为2～5天,3周为一周期;长春瑞滨联合卡培他滨或替加氟(NF)17例,长春瑞滨用法同NP组,卡培他滨800～1 000mg/m2,分早晚两次服用,第1～14天,或替加氟600mg/m2,第2～6天,3周为一周期.化疗过程中注意观察不良反应,根据不良反应的程度调整药物用量.每两周期评价疗效.结果:长春瑞滨联合顺铂(NP)组,CR 2例(4.9%),PR 23例(56.1%),SD 14例(34.1%),PD2例(4.9%),有效率为61.0%;长春瑞滨联合卡培他滨或替加氟(NF)组,CR 1例(5.9%),PR 8例(47.1%),SD 7例(41.2%).PD 1例(5.9%),有效率52.9%.常见的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合症、神经毒性等.结论:含长春瑞滨方案治疗蒽环类,紫杉类药物治疗后复发转移乳腺癌疗效确切,毒性可耐受,是治疗复发转移性乳腺癌的较好方案.     

乳腺癌相关生物学指标对紫杉类药物治疗晚期乳腺癌疗效预测作用分析

目的:回顾性研究雌激素受体(ER)、p53、bcl-2和mdr-1对乳腺癌应用紫杉类药物化疗疗效的预测作用。方法:182例晚期乳腺癌患者应用紫杉类化疗,其中单药紫杉醇组37例,单药泰索帝组22例,紫杉醇联合组78例,泰索帝联合组45例。应用免疫组化的方法对所有患者的ER、p53、bcl-2和mdr-1生物学指标在蛋白水平进行检测。结果:KPS评分、解救情况以及既往蒽环类及转移部位多少对紫杉类药物疗效均无预测作用。ER阳性患者有效率为33.01%(34/103),ER阴性患者有效率为50·63%(40/79),两组相比差异有统计学意义,χ2=5·755,P=0·022;而p53、bcl-2、mdr-1等阳性组与阴性组有效率之间相比,差异无统计学意义(p53χ2=0·004,P=0·950;bcl-2χ2=0·651,P=0·451;mdr-1χ2=0·177,P=0·751;)。多因素分析显示,ER阳性差异仍有统计学意义,P=0·027。而KPS评分、既往应用蒽环类药物、转移部位数目、差异均无统计学意义。结论:ER阴性对紫杉类药物的疗效可能有预测作用,而p53、bcl-2和mdr-1对紫杉类药物无预测作用。