肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌中的治疗进展

摘 要：乳腺癌发育期间,肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）通过炎症、血管生成和靶向信号通路,分泌相应的细胞因子等方式对乳腺癌起作用。肿瘤相关巨噬细胞由于其可塑性和异质性,被认为是乳腺癌的潜在治疗靶点。然而,临床上TAMs针对性治疗仍见效甚低。因此,了解TAMs促进乳腺癌进展的机制将促进开发乳腺肿瘤治疗的新方法。全文综述TAMs在乳腺癌进展过程中的具体机制及靶向治疗方式,为临床乳腺癌的治疗提供了新的思路。     

TAMs为靶点的抗肿瘤治疗研究进展

肿瘤微环境与肿瘤细胞通过分子和细胞间的相互作用,在肿瘤的发生发展和转移扩散中具有重要意义。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境中数量最多的炎症细胞群之一,在肿瘤进展中起到重要作用。肿瘤细胞通过释放多种趋化因子、细胞因子和生长因子招募巨噬细胞,并使其向M2型巨噬细胞类似的特性发展。同时,巨噬细胞释放多种因子,促进肿瘤细胞的生长、血管新生、迁移、侵袭、侵入血管并最终形成远处转移。TAMs在肿瘤组织中的密度与肿瘤患者治疗失败和不良预后密切相关,以TAMs为靶点的抗肿瘤治疗相关研究近年来取得重大进展。在肿瘤发生发展中根据TAMs的作用机制,以TAMs为靶点的抗肿瘤治疗策略是抑制肿瘤微环境中巨噬细胞招募、TAMs生存能力、TAMs表型即由M2型转化为M1型的重塑。本文就TAMs为靶点的抗肿瘤治疗最新进展进行综述。      

结直肠癌免疫微环境中肿瘤相关巨噬细胞的作用

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的发生、发展不仅与肿瘤细胞本身的特性相关,也与肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）密切相关。肿瘤细胞及其微环境通过分泌多种细胞因子,将循环血液中的单核细胞招募至TME并使其极化为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）。作为TME中最丰富的免疫细胞之一,TAMs的功能和特点与M2型巨噬细胞相似,TAMs主要具有刺激肿瘤细胞增殖、血管生成、基质重塑和促进肿瘤细胞侵袭及转移等作用。在多数肿瘤中,TAMs主要发挥促肿瘤作用并与患者的不良预后相关;但在CRC中,TAMs的作用仍存争议。本文主要就CRC免疫微环境中TAMs的作用及其机制进行综述,以展示TAMs对CRC患者的病程进展及预后的影响并探讨TAMs作为CRC免疫治疗靶点的可行性。      

非小细胞肺癌原发灶PET/CT SUVmax 与免疫细胞亚群浸润的相关性及其临床意义

  目的  通过分析18F-脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）原发灶最大标准摄取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）与免疫细胞亚群浸润的相关性,初步探讨其在肺癌治疗及判断预后中的指导价值。  方法  回顾性分析2008年4月至2014年8月在天津医科大学肿瘤医院收治且接受正电子发射断层扫描/计算机体层摄影（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）检查及肺癌根治术的NSCLC患者119例,其中鳞癌32例、腺癌87例,应用免疫组织化学方法检测肿瘤原发灶CD3+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）、CD8+TILs、CD68+肿瘤相关树巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）、CD163+TAMs及CD11c+树突状细胞（dendritic cells,DCs）的浸润水平,采用Pearson法分析各免疫细胞亚群与SUVmax的相关性,同时采用Kaplan-Meier法及多因素Cox回归模型分析患者的生存状况。  结果  肿瘤原发灶SUVmax与CD8+TILs（r=0.332,P＜0.001）和CD163+TAMs（r=0.223,P=0.015）的浸润水平呈正相关,而与CD3+TILs、CD68+TAMs和CD11c+DCs的浸润水平无明显相关性。单因素分析提示TNM分期、SUVmax、肿瘤大小及免疫浸润细胞CD163+TAMs和CD11c+DCs与患者的预后有关,多因素分析仅TNM分期和肿瘤大小为患者的独立预后因素。  结论  肿瘤原发灶PET/CT SUVmax与部分免疫细胞亚群浸润水平显著相关,提示18F-FDG PET/CT可间接反应肿瘤微环境的免疫状态,这对NSCLC患者预后判断以及采取及时有效的干预治疗措施具有重要的指导价值。      

肿瘤相关巨噬细胞在食管癌组织浸润及其对预后的影响

目的：探讨肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）在食管癌组织浸润密度、分布及对预后的影响。方法：应用免疫组化方法检测CD68阳性巨噬细胞在食管癌组织及癌旁正常组织的浸润,比较癌旁正常组织和食管癌组织中巨噬细胞浸润密度,并分析癌组织中TAMs浸润密度、分布对食管癌患者生存时间及预后的影响。结果：食管癌组织TAMs浸润密度明显高于癌旁正常组织（P<0.05）。食管癌间质和癌巢TAMs浸润高密度组5年生存率低于低密度组（P<0.05）;癌间质TAMs浸润高密度组5年生存率明显低于低密度组 （P<0.05）;相反,癌巢TAMs浸润高密度组5年生存率高于低密度组 （P<0.05）。癌间质和癌巢、癌间质TAMs浸润密度与患者生存时间均呈负相关性 （P<0.05）;癌巢TAMs浸润密度与患者生存时间呈正相关（P>0.05）,癌间质及癌巢TAMs浸润密度是独立的预后因素（P均<0.05）。结论：TAMs在食管癌组织中具有较高的浸润密度,且不同微环境的浸润密度不同,与患者生存时间及预后具有相关性。     

乳腺癌微环境中巨噬细胞相关因子与环氧化酶-2的调节

肿瘤微环境中浸润的巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是近年来癌症治疗的新靶点。TAMs通过分泌大量促癌细胞因子如血管内皮生长因子、白细胞介素、基质金属蛋白酶等, 促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。炎症因子环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)参与了微环境中血管形成和免疫调节, 加速肿瘤进程, 也是乳腺癌治疗的有力靶点。而COX-2抑制剂如塞来昔布, 在抑制TAMs活性和改善肿瘤微环境方面具有较大潜力。因此, 本文就乳腺癌微环境中TAMs分泌的重要细胞因子与COX-2的相互关系加以讨论, 分析其对应的拮抗剂单独或与COX-2抑制剂联合的使用价值, 旨在为选择多靶点联合阻断TAMs活性的研究提供理论基础, 也为乳腺癌的生物靶向治疗提供新方向。      

肿瘤相关巨噬细胞对子宫内膜样腺癌侵袭转移的影响

目的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）在肿瘤发生、发展中起到重要的促进作用,本文旨在探讨TAMs对子宫内膜样腺癌侵袭过程的影响。方法采用免疫组织化学染色二步法检测67例子宫内膜样腺癌的肿瘤内和肿瘤边缘的CD68和CD34的表达,分析TAMs与子宫内膜样腺癌各临床病理指标、微血管密度（microvessel density,MVD）之间的关系。结果分别有65例子宫内膜样腺癌的肿瘤内和61例的肿瘤边缘表达有CD68^＋细胞（TAMs）。肌层浸润深度≥1／2者的肿瘤内TAMs和边缘TAMs数量均多于无浸润或肌层浸润深度〈1／2者（P〈0．05）,伴有淋巴结转移者的边缘TAMs数量多于不伴淋巴结转移者（P=0．001）;肿瘤内TAMs数量与MVD呈正相关（P=-0．001）。结论TAMs参与了子宫内膜样腺癌侵袭转移过程,且与肿瘤血管生成有关。     

肿瘤相关巨噬细胞的极化方式及其对乳腺癌进展的影响

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，在全球范围内，其发病率呈逐年升高以及年轻化的趋势。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）是乳腺癌肿瘤微环境中重要的免疫细胞，功能多样，具有高度的可塑性。当前的研究认为，TAMs在乳腺癌形成早期常表现为M1样表型，而在乳腺癌进展的过程中则极化为M2样表型，M2型TAMs能够促进乳腺癌的细胞增殖、血管生成、免疫抑制以及耐药性，与乳腺癌的预后呈负相关。因此，对TAMs极化方向的干预可作为乳腺癌抗癌治疗的一个新的研究方向。本文主要对乳腺癌中TAMs极化的分子机制以及对乳腺癌进展的影响进行综述。     

M2型肿瘤相关巨噬细胞在肺癌中的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤间质中占有很大的比例,可分为M1型（抗肿瘤型）与 M2型（促肿瘤型）。近来诸多实验和临床研究均表明M2型肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的分期、肿瘤细胞分化程度、浸润深度、新生血管的产生、淋巴结转移和治疗耐药具有显著相关性,影响肿瘤患者的预后。靶向TAMs的治疗有望使肿瘤患者获益。因此,本文就M2型TAMs在肺癌中相关研究进展进行综述。     

肿瘤相关巨噬细胞在肝癌中的研究进展

近年来肿瘤相关巨噬细胞（ tumor-associated macrophages, TAMs）与肿瘤的关系成为研究热点,尤其是肝癌等实体肿瘤。肿瘤微环境中的TAMs释放多种细胞因子和趋化因子介导免疫反应,通过参与上皮细胞间质转化（ epithelial-mesenchymaltransitions, EMT）,血管生成等过程促进肝癌的侵袭和转移。本文将从TAMs的募集和分化、与肿瘤微环境的关系、促进转移的机制、与肝癌之间的通路以及靶向TAMs治疗肝癌的新方法等方面对TAMs在肝癌中的研究进展进行综述。     

Tumor-associated macrophages as potential diagnostic and prognostic biomarkers in breast cancer

Breast cancer development largely depends upon the essential contributions from the tumor microenvironment, where several inflammatory cell populations (e.g. macrophages) orchestrate breast cancer development. The majority of tumor-associated macrophages (TAMs) exhibit alternatively activated M2 properties, produce abundant anti-inflammatory factors and facilitate tumor development. Clinical evidences compellingly indicate the association between high TAMs influx and poor prognosis in patients with breast cancers. The pan-macrophage marker CD68 is now generally utilized to identify TAMs in diagnostic biopsy samples, and some other TAM-related biomarkers are also utilized in prognosis prediction, including CD163, vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia-inducible factors (HIFs), proliferating cellular nuclear antigen (PCNA), ferritin light chain (FTL) and C–C motif chemokine ligand 18 (CCL18). In this review, we highlight the recent progress made in understanding the relationship between TAMs and clinicopathological parameters in human breast cancer and address the potential value of TAMs as diagnostic and prognostic biomarkers.     

CD1a与CD83标记肿瘤浸润性树突状细胞在乳腺癌中的表达及相关性研究

目的 探讨CD1a和CD83标记的肿瘤浸润性树突状细胞（TIDC）在乳腺组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系。方法 采用免疫组织化学法检测85例乳腺癌组织中CD1a、CD83的表达情况,探讨其与乳腺癌临床病理特征及预后的关系。结果 在85例乳腺癌组织中,77例CD1a阳性,大多数表达CD1a的TIDC分布在肿瘤组织中,肿瘤间质及周边组织中表达较少;44例CD83阳性,表达CD83的TIDC多分布在肿瘤周边及间质组织,呈散点状分布。CD1a、CD83均为阳性表达（双阳性）35例。CD1a、CD83双阳性表达与淋巴结转移、孕激素受体（PR）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）无关（P＞0.05）,而与雌激素受体（ER）、表皮生长因子受体（HER-2）、TNM分期有关（P＜0.05）。CD1a、CD83双阳性表达和非双阳性表达患者的中位无病生存期（DFS）均未达。Cox多因素回归分析显示, CD1a、CD83非双阳性表达是影响DFS的独立因素（HR=2.216,95％CI：1.682～3.431;P＜0.05）。结论 乳腺癌组织中TIDC的特征性标记物CD83、CD1a表达是影响DFS的独立因素,这可能与肿瘤免疫逃逸机制有关,可以作为乳腺癌预后的参考指标。     

乳腺癌中Hedgehog信号通路的表达及其与LKB1基因相关性的研究

目的：探讨Hedgehog（Hh）信号通路主要蛋白在乳腺癌中的表达及其与LKB1基因的相关性,以及与临床病理特征、预后的关系。方法：采用免疫组化方法检测75例人乳腺癌标本中Hh信号通路主要蛋白（Shh、Smo、Sufu、Gli1、Ptch）及LKB1基因的表达,分析二者相关性,并分析Hh信号通路的表达与临床病理特征及预后的关系。结果：在75例乳腺癌样本中,阳性表达Shh、Gli1、Smo、Ptch、Sufu、LKB1分别为69（92.0%）、58（77.3%）、65（86.7%）、50（66.7%）、34（45.3%）、33（44.0%）,而在其相邻的正常乳腺上皮不表达或低表达。Hh信号通路与LKB1的表达呈负相关;Hh信号通路的表达情况与患者年龄、淋巴结转移情况、分子分型具有一定的相关性,且高表达的患者预后较差。结论：Hh信号通路在乳腺癌中过度激活,与临床病理特征及预后相关,并与LKB1基因的表达呈负相关,两者之间的相互作用对乳腺癌的诊治及预后可能有重要影响。     

鼻咽NK/T细胞淋巴瘤肿瘤相关巨噬细胞与其增殖活性的关系

目的：研究鼻咽NK/T细胞淋巴瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）数量与肿瘤增殖指数,以及2种巨噬细胞标志物（CD68与CD163）间的关系。方法：采用免疫组织化学染色法检测31例鼻咽NK/T细胞淋巴瘤和12例炎性反应病例的Ki67,CD68以及CD163。并对染色结果进行Pearson相关分析和t检验。结果：鼻咽NK/T细胞淋巴瘤中的TAMs数与肿瘤的增殖活性具有非常显著的正相关性（P=0.024）,同时,CD163与CD68阳性细胞数密切相关（P=0.009）,CD68的阳性率略高于CD163,但无统计学意义。鼻咽NK/T细胞淋巴瘤中TAMs的数量,与反应性病变相比具有明显差异（P〈0.05）。结论：鼻咽NK/T细胞淋巴瘤中的TAMs与肿瘤细胞增殖活性密切相关,表明TAMs可促进NK/T细胞淋巴瘤细胞的增殖。并且2种标志物（CD68及CD163）均可识别TAMs。而CD163为TAMs的标志物似乎更加准确。     

乳腺癌组织CK5／6的表达及与预后关系的研究

目的：分析乳腺癌组织细胞角蛋白5／6（cytokeratin5／6,CK5／6）表达及其与患者预后的关系。方法：收集北京协和医学院肿瘤医院2000-01-01-2000-12-31手术的乳腺癌石蜡组织标本共307例,制作成乳腺癌组织芯片。采用免疫组织化学MaxVision二步法检测乳腺癌组织cK5／6蛋白的表达,应用SPSS15．0统计软件分析cK5／6与乳腺癌患者的年龄、月经、妊娠、哺乳、肿瘤大小、TNM分期、ER、PR和HER-2等因素之间的关系及在乳腺癌患者预后中的价值。结果：乳腺癌组织CK5／6阳性表达率为23．9％（68／285）。单因素生存分析显示,CK5／6蛋白的表达与患者的总生存率和无病生存率有关,P值分别为0．022和0．023;将分期、ER、PR、HER-2和CK5／6等指标进行Cox多因素生存分析,显示CK5／6是与总生存相关的独立的预后因素（P=0．023）,乳腺癌组织CK5／6蛋白高表达提示有较差的临床预后。结论：CK5／6高表达的乳腺癌患者较低表达患者有较差的预后,CK5／6是与乳腺癌总生存相关的独立预后因素。     

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤关系的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞（ Tumor associate macrophages ,TAMs）是肿瘤的炎症微环境与肿瘤细胞间的重要信使。它是从血液中的单核细胞演变而来,主要通过集落刺激因子（ Colony -stimulating factor , CSF）趋化至肿瘤组织中。本文简述了TAMs通过影响血管生成和淋巴管生成,抑制免疫,调节基质,与干细胞相互作用等方面促进肿瘤的进展。分析表明靶向于TAMs的治疗策略是未来治疗肿瘤的一个新方向。     

粘附因子CD44S、CD44V3、CD44V6在乳腺癌中的表达及临床意义

目的：研究粘附因子CD44s、CD44v3、CD44v6蛋白在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法：收集60例经根治性切除的乳腺癌标本,应用免疫组化S-P法检测CD44s、CD44v3、CD44v6。蛋白的表达,并分析与临床病理因素之间的相关性。结果：CD44s、CD44v3、CD44v6在乳腺癌中的阳性率分别为78．3％、75．0％、78．3％。CD44s、CD44v6的表达程度与淋巴结转移、临床分期、肿块的大小密切相关（P〈0．05）。CD44v3与乳腺癌的转移、临床分期无明显相关性。三者与患者的年龄均无明显相关性。结论：CD44s和CD44v6蛋白表达与乳腺癌转移、侵袭明显相关,而CD44v3则与之无明显相关性。     

人类白细胞分化抗原151和基质金属蛋白酶-7在乳腺癌组织芯片中的表达及意义

目的研究穿膜蛋白人类白细胞分化抗原151(CD151)和基质金属蛋白酶-7(MMP-7)在乳腺癌中的蛋白表达及其与乳腺癌发生、发展、转移和预后的关系。方法构建乳腺癌组织芯片,采用免疫组织化学SP法检测CD151和MMP-7的蛋白表达,探讨二者与临床病理资料之间的关系,并分析二者之间的相关性。定性资料间的比较采用χ2检验、Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验和Kappa检验。结果 CD151和MMP-7在正常乳腺组织中表达的阳性率分别为0.0%(0/39)和10.3%(4/39),在原位癌组织中表达的阳性率分别为33.3%(10/30)和40.0%(12/30),在浸润性乳腺癌组织中的表达阳性率分别为59.0%(59/100)和70.0%(70/100),3组间两种蛋白表达的阳性率差异有统计学意义(χ2=41.276,P=0.000;χ2=41.801,P=0.000)。两种蛋白的阳性表达率与乳腺癌患者的年龄及组织学类型无关联(P0.050),但与淋巴结转移、肿瘤分化程度、TNM分期有密切关系(P0.050)。此外CD151的表达还与肿瘤大小、雌激素(ER)和孕激素(PR)表达有联系(P0.050)。乳腺癌中CD151和MMP-7两种蛋白的表达强度具有相关性(Kappa值为0.418,P0.010)。CD151和MMP-7双阳性患者复发转移率高于对照组患者(χ2=6.159,P=0.013)。结论 CD151和MMP-7在乳腺癌组织中异常高表达并与乳腺癌发生、发展及浸润转移有密切关系。联合检测可作为判断乳腺癌生物学行为和预后的重要指标,其中CD151对ER(-)或PR(-)乳腺癌的判断更具有价值。     

MUC-1和CD44V6在乳腺癌中的表达及其意义

 目的　探讨MUC-1和CD44V6在乳腺癌中的表达及其意义。方法　采用免疫组织化学二步法检测93例不同病理类型的乳腺癌中MUC-1和CD44V6的表达,并进行相关分析。结果　MUC-1、CD44V6在93例乳腺癌中的阳性表达率分别为71.0 %（66／93）和63.4 %（59／93）。MUC-1的表达在不同类型、临床分期及体积的乳腺癌中,差异均无统计学意义（均P＞0.05）,而在不同组织学分级（14.3 %、69.4 %、100.0 %）、有无淋巴结转移（22.9 %、100.0 %）的乳腺癌中,则差异有统计学意义（χ2值分别为36.147、63.047,均P＜0.0001）;CD44V6的表达在不同组织学类型、体积及组织学分级的乳腺癌中,差异均无统计学意义（均P＞0.05）,而在不同临床分期（6.3 %、64.6 %、93.1 %）、有无淋巴结转移（20.0 %、89.7 %）的乳腺癌中,则差异有统计学意义（χ2值分别为9.507、45.662,均P＜0.05）。结论　MUC-1和CD44V6在乳腺癌的发生、发展中起着重要的调控作用。MUC-1和CD44V6的高表达与乳腺癌的生物学行为密切相关,对判断乳腺癌的预后和指导临床治疗均有重要意义。     

胸腺瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞数与其分级、浸润以及患者预后密切相关

目的：检测胸腺瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）细胞数,探讨TAMs与胸腺瘤临床病理特征的联系,为胸腺瘤的病理诊断及预后评估提供简易可行的新指标。方法：采用免疫组织化学法（SP法）检测95例胸腺瘤组织中的TAMs,电话随访及医院病历记录收集随访资料。单因素检验分析TAMs与胸腺瘤多种临床病理特征的联系,Kaplan-Meier生存曲线分析患者的生存状况。结果：TAMs在不同亚型胸腺瘤中的细胞数明显不同,在B1、B2、B3、C型肿瘤组织中随肿瘤恶性度增加而阳性率逐渐增高,其百分率分别为2.9%、5.4%、11.9%、13.2%（P〈0.05）,在侵袭性胸腺瘤中的阳性率也明显高于非侵袭性胸腺瘤（P〈0.05）;单因素分析表明TAMs表达、胸腺瘤分型、侵袭性与胸腺瘤患者术后远期生存率有显著相关性。结论：胸腺瘤组织中TAMs细胞数与其病理分型及侵袭性密切相关,检测TAMs可为判断胸腺瘤患者的预后提供简单易行的客观依据。