EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗和免疫治疗进展

[摘要] 表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌（NSCLC）容易出现脑转移,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(EGFRTKI)则为此类患者的治疗带来极大获益。但第一、二代靶向药物脑穿透力弱和最终获得性耐药,导致颅内疾病进展,是脑转移治疗的主要挑战。近年来,随着第三代EGFR-TKI、免疫检查点抑制剂（ICB）的深入研发,EGFR突变型NSCLC脑转移的治疗发生了极大变化。本文将回顾脑转移的靶向治疗及免疫治疗方面取得的进展,并对目前存在的问题及未来发展方向进行探讨。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一.表皮生长因子受体(EGFR)突变是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感性的关键靶点.EGFR-TKI单药或与经典治疗方案的联合均为NSCLC脑转移患者提供了有效治疗方案.尤其是,具有更强的穿越血脑屏障能力的新一代EGFR-TKI在克服TKI耐药、改善NSCLC脑转移预后中具有巨大的潜能.基于此,本文将就EGFR-TKI对非小细胞肺癌脑转移患者的治疗进展及相关临床试验的疗效结果进行综述.     

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药——小细胞肺癌转化的机制和治疗

肺癌是当前死亡率最高的恶性肿瘤之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）明显提高了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生活质量,延长了生存期。EGFR基因优势突变的NSCLC患者临床获益明显,然而由于耐药产生,患者的中位无进展生存期（PFS）仅1年左右。最近,有文献报道EGFR TKIs耐药的机制之一是NSCLC转化为小细胞肺癌（SCLC）。本文对这种现象进行了分析总结,探讨了其转化的可能机制。根据EGFR-TKIs耐药后的处理方法和病理表型转化患者的治疗报道,探讨NSCLC EGFR-TKIs耐药后转化为SCLC患者的治疗策略。     

非小细胞肺癌EGFR不同突变状态的脑转移发生特点及治疗

目的 有研究显示,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的突变状态,与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移存在相关性.本研究进一步探讨EGFR不同突变状态的NSCLC患者,脑转移发生的特点以及相应的治疗.方法 选取2009-04-01-2014-12-01中国人民解放军火箭军总医院肿瘤科病理确诊断的231例NSCLC患者的临床资料,进行回顾性研究.并应用实时定量PCR方法,检测上述患者的EGFR突变状态.利用x2检验比较EGFR不同突变状态的患者,脑转移特点的差异.Kaplan-Meier法进行生存分析.结果 EGFR检测结果示野生型119例,18、19、20、21号外显子及19/21双突变的分别有3例、58例、5例、42例和4例.19号外显子突变患者的脑转移发生率(55.2％)显著高于野生型患者(41.2％),P=0.04.伴21号外显子突变＞3个脑转移病灶患者(47.6％)的比例显著高于野生型患者(28.6％),P＜0.01.此外,伴21号外显子突变患者的中位脑转移年龄(63岁)也显著高于野生型患者(52岁),P=0.02.对于伴有EGFR突变的脑转移患者,脑转移后接受过酪氨酸激酶抑制剂(tyro-sine kinase inhibitors,TKIs)的患者,其中位脑转移后生存期显著长于接受常规化疗的患者(未达到vs 9个月),P=0.01.结论 伴EGFR特定位点突变的患者有更高的脑转移发生率、脑转移数目及脑转移时年龄.TKIs可改善伴EG-FR突变脑转移患者的预后.     

伴脑转移的非小细胞肺癌EGFR突变率较高

目的:探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移的相关性.方法:收集复旦大学附属华山医院胸外科及肿瘤科于2008年1月1日至2013年10月31日手术切除并经病理确诊的NSCLC患者肺癌组织标本90例.其中脑转移患者30例为观察组,无脑转移患者60例为对照组,采用直接测序法对所有标本进行EGFR基因突变检测.结果:无论腺癌还是鳞癌,脑转移NSCLC患者中EGFR基因突变明显高于无脑转移患者(46.7％vs 15.0％,P＜0.01).结论:EGFR基因突变增加可能与NSCLC脑转移相关.     

酪氨酸激酶抑制剂抑制非小细胞肺癌脑转移

[目的]评价酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）对控制脑转移的作用。[方法]83例Ⅳ期（或复发）非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗,同期67例化疗患者作为对照,随访脑转移出现的时间和生存时间。[结果]经中位11.4个月的随访,TKI组脑转移发生率低于化疗组（18.29%vs 35.38%,χ2=5.5,P=0.019）。TKI组中发生脑转移的中位时间为7.6个月（6.9~8.3个月）,明显长于单纯化疗组4.9个月（4.4~5.4个月）（χ2=15.6,P=0.001）。TKI组中位总生存时间为11.4个月（95%CI：10.3~12.6）,长于单纯化疗组的7.5个月（95%CI：6.6~8.5）（χ2=19.3,P〈0.001）。[结论]TKI降低晚期NSCLC患者脑转移的风险,延长患者的生存时间。     

EGFR-TKIs治疗敏感突变肺癌脑转移的研究进展北大核心CSCD

非小细胞肺癌患者中约30%~50%有脑转移(brain metastases,BM),严重影响生活质量和总生存期。系统性的治疗仍然是转移性疾病的标准策略。到目前为止,化疗与全脑放疗(whole brain radiation therapy,WBRT)的结合,手术或立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)是脑转移患者常用的治疗手段。针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治疗,如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,对EGFR基因突变阳性的患者取得了显著的疗效,埃克替尼不良反应方面优势明显,临床使用安全性更好,在加量治疗时优势更加突出。报道的客观缓解率和良好的安全性、耐受性使表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)广泛用于非小细胞肺癌脑转移患者,特别是那些EGFR基因突变阳性的患者。此外,新一代TKIs,比如AZD9291和AZD3759,效果显著,一些试验正在如火如荼的进行。本文对EGFR-TKIs治疗敏感突变肺癌脑转移的研究进展进行综述。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制进展研究

肺癌的发病率和死亡率已居我国恶性肿瘤的第一位。以表皮生长因子受体,酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺癌已广泛引起关注。但部分患者在服用EGFR-TKI初期即出现原发耐药,有些患者在服用EGFR-TKI一段时间后产生继发性耐药,本文综述EGFR-TKl分子耐药机制的研究现状,探讨EGFR-TKl分子耐药机制重要的临床意义。      

非小细胞肺癌脑转移患者接受一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的临床研究

背景与目的 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移患者接受一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的生存数据及影响因素未完全阐明.本研究对存在脑转移的NSCLC患者的生存数据进行分析,以期为指导临床实践提供一定的研究证据.方法 回顾性收集上海交通大学附属胸科医院2012年-2013年确诊肺癌脑转移并接受一代EGFR-TKIs治疗的病例.采用Kaplan-Meier单因素、Cox多因素分析方法,探讨NSCLC脑转移患者接受EGFR-TKIs的生存情况及影响因素.结果 总体人群中位无进展生存时间(progression-free survival,PFS)为10.0个月(95%CI:8.3-11.7),中位生存时间(overall survival,OS)为28.0个月(95%CI:22.9-33.1).病理组织类型、肿瘤分化程度分别是患者接受EGFR-TKIs后PFS、OS的独立影响因素(P分别为0.001、0.050).结论 NSCLC脑转移患者接受一代EGFR-TKIs具有良好的疗效,腺癌亚型患者的PFS长于非腺癌患者,其他肿瘤分化程度患者的OS长于肿瘤低分化患者.     

EGFR复杂突变对酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效影响的研 究进展

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物,因 其具有精准、高效、安全和使用便捷等优点而备受瞩目。但是,EGFR基因复杂突变（主要包括EGFR基因复合突变与EGFR基因 共突变）会影响NSCLC患者对EGFR-TKI治疗的敏感性。通过降低药物与肿瘤细胞之间的结合力或关键信号转导通路等多种作 用途径,可影响NSCLC患者的近期疗效及预后。根据现有证据分析影响TKI治疗NSCLC疗效的EGFR基因复杂突变类型的研 究发现,大多数EGFR基因复杂突变能够导致TKI疗效不佳,其作用机制可能与突变类型本身对药物的敏感性、介导病理类型更 加恶化或与导致DNA损伤修复障碍等作用相关。因此,提出多靶向药物联合治疗、EGFR-TKI联合化疗或联合血管靶向治疗等 方案,为EGFR基因复杂突变的NSCLC患者提供了新的增强EGFR-TKI疗效的临床治疗策略。     

非小细胞肺癌脑转移不同治疗的疗效分析

目的比较不同治疗方法在非小细胞肺癌脑转移中的作用。方法回顾性分析56例非小细胞肺癌脑转移患者,7例接受开颅手术治疗,13例接受开颅手术 术后放疗,22例接受全脑放疗(WBRT),9例接受立体定向放射治疗(SRT),5例接受全脑放疗 立体定向放疗,全部病例定期随访直至死亡。结果总的1年生存率为39.2%,中位生存期是220天。单纯开颅手术组1年生存率为71.4%,中位生存期517天;开颅手术 术后放疗组1年生存率76.9%,中位生存期533天;全脑放疗组1年生存率4.5%,中位生存期78天;立体定向放疗组1年生存率44.4%,中位生存期187天;全脑放疗 立体定向放疗组1年生存期62.0%,中位生存期509天;年龄大于60岁组1年生存率为26.7%,年龄小于60岁组1年生存率53.8%。结论对于一般情况较好,能耐受手术的单发脑转移患者,开颅手术 术后放疗是一种较好的治疗手段。无开颅手术条件的脑转移患者,选择SRT或SRT联合WBRT较单纯WBRT治疗可能更有效。     

吉非替尼(Gefitinib)对非小细胞肺癌的脑部转移具有疗效

目的 比较分析吉非替尼对不同体能表现、既往不同化疗次数、有或无脑部转移病灶的非小细胞肺癌患者的治疗结果。方法 总共有76例患者参加试验。结果 患者的疾病控制率为63．2％(95％CI为52．1％～74．3％)．无疾病恶化牛存期的中位数为5．0个月(95％CI为3．5～6．6个月)，整体生存期的中位数为9．9个月(95％CI为4．9～14．8个月)。其中具有可测量病灶的57例患者的客观反应率为33．3％(95％CI为20．7％～46．0％)。76例患者中有21例患者同时具有可评估的颅内及颅外病灶，其中17例(81．0％)对吉非替尼有相同的颅内及颅外肿瘤反应．而出现脑部转移并不影响患者的生存期。药物引起的副作用大部分是中等反应．仅5例患者发生不可耐受的毒性，其中1例(5．8％)为间质性肺炎。结论 吉非替尼对非小细胞肺癌的脑部转移有疗效．值得进一步没计随机临床试验观察单剂吉非替尼治疗或加上其它形式的治疗在脑部转移的非小细胞肺癌患者中所扮演的角色。     

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌脑转移的疗效

目的探讨吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的疗效及其对预后的影响。方法44例NSCLC脑转移患者中,接受过全脑放疗者30例,接受过化疗者42例,均在入组前1个月结束治疗。入组者口服吉非替尼250 mg,每日1次,服药至疾病进展或死亡。服药后定期复查。结果吉非替尼治疗的有效率为31.8%,稳定率为47.7%,临床获益率为79.5%。中位无进展生存时间为9个月,中位总生存时间为13个月。吉非替尼对颅内转移灶的控制率达81.9%。既往接受全脑放疗患者与未接受全脑放疗者相比,其转移灶控制率差异无统计学意义(P=0.566)。结论吉非替尼治疗NSCLC脑转移的疗效显著,不良反应轻微,能明显改善患者预后,是晚期NSCLC患者的治疗方法之一。     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察

目的 探讨吉非替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的疗效和毒副反应。方法 2007年1月至2012年1月期间在我科诊治的NSCLC脑转移患者共40例,均接受吉非替尼（250mg／天）治疗,评价疗效和随访生存情况。结果 40例患者中颅内病灶获CR 3例,PR 10例,SD 26例,PD 1例;颅外病灶获CR 1例,PR 11例,SD 26例,PD 2例;总体疗效无CR 病例,获PR 14例,SD 23例,PD 3例。患者中位疾病进展时间（TTP）为245 天,中位生存时间（OS）为590天;TTP与异时脑转移（P=0.000）、单发脑转移（P=0.015）有关,而与性别、年龄、治疗时机、颅脑放疗、吸烟状况均无关。多因素分析显示OS与各亚组均无关。呼吸系统症状改善率为67.7%（12/18）,神经系统症状改善率为85.7%（12/14）。常见不良反应为皮疹（25/40）和腹泻（9/40）,多为1～2级。结论 吉非替尼对肺癌脑转移患者的疗效可靠,毒副作用可耐受,可作为治疗选择之一。     

非小细胞肺癌局限性脑转移的治疗现状及研究进展

癌症经查证仅存在脑部转移称为局限性脑转移。肺癌的脑转移分子调控机制尚待进一步研究,以手术、放疗、化疗为基础的非小细胞肺癌局限性脑转移综合治疗的效果较好,但联合治疗的适应证需严格掌握。全脑放疗后肿瘤区局部增加照射剂量有利于提高肿瘤局控率,延长整体生存;脑预防照射未见生存期的明显延长。靶向药物联合全脑放疗对于一般状态较差的患者耐受性较好,且生存期得到了一定的延长。     

化疗与放射外科结合治疗非小细胞肺癌脑转移

目的 探讨化疗与放射外科结合治疗非小细胞肺癌脑转移的效果。方法 对24例非小细胞肺癌脑转移患者进行了放射外科治疗加全身化疗的前瞻性临床观察。结果 （1）神经系统症状改善率为87．0％；（2）脑部病灶治疗客观有效率为58．3％；（3）X刀治疗后3－6个月随访期内脑部出现新病灶占70．8％；（4）中位存活时间10个月（3－34个月）；（5）1年生存率为37．5％。结论 （1）化疗与放射外科结合治疗肺癌脑转移可能是一种较为有效的疗法，且毒副作用可以接受；（2）此疗法未能有效地控制脑转移新病灶与复发。     

非小细胞肺癌脑转移的治疗

30％～50％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在疾病进展过程中发生脑转移。NSCLC 脑转移是目前肿瘤治疗的难点之一,治疗措施有手术、放疗、化疗、生物靶向治疗等。目前推荐采用新的预后评分系统来预判患者的预后,根据预后评分选择个体化的治疗方法。     

培美曲塞治疗非小细胞肺癌无症状脑转移临床分析

目的:培美曲塞已被确定为晚期非小细胞肺癌(非鳞癌)的标准用药之一。本研究旨在探讨培美曲塞治疗非小细胞肺癌无症状脑转移的近期疗效和不良反应。方法:回顾性分析2008年11月—2010年12月45例非小细胞肺癌无症状脑转移患者的临床资料,评价疗效和不良反应。结果:所有患者颅内转移灶的疗效:部分缓解17例(37.8%),疾病稳定20例(44.4%),疾病进展8例(17.8%),客观缓解率为37.8%,疾病控制率为82.2%。全身病灶的总体疗效:部分缓解5例(11.1%),疾病稳定16例(35.6%),疾病进展24例(53.3%),客观缓解率为35.6%,疾病控制率为46.6%。颅内转移灶与全身病灶的疾病控制率差异有统计学意义(P=0.006),而客观缓解率差异无统计学意义(P>0.05)。颅内转移灶的无进展生存期为3.87个月,全身病灶的中位无进展生存期为2.27个月,差异有统计学意义(P=0.009)。颅内转移灶的近期疗效与患者年龄、性别、吸烟状况、脑转移灶数目、是否接受放疗等临床特征之间无明显相关性(P>0.05)。未观察到严重不良反应。结论:培美曲塞对于非小细胞肺癌脑转移患者颅内转移灶具有较好的疗效,不良反应较小。     

局部晚期非小细胞肺癌术后脑转移高危因素分析

背景与目的 脑转移已经成为局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗失败的最主要因素之一。预防性脑放射是否用于NSCLC目前仍没有定论。本研究的目的是评估局部晚期NSCLC术后发生脑转移的高危因素，以便确定预防性脑放射的指征。方法 回顾性分析223例在我院行外科手术的Ⅲ期NSCLC患者，分析其脑转移的高危因素，建立数学模型。结果 全组病例中位生存期28个月，1、2、3年生存率分别为84．3％、56．9％、44．8％。全组病例脑转移发生率为38．1％（85／223）。多个区域纵隔淋巴结转移、多个纵隔淋巴结转移以及非鳞癌患者的脑转移发生率显著高于单区域纵隔淋巴结转移、纵隔淋巴结转移数目较少以及鳞癌患者（P=0．000，P=0．000，P=0．013）。脑转移的高危数学模型：logit（P）=8．215-0．903×纵隔淋巴结阳性数-0．872×手术性质-0．714×病理类型-1．893×纵隔淋巴结转移程度-0．948×病理分期-1．034×术后化疗。P≥0．44为脑转移高危人群。结论 局部晚期NSCLC术后脑转移高危因素有：非鳞癌、纵隔多区域淋巴结转移、纵隔多个淋巴结转移。P≥0．44可能作为局部晚期NSCLC患者在临床研究中行预防性脑放射的参考指征。     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的初步结果

背景与目的 吉非替尼是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效靶向药物之一。本研究的目的是探讨吉非替尼治疗NSCLC脑转移的疗效和耐受性。方法 对18例资料完整的NSCLC脑转移患者的临床特点、治疗效果及生存时间进行了回顾性分析。所有患者发生脑转移后均口服吉非替尼250mg／天，直到病变进展或其他原因停药。其中12例患者做了脑部放疗（A组），另6例单纯服用吉非替尼（B组）。结果 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的总有效率为27．8％，疾病控制率为88．9％（1例CR，4例PR，11例SD，2例PD）。未观察到疗效与性别、病理类型、吸烟、是否做过脑部放疗等临床特点有相关性。中位随访期6月（1～24月），两组患者生存的差异无统计学意义（P=0．192）。吉非替尼的不良反应可耐受，主要表现为轻度皮疹和腹泻。结论 吉非替尼治疗NSCLC脑转移有效，有必要进一步开展随机对照临床研究，以明确靶向治疗对脑转移的作用。