Einsatz von β-Blockern bei kardiovaskulären Erkrankungen und Asthma bronchiale/COPD

Zusammenfassung Zahlreiche groe randomisierte Studien zeigen die signifikante Reduktion der Gesamtmortalität bei Myokardinfarkt und chronischer Herzinsuffizienz unter -Blockertherapie. Patienten mit COPD bzw. Asthma bronchiale und akutem Myokardinfarkt oder chronischer Herzinsuffizienz wird diese lebensverlängernde Therapie allerdings häufig vorenthalten. Dabei profitieren Studien zufolge gerade COPD-Patienten aufgrund ihres hohen kardiovaskulären Risikoprofils von einer solchen Therapie. Aktuelle Metaanalysen belegen zudem die gute klinische Verträglichkeit einer kardioselektiven -Blockertherapie ohne wesentliche Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Neuere Arbeiten legen nahe, dass die Mortalitätsreduktion durch eine -Blockertherapie die potenziellen Risiken bei COPD und möglicherweise auch bei leichten Formen des Asthma überwiegt. Kontraindikationen für eine -Blockertherapie sind neben akuten Exazerbationen schwere Formen von COPD, mittelgradig bis schweres Asthma sowie eine Dauertherapie mit -2-Sympatomimetika. Die Therapie mit einem -Blocker sollte nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell auf den einzelnen Patienten mit initial niedriger Dosierung eingestellt werden. Dabei sollten vorrangig kardioselektive Substanzen mit nachgewiesenem Mortalitätsbenefit bei Myokardinfarkt und chronischer Herzinsuffizienz gewählt werden.     

The antigenicity of human hemoglobins

Summary The correlation of the antigenicities among native hemoglobins and their subunit chains were investigated by the absorption of antisera and the combination of urea added immunoelectrophoresis with double diffusion. Alphachain showed identity with Hb-F but partial identity with -chain and Hb-A. Beta-chain showed identity with Hb-A but -chain and Hb-F showed partial identity with this chain. Gamma-chain showed identity only with Hb-F and its antigenicity was considered as being different from those of - or -chains.The lines of -, -and -chains were reconfirmed from the facts that the appearance of them depended always on the existence of anti-Hb-A or anti-Hb-F antibodies in the absorbed antisera and the minor component lines of

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Zusammenfassung Die Zusammenhänge der Antigenität zwischen nativen Hämoglobinen und deren Unterketten wurden mit der Absorption der Antiseren und der Kombination der Harnstoff-Immunelektrophorese und Doppeldiffusion untersucht. Die -Kette zeigte Identität mit Hb-F, aber nur partielle Identität mit der -Kette und Hb-A. Die -Kette war in ihrer Antigenität mit Hb-A identisch, die -Kette und Hb-F waren teilweise identisch mit der -Kette. Die -Kette zeigte die Identität mit Hb-F; es wird angenommen, daß ihre Antigenität verschieden von der -oder -Ketten ist.Für das Auftreten der Linien der -, - und -Ketten müssen Anti-Hb-A-oder Anti-Hb-F-Antikörper in den absorbierten Antiseren vorhanden sein, außerdem fusionieren die schwächeren Linien der Doppeldiffusion nicht mit irgendwelchen Linien der Unterketten. Auch gereinigte - oder -Ketten wurden zur Feststellung ihrer Linien benutzt.

     

Incidence of strains producing extended spectrum β-lactamases in Argentina

Summary The incidence of strains producing transferable -lactamases capable of hydrolyzing third generation cephalosporins or aminothiazole-oximino substituted monobactams in five Buenos Aires hospitals during a four month period was studied. These enzymes were categorized by 1) MIC 1 mg/l for third generation cephalosporins; 2) MIC < 0.06 mg/l for third generation cephalosporins combined with clavulanic acid or sulbactam; 3) sensitivity to imipenem or cephamycins (excluding permeability mutants); and 4) transferable resistance by conjugation. -lactamases hydrolyzing aminothiazole-oximino substituted monobactams were produced by 17.2% of Enterobacteriaceae from intensive care unit patients; 3.6% from inpatients of other units and 1.2% from outpatients. Producers were mainlyKlebsiella spp. (45/46) resistant to aminoglycosides (most of them AAC 3 — AAC 6 producers). Three strains had a an isoelectric point of 6.0, two of 6.5 and three of 7.7. TEM-1 -lactamase (isoelectric point 5.4) was detected in 6/8 strains. An inocolum effect was observed in 40/46 strains. AKlebsiella pneumoniae strain preserved since 1982 also produced a transferable -lactamase hydrolyzing aminothiazole-oximino substituted monobactams.

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Vorkommen von Bakterienstämmen mit erweitertem Breitspektrum -Laktamasen in Argentinien

Zusammenfassung Während einer Zeit von vier Monaten wurde an fünf Krankenhäusern in Buenos Aires nach dem Vorkommen von Stämmen mit Bildung übertragbarer -Laktamasen gesucht, die Cephalosporine der dritten Generation oder aminothiazol-oximino-substituierte Monobaktame hydrolysieren. Kriterien für die Selektion dieser Enzyme waren 1) MHK-Werte von 1 mg/l für Cephalosporine der dritten Generation; 2) MHK-Werte von < 0,06 mg/l für Drittgenerationscephalosporine in Kombination mit Clavulansäure oder Sulbactam; 3) Empfindlichkeit gegenüber Imipenem oder Cephamycinen; 4) Resistenz übertragbar. Zur Bildung von -Laktamasen mit hydrolytischer Aktivität gegen Aminothiazol-oximinosubstituierte Monobaktame waren 17,2% der Enterobacteriaceae-Isolate von Intensivpflegepatienten befähigt, 3,6% der Isolate von Patienten von anderen Stationen und 1,2% der Isolate von ambulanten Patienten. Die meisten der Stämme, die diese Enzyme bildeten (45/46), waren aminoglykosidresistenteKlebsiella spp. (Synthese von AAC 3-AAC 6). Der isoelektrische Punkt lag bei drei Enzymen bei 6,0, in zwei Fällen bei 6,5 und in drei Fällen bei 7,7. Sechs von acht Stämmen bildeten TEM-1 -Laktamase. Bei 40 der 46 Stämme wurde ein Inokulumeffekt festgestellt. Die Bildung übertragbarer -Laktamasen mit hydrolytischer Wirkung gegen Aminothiazolyl-oximino-substitutierte Monobaktame wurde in einem bereits seit 1982 gelagertenKlebsiella pneumoniae-Stamm nachgewiesen.

     

Presence of Two Signaling TGF-β Receptors in Human Pancreatic Cancer Correlates with Advanced Tumor Stage

Transforming growth factor- (TGF-)signal transduction is mediated via specific cellsurface signaling TGF- receptors, most notably thetype I ALK5 (TR-I_ALK5)and the type II(TR-II). We evaluated TR-I_ALK5 andTR-II expression in 41 human pancreatic cancertissue samples and correlated these findings withclinical data of the patients. Northern blot analysisindicated that, in comparison with the normal pancreas,pancreatic adenocarcinomas exhibited 8.0-fold and4.5-fold increases (P < 0.01), respectively, in mRNAlevels encoding TR-I_ALK5 andTR-II. In situ hybridization showed that both TR-I_ALK5 mRNAwere highly expressed in the majority of pancreaticcancer cells. Immunohistochemical analysis ofTR-I_ALK5 and TR-II revealedpositive immunostaining in 73% and 56% of the tumors, respectively. Both receptorswere concomitantly present in 54% of the pancreaticcancer samples. The presence ofTR-I_ALK5 or TR-II and theconcomitant presence of TR-I_ALK5 and TR-II in the cancer cells was associatedwith advanced tumor stage (P < 0.01). These findingsshow that in many human pancreatic cancers, increasedlevels of the two signaling TRs are present. The presence of the signaling TRs inadvanced tumor stages indicates a role in diseaseprogression.     

A new plasmidic cefotaximase from patients infected withSalmonella typhimurium

Summary Salmonella typhimurium strains resistant to most -lactams, co-trimoxazole, tobramycin and gentamicin were isolated from patients in two hospitals in Buenos Aires, Argentina, beginning in August 1990. The patients were suffering from meningitis, septicaemia or enteritis. Therapy including ampicillin, ceftriaxone and gentamicin failed. The strains produced a plasmidic (pMVP-4) extended broad-spectrum -lactamase which is more active against cefotaxime than against ceftazidime (V_max for cefotaxime 350 times higher than for ceftazidime). This cefotaximase demonstrates similarity to the previously described CTX-ase-M-1 fromEscherichia coli, but it is distinctly different from CTX-ase-M-1 by its isoelectric point (7.9 for CTX-ase-M-2 in comparison with 8.9 for CTX-ase-M-1) as well as in its lower susceptibility to the -lactamase inhibitors sulbactam, clavulanic acid, tazobactam and BRL 42715. Thus, the -lactamase produced byS. typhimurium strains from Argentina appears to represent a new member (CTX-ase-M-2) of a novel group of plasmidic extended broad-spectrum -lactamases designated as cefotaximases.

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Neue plasmidische Cefotaximase von Patienten mit Salmonella typhimurium-Infektion

Zusammenfassung In zwei Hospitälern in Buenos Aires, Argentinien, wurden von August 1990 anSalmonella typhimurium-Stämme mit Resistenz gegenüber den meisten -Laktamantibiotika, Co-trimoxazol sowie Tobramycin und Gentamicin isoliert. Klinische Diagnosen bei diesen Patienten waren Meningitis, Sepsis oder Enteritis. Antibiotische Therapie mit Ampicillin, Ceftriaxon und Gentamicin blieb erfolglos. DieS. typhimurium-Stämme produzieren eine plasmidische (Plasmid pMVP-4) -Laktamase mit erweitertem Breitspektrum (EBS--Lactamase), welche gegenüber Cefotaxim deutlich aktiver ist als gegenüber Ceftazidim (V_max für Cefotaxim 350 mal größer als für Ceftazidim). Diese Cefotaximase ist verwandt mit der Cefotaximase ausEscherichia coli (CTX-M-1), von der sie sich jedoch im isoelektrischen Punkt (7,9 bei der CTX- ase-M-2 gegenüber 8,9 bei der CTX-ase-M-1) sowie in ihrer Hemmbarkeit durch Sulbactam, Clavulansäure, Tazobactam und BRL 42715 eindeutig unterscheidet. Die beiS. typhimurium-Stämmen in Argentinien gefundene neue -Laktamase wird als zweites Enzym einer neuen Gruppe von -Laktamasen mit erweitertem Breitspektrum vom Cefotaximase-Typ betrachtet.

     

Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins

Summary New plasmidic -lactamases inactivating so far stable cephalosporins, aztreonam and cephamycins restrict the use of these antibiotics in therapy of infections, e.g., byEscherichia coli and Klebsiella. Thus, combinations of -lactamase inhibitors and -lactam antibiotics were investigatedin vitro with regard to their therapeutic perspectives. Minimal inhibitory concentrations and the kinetics of killing in a pharmacodynamic model were determined. Extended broad spectrum betalactamases (EBS--lactamases) representative both for the TEM- and SHV-type were included. None of the available fixed combinations of penicillins and -lactamase inhibitors appears useful for therapy of infections caused by producers of EBS--lactamases. In contrast, combinations of piperacillin and tazobactam or sulbactam plus cephalosporins (cefoperazone, cefotaxime, ceftazidime) or aztreonam are highly active (both by their MICs and bactericidal activity) against TEM-type EBS--lactamases, but less promising for the SHV-type EBS--lactamases, and plasmidic cephamycinase. Of the -lactams available, the monobactam carumonam and the carbapenems (imipenem, meropenem) remain safe in infections caused byE. coli and Klebsiella EBSBase producers.

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Therapeutische Perspektiven von -Laktamase-Inhibitoren bei Infektionen durch Escherichia coli oder Klebsiella mit plasmid-determinierter Resistenz gegenüber Drittgenerationscephalosporinen

Zusammenfassung Neue plasmid-kodierte -Laktamasen inaktivieren bisher stabile Cephalosporine, Aztreonam und Cephamycine. Sie schränken damit die therapeutische Sicherheit dieser Antibiotika bei Infektionen zum Beispiel durchEscherichia coli oder Klebsiellaarten ein. Deshalb wurden die therapeutischen Perspektiven von Kombinationen aus -Laktamase-Inhibitoren und -Laktam-Antibiotikain vitro analysiert. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden gemessen. Zu einem pharmakokinetischen Modell wurde die Abtötungskinetik bestimmt. Einbezogen wurden Enzyme sowohl aus der TEM- als auch der SHV-Reihe. Keine der beiden zugelassenen festen Kombinationen aus Penicillinen und -Laktamase-Inhibitoren erwies sich als erfolgversprechend für die Therapie von Infektionen durch Stämme, welche -Laktamasen mit erweitertem Spektrum produzieren. Demgegenüber waren Kombinationen aus Piperacillin und Tazobactam oder Sulbactam mit Cephalosporinen (Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim) oder Aztreonam sowohl aufgrund ihrer MHK-Werte als auch ihrer bakteriziden Aktivität im pharmakodynamischen Modell hochaktiv gegenüber TEM--Laktamasen mit erweitertem Spektrum, jedoch weniger wirksam bei Stämmen mit neuen Enzymen der SHV-Reihe und plasmid-kodierter Cephamycinasen. Unter den derzeit vorhandenen -Laktam-Antibiotika kommt anhand ihrerIn-vitro-Aktivität dem Monobactam Carumonam sowie den Carbapenemen (Impipenem, Meropenem) auch ohne -Laktamase-Inhibitor die größte therapeutische Sicherheit bei Infektionen durchE. coli und Klebsiella-Stämme mit der Fähigkeit zur Synthese von -Laktamasen mit erweitertem Spektrum zu.

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Symposium 2nd Biennial Conference on Chemotherapy of Infectious Diseases and Malignancies, Montreux, March 5^th–8^th, 1989.

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Supported by Pfizer GmbH, Karlsruhe, FR Germany.     

Pharmacological basis for duration of effect: Formoterol and salmeterol versus short-acting β2-adrenoceptor agonists

The mechanisms behind the long duration of bronchodilating action of the ₂-adrenoceptor agonists formoterol and salmeterol are only partially understood. This review compares pharmacological characteristics of long-acting versus short-acting ₂-adrenoceptor agonists in human and animal airways. Based upon the reviewed evidence, it is concluded that for ₂-adrenoceptor agonists, long duration of action may depend upon several factors. Both formoterol and salmeterol display a higher lipophilicity and have a higher affinity, selectivity, and potency than most short-acting agonists at the ₂-adrenoceptor. Of these factors, lipophilicity may prove to be one of the most important ones by determining the amount of drug entering into the cell membrane in the vicinity of the ₂-adrenoceptor. However, the receptor affinity, maximal relaxant effect (efficacy or intrinsic activity), potency, and receptor selectivity may also be of importance in determining how much ₂-adrenoceptor agonist must remain at the receptor for sustained action.     

Die β-Laktamase-Inhibitoren und ihre klinische Bedeutung

Zusammenfassung Zu den verschiedenen Möglichkeiten der Überwindung einer -Laktamase-bedingten Resistenz von Mikroorganismen gehört der Einsatz von Enzyminhibitoren, die selbst keine nennenswerte eigene antimikrobielle Aktivität aufweisen, jedoch in Kombination mit einem Breitspektrumantibiotikum vom -Laktamtyp synergistisch wirken. Auf diese Weise gelangen -Laktam-resistente Bakterien erneut in das Wirkungsspektrum von Substanzen wie Penicillin G oder Ampicillin, die aufgrund steigender Resistenzentwicklung in den letzten Jahren ihre therapeutische Effizienz zu verlieren drohen. 6--Bromopenicillansäure und die sogenannten Olivansäuren weisen eine bemerkenswerte Hemmpotenz gegenüber verschiedenen -Laktamasen auf. Die mikrobiologischen und bisher vorliegenden pharmakokinetischen Daten eines Penicillansäuresulfons, das ebenfalls signifikante Hemmeigenschaften verschiedener klinisch relevanter -Laktamasen besitzt, werden diskutiert. Von Clavulansäure, einem Stoffwechselprodukt vonStreptomyces clavuligerus mit -Laktamstruktur konnte ebenfalls gezeigt werden, daß es ein progressiver Hemmstoff der -Laktamasen vom Richmond-Typ II-V ist. Neben den bisher vorliegendenIn-vitro-Untersuchungen werden auch Ergebnisse klinischer Studien mit der Kombination Clavulansäure und Amoxicillin erwähnt.

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Inhibitors of -lactamases and their clinical significance

Summary One of the various possibilities of overcoming bacterial resistance due to -lactamase production is with enzyme inhibitors. These have no remarkable intrinsic antimicrobial activity, but act synergistically in combination with a broad spectrum antibiotic of the -lactam type. Thus -lactam resistant bacteria are once again within the antibacterial spectrum of substances like penicillin G or ampicillin, which have been in danger of losing their therapeutical effectiveness in recent years due to an ever increasing development of resistance. 6--bromopenicillanic acid and the so-called olivanic acids exhibit remarkable inhibitory properties against several -lactamases. Microbiological and pharmacokinetic data published recently on a penicillanic acid sulfone, which also shows significant inhibitory properties against several clinically relevant -lactamases, are discussed in this paper. Clavulanic acid, a recently discovered product ofStreptomyces clavuligerus with a -lactam structure, acts as a progressive inhibitor of Richmond type II-V -lactamases. In addition to microbiological and enzyme-kineticin vitro data, results of clinical studies with the combination clavulanic acid and amoxicillin are summarized.

     

TNFα, IL-1β and IL-6 plasma levels in neutropenic patients after onset of fever and correlation with the C-reactive protein (CRP) kinetic values

Summary Cytokines, especially tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6) play an important role in the genesis and progression of the septic shock syndrome. We performed a study monitoring levels of these three cytokines in ten neutropenic oncology patients in whom an infectious syndrome was suspected. A comparison was made with a population of nine non-neutropenic patients on the intensive care unit. Unfortunately the results of this study do not allow specific profiles to be established for each cytokine in the populations studied. Levels of IL-6, TNF and IL-1 were not statistically higher in the non-neutropenic patients when compared with the neutropenic group. However, the highest IL-6 levels were observed for four non-neutropenic patients, three of whom died. High levels of C-reactive protein (CRP), haptoglobin and fibrinogen were found, reflecting the inflammatory status of each patient. CRP levels were higher in the non-neutropenic patients and correlated with IL-6 levels, indicating the importance of CRP determination in this group of patients.

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TNF-, IL-1, und IL-6 Plasmaspiegel bei neutropenischen Patienten nach Fieberbeginn und Beziehung zur Kinetik der CRP-Werte

Zusammenfassung Zytokine, vor allem Tumornekrosefaktor alpha (TNF-), Interleukin-1 (IL-1) und Interleukin-6 (IL-6) spielen eine große Rolle in der Entstehung und Progression des Syndroms des septischen Schocks. Wir haben diese drei Zytokine bei zehn neutropenischen onkologischen Patienten mit Verdacht auf Infektion untersucht. Neun nicht-neutropenische Patienten einer Intensivpflegestation wurden als Kontrollen herangezogen. Leider erlauben die Ergebnisse dieser Studie keine spezifischen Profile für das jeweilige Zytokin in der untersuchten Patientengruppe. Im Vergleich zu nicht-neutropenischen Patienten fanden sich bei den neutropenischen Patienten keine signifikant höheren Spiegel von IL-6, TNF- und IL-1. Die höchsten IL-6 Spiegel wurden bei vier nicht neutropenischen Patienten gemessen. Drei von ihnen starben. Entsprechend dem Entzündungszustand bei den Patienten waren die Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP), Haptoglobin und Fibrinogen hoch. Bei den nicht-neutropenischen Patienten wurden höhere CRP-Spiegel gemessen, sie korrelierten mit den IL-6 Spiegeln und weisen auf die Bedeutung der CRP-Bestimmung bei diesen Patienten hin.

     

Glycosaminoglycano-Hydrolasen im menschlichen Serum

Zusammenfassung Von 200 klinisch gesunden Probanden wurden — in 6 Altersgruppen — die Normalwerte der Serum-Glykosaminoglyzanohydrolasen: Hyaluronidase, -Glukuronidase und -Azetylglukosaminidase ermittelt. Dabei fand sich eine hohe Enzymaktivität der 3 lysosomalen Enzyme im Säuglingsalter und eine Abnahme der Enzymaktivität in der Altersgruppe: 1–15 Jahre. Während die Hyaluronidase zwischen 1 und 80 Jahren etwa gleiche Aktivitäten zeigte, fand sich bei der -Glukuronidase und der -Azetylglukosaminidase ein deutlicher Aktivitätsanstieg mit höherem Lebensalter, der jedoch nur bei der -Azetylglukosaminidase die Enzymaktivität in der ersten Altersgruppe erreichte.Für die -Azetylglukosaminidase wurden pH-Optimum, optimale Substratund Enzymkonzentration bestimmt.

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Summary In the serum of 20 healthy persons, devided into 6 different age-groups, enzyme activity of Hyaluronidase, -Glukuronidase and -Acetylglucosaminidase was determined. High enzymatic activities of the three lysosomal enzymes was found in the first year of life where upon the enzyme activity dropped between twenty and thirty years. Hyaluronidase activity remained relatively constant between twenty and eighty years. In contrast -Glukuronidase and -Azetylglukosaminidase activity increased with advancing age. While -Glukuronidase of aged persons nerver reached the level of the first year activity, the values for -Acetylglucosaminidase can be equivalent in very old and very young persons.In the specific case of -Acetylglucosaminidase pH-optimum, optimal substrate and enzyme-concentration was determined.

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1 m U=freigesetztes Phenolphthalein bzw. Phenol je 1 ml Serum und Min bei 37°C.

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Mir Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.     

Indirect evidence of cell wall alterations in pseudomonas aeruginosa by immunoglobulin preparations

Summary Ten strains ofPseudomonas aeruginosa isolated from different clinical sources were incubated with immunoglobulin preparations for i.v. use. This resulted in the release of -lactamases normally cell-bound in the periplasmic space. The amount of released -lactamases — depending on the degree of cell wall alteration — was spectrophotometrically determined by the use of nitrocefin as an indicator substance. -lactamase release varies according to strain specificity and depends on the chemical modification of the immunoglobulins used.

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Indirekter Nachweis der Zellwandalteration bei Pseudomonas aeruginosa durch Immunglobulinpräparate

Zusammenfassung Inkubation von zehn aus klinischem Material isoliertenPseudomonas aeruginosa-Stämmen mit i.v. applizierbaren Immunglobulinpräparaten führt zu einer Freisetzung sonst zellgebundener -Laktamasen aus den Bakterien. Die Menge der freigesetzten -Laktamasen ist abhängig vom Ausmaß der durch die Immunglobuline induzierten Zellwandalteration und läßt sich quantitativ spektrophotometrisch mit der Nitrocefin-Reaktion bestimmen; sie ist stammspezifisch unterschiedlich und abhängig von der chemischen Aufbereitung der Immunglobulinpräparate.

     

Detection of anti-bovine β2-glycoprotein I antibody in sera from patients with antiphospholipid syndrome

We studied and characterized anti-bovine ₂ I antibodies (aB₂-GPI) in sera from patients with antiphospholipid syndrome (APS) by ELISA. Bovine ₂-glycoprotein I ₂-GPI was purified by heparin affinity and DEAE ion-exchange chromatography, and identified on immunoblots using a monoclonal antibody against human ₂-GPI and by amino acid sequence analysis. aB₂-GPI levels in the sera from 36 APS patients were measured by ELISA using purified bovine ₂-GPI as an antigen. The mean±standard deviation level of aB₂-GPI was 17.4±22.0 units in the 58% of APS patients who were positive. There was a significant correlation (P=0.003) between aB₂-GPI and anticardiolipin antibody (aCL) levels. aB₂-GPI from the sera of patients with APS was inhibited by bovine ₂-GPI itself. Purified IgG from the sera of patients with APS showed that bovine ₂-GPI was capable of acting as a cofactor for aCL. Purified bovine ₂-GPI was useful antigen for conventional ELISA. aB₂-GPI may contribute to the further development of aCL analysis and to the understanding of the pathogenesis of APS.     

Estrogen Receptor Beta mRNA Expression in Normal and Adenomatous Pituitaries

Estrogen (E2), acting via its nuclear receptors, has been implicated in tumor development and growth, particularly in the pathogenesis of breast cancer. E2 also modulates anterior pituitary hormone production and is a potent cell mitogen. Until recently, the actions of E2 were thought to be mediated by a single estrogen receptor (ER) isoform (ER), and currently little is known of the pathophysiological relevance of the ER isoform. The presence of ER mRNA has been demonstrated by RT-PCR in the normal human pituitary, although expression of ER mRNA in human pituitary tumors has not been described. We have used semiquantitative RT-PCR to determine the relative levels of expression of ER mRNA in normal human pituitaries, non-functioning pituitary adenomas and GH-secreting tumors. ER mRNA was detected in normal pituitaries and all pituitary tumors examined. The ratio of ER mRNA to -actin mRNA expression was significantly reduced in non-functioning pituitary tumors (NFTs; 0.92 ± 0.09; mean ± SE; n=23) compared with findings in normal pituitaries (1.56 ± 0.21; mean ± SE; n=5; p<0.05 Student's t-test). Studies of ER protein expression are required to determine the functional significance of reduced ER mRNA expression in NFTs.     

In Vitro activity of cepfodoxime in comparison with other oral β-lactam antibiotics

Summary The aim of our study was to re-evaluate thein vitro activity of cefpodoxime in comparison with other oral -lactam antibiotics against bacteria causing respiratory tract infections. The study drugs were cefpodoxime, cefaclor, cefixime, cefuroxime, cefetamet, cefprozil, and the combination of amoxicillin and clavulanic acid (= augmentin). In addition, cefotaxime as the standard agent of parenteral third generation cephalosporins was examined. The organisms tested wereStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptococci of serogroups C and G,Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae andProteus mirabilis. Minimal inhibitory concentrations of the antimicrobials were determined with the agar dilution procedure. Cefpodoxime showed the broadest spectrum and generally also the highest activity of the oral -lactam antibiotics examined. The drug was equally active against the major groups of -lactamase negative and positive bacteria causing respiratory tract infections. Against penicillin-resistant pneumococci, all -lactam agents exhibited reduced activity comparable to the reduced activity of penicillin.

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In vitro-Aktivität von Cefpodoxim im Vergleich mit anderen oralen -Laktam-Antibiotika

Zusammenfassung Ziel unserer Studie war es, dieIn-vitro-Aktivität von Cefpodoxim im Vergleich mit anderen oralen -Laktam-Antibiotika gegen häufige Erreger von Infektionen der Respirationsorgane zu untersuchen. In die Studie eingeschlossen wurden Cefaclor, Cefixim, Cefuroxim, Cefetamet, Cefprozil und die Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure (= Augmentin). Als Repräsentativsubstanz für parenterale Cephalosporine der 3. Generation wurde das Cefotaxim mitgeführt. Geprüft wurde die Aktivität dieser Antibiotika gegenStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokken der Serogruppen C und G,Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae undProteus mirabilis. Als Aktivitätsparameter dienten die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) der Prüf-Antibiotika, die mit dem Agar-Reihenverdünnungstest ermittelt wurden. Unter den oralen -Laktam-Antibiotika wies Cefpodoxim das breiteste Spektrum und in der Regel auch die höchste Aktivität auf. Cefpodoxim war gegen alle -Laktamase-positiven und-negativen Erreger von Infektionen der Atemwege gleich gut wirksam. Alle getesteten -Laktam-Antibiotika wiesen geminderte Aktivität gegen Penicillin-resistente Pneumokokken auf, die in ihrem Ausmaß der reduzierten Aktivität von Penicillin gegen diese Erreger entsprach.

     

Der hypertensive Notfall

Zusammenfassung Krisenhafte Blutdruckanstiege werden an internistischen Notaufnahmen in bis zu 25% der Fälle beobachtet. Dabei handelt es sich zu etwa 75% um eine hypertensive Gefahrensituation (urgency) und bei etwa 25% um einen hypertensiven Notfall (emergency). Bezogen auf die Gesamtbevölkerung sind hypertensive Notfälle jedoch selten (weniger als 1% der behandelten Hypertoniker). Gehen Blutdruckkrisen mit akuten kardialen, vaskulären oder zerebralen Organschädigungen einher, liegt ein hypertensiver Notfall (emergency) vor, der eine umgehende Blutdrucksenkung erfordert. Dabei hängt die Intensität der Blutdrucksenkung von der Art der Endorganschädigung ab: kardiale und vaskuläre Endorganschäden bedürfen einer raschen Blutdrucksenkung und -normalisierung, wohingegen zerebrale Endorganschäden nach Beseitigung der Blutdruckspitzen eher von leicht erhöhten/hochnormalen Blutdruckwerten profitieren. Bei einer hypertensiven Dringlichkeit (urgency) liegen keine Endorganschäden vor, hier reicht eine langsame Absenkung des arteriellen Blutdrucks.     

FatalLegionella pneumophila pneumonia: Treatment failure despite early sequential oral-parenteral amoxicillin-clavulanic acid therapy

Summary A 68-year-old male, having just returned from a two-week holiday on the Island of Ischia, developed unilateral pneumonia for which he was treated with oral amoxicillin-clavulanic acid and hospitalized within three days when the disease worsened and spread to both lungs. Despite parenteral amoxicillin-clavulanic acid (up to 2.2 g i.v. t.i.d.) the pneumonia spread rapidly over the next three days. Sputum cultures returned post mortem yieldedLegionella pneumophila serogroup 1 and urine tests revealed the presence ofLegionella antigen. Disk diffusion susceptibility testing on BCYE of the causative pathogen revealed zone diameters of inhibition of the clinical isolate exceeding 50 mm, indicating high susceptibility to this antibiotic combination. The therapeutic failure of amoxicillin-clavulanic acid should stimulate further reports and studies on the efficacy against legionellosis of this drug and similar-lactam inhibitor combinations as well as other-lactamase-stable-lactams.

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Therapieversagen mit Amoxicillin/Clavulansäure bei Legionella-pneumophila-Pneumonie

Zusammenfassung Ein 68jähriger Mann erkrankte unmittelbar nach Rückkehr von einer Badekur auf der Insel Ischia an einer ein- und später beidseitigen akuten Pneumonie, die mit Amoxicillin/Clavulansäure oral behandelt wurde. Innerhalb dreier Tage erfolgte eine Ausbreitung des Geschehens auf beide Lungenseiten und Spitaleinweisung. Trotz Weiterbehandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure (zuletzt parenteral 3×2,2 g/die) während drei Tagen verschlimmerte sich der Zustand unaufhaltsam und der Patient verstarb. Sputumkulturen erbrachten den Nachweis vonLegionella pneumophila Sgp 1 und eine Nachtestung im Urin die Präsenz vonLegionella-Antigen. Empfindlich-keitsbestimmungen mit der Blättchenmethode zeigten für denL. pneumophila-Stamm einen Hemmhofdurchmesser von >50 mm, was als Hinweis für Empfindlichkeit gegen Amoxicillin/Clavulansäure interpretiert wurde. Der beobachtete therapeutische Mißerfolg sollte zum Ansporn für weitere Fallberichte und Untersuchungen zur klinischen Wirksamkeit von Amoxicillin/Clavulansäure und ähnlichen-Lactam-Inhibitor-Kombinationen und anderen-Laktamasestabilen-Lactamen bei Legionellosen genommen werden.

     

Entwicklung neuer Antiöstrogene vom Typ des 3,3′-Dihydroxy-α,β-diäthylstilbens und ihre Prüfung am DMBA-induzierten,hormonabhängigen Mammacarcinom der SD-Ratte

Zusammenfassung Die Verlagerung der phenolischen OH-Gruppen des Diäthylstilböstrols in die 3,3-position (trans-3,3-Dihydroxy-,-diäthylstilben, Verb. Nr. III) führt unter Erhaltung der Rezeptoraffinität zu einer starken Abnhme der östrogenen Wirkung. III hemmt in vitro die östradiol-Rezeptor-Wechselbeziehung kompetitiv und antagonisiert in vivo bei der Maus die uterotrope Wirkung des Östrons. In Versuchen am DMBA-induzierten, hormonabhängigen Mammacarcinom der Ratte kommt es, unter III-Einwirkung dosisabhägig zu einer starken Abnahme von Tumorgröße und-zahl, die durch die antiöstrogenen Eigenschaften von III bedingt, ist. Der Austausch der ,-ständigen Äthylreste in III durch andere Alkylketten führt zu keiner weiteren, Steigerung der antiöstrogenen und tumorhemmenden, Wirkung.

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Abkürzungen trans-4,4-DES trans-4,4-Dihydroxy-,-diäthylstilben (Diäthylstilböstrol DAB 7) - I trans-3,3-Dihydroxy-,-dimethylstilben - II cis-3,3-Dihydroxy-,-diäthylstilben - III trans-3,3-Dihydroxy-,-diäthylstilben - IV trans-3,3-Dihydroxy-,-di-n-propylstilben - V trans-3,3-Dihydroxy-,-di-n-butylstilben - VI trans-2,2-Dihydroxy-,-diäthylstilben - DCC Dextran Coated, Charcoal - DMBA 7,12-Dimethylbenz-[a]-anthracen - TRIS Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan - EDTA Äthylendiamintetraessigsäure - E2 Östradiol - ³H-E2 Östradiol [2,4,6,7-³H]; 90–115 Ci/mmol (New England Nuclear, Dreieichenhain/Frankfurt) - PPO 2,5-Diphenyloxazol - Dimethyl-POPOP p-Bis-2-(4-methyl-5-phenyl-oxazoyl)-benzol - K _d Dissoziationskonstante des Östradiol-Rezeptor-Komplexes - K _i Dissoziationskonstante des Inhibitor-Rezeptor-Komplexes - SDS Natriumdodecylsulfat - TCA Trichloressigsäure Der Deutschen Forschungsgemeinschaft, und dem Verband der Chemischen Industrie-Fonds der Chemischen Industrie — danken wir für die Förderung dieser UntersuchungenFrau G. Braun und Frau J. Garamvölgy danken wir für ihre wertvolle MitarbeitEin Teil der Untersuchungen wurde im Institut für Pharmazie, und Lebensmittelchemie der Universität München durchgeführtHerrn Prof. Dr. Heinrich Thies zum 75. Geburtstag gewidmet     

Attempted treatment of fulminant viral hepatitis with human fibroblast interferon

Summary -interferon was administered by intravenous infusion to 16 patients affected with fulminant hepatitis B virus infection in third or fourth-grade coma. Ten patients presented a superinfection or a co-infection due to the delta ()-agent. None had detectable interferon (IFN) activity before therapy was begun. Besides fever, no significant side-effects were observed during treatment. Both the IFN-treated group as well as the historical control group, made up of 70 cases of fulminant virus hepatitis, not treated with IFN and observed during a previous ten year-period, received supportive therapy; survival rates were similar in both groups. Furthermore, the presence or absence of the -agent did not appear to affect survival rates significantly.

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Zusammenfassung -Interferon wurde 16 Patienten i.v. infundiert, die an einem Leberkoma dritten oder vierten Grades infolge fulminanter Hepatitis-B-Virus-Infektion litten. Zehn von ihnen wiesen eine durch -Agens bedingte Super- oder Koinfektion auf. Bei keinem Patienten konnte eine meßbare Interferon (IFN)-Aktivität vor Therapie-Beginn nachgewiesen werden. Außer Fieber wurden während der Behandlung keine nennenswerten Nebenwirkungen beobachtet. Die Überlebensraten waren nahezu gleich bei den mit Interferon behandelten Patienten und bei einer aus 70 Fällen von fulminanter Virus-B-Hepatitis gebildeten historischen Kontrollgruppe, welche in den vorherigen zehn Jahren lediglich mit unterstützenden Maßnahmen behandelt worden war. Außerdem konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Überlebenstrate -positiver und -negativer Patienten festgestellt werden.

     

Resistance to third generation cephalosporins: the current situation

Summary Newer -lactam antibiotics, notably the third generation cephalosporins (3 GC) have been designed for providing high intrinsic potency against a large variety of microorganisms. Bacterial resistance can occur however, and nowadays, clinicians are concerned by novel situations where even most recently developed compounds can be ineffective. A first situation is generated by bacteria which produce great amounts of chromosomal cephalosporinase. The resistance emerges during therapy, in hospital isolates which are classified as susceptible with conventional susceptibility testing. The prevalence of 3 GC resistance among these gram-negative rods with inducible -lactamase seems to increase in some institutions but the significance of susceptibility testing in this regard is doubtful. It is probably more important to note that the prevalence of gram-negative rods with inducible -lactamases remains stable. A second problem arose with the abrupt development of plasmid mediated -lactamases markedly active against 3 GC. This resistance is underestimated because some strains fall into susceptibility range of 3 GC as determined by MICs or inhibition zone sizes. These extended spectrum enzymes are now distributed over four continents and represent a growing threat.

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Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation: Gegenwärtige Situation

Zusammenfassung Neuere -Laktamantibiotika, vor allem die Cephalosporine der dritten Generation, wurden im Hinblick auf hohe intrinsische Aktivität gegen ein breites Erregerspektrum konzipiert. Dennoch können Bakterien gegen diese Substanzen resistent werden, und die Ärzte stehen besorgt vor der Situation, daß selbst die neuesten Substanzen wirkungslos sein können. Das eine Problem ist die Produktion chromosomal kodierter Cephalosporinasen in großen Mengen durch bestimmte Bakterien. Die Resistenzentwicklung tritt unter der Therapie auf, betroffen sind Krankenhausstämme, die bei konventioneller Empfindlichkeitstestung sensibel sind. Diese gramnegativen Bakterien mit induzierbarer -Laktamase scheinen in einigen Kliniken zuzunehmen, die Resistenztestung ist in dieser Hinsicht jedoch von fraglichem Wert. Wichtiger erscheint die Feststellung, daß die Prävalenz von gramnegativen Bakterien mit induzierbarer -Laktamase stabil bleibt. Ein zweites Problem ergab sich aus dem plötzlichen Auftreten plasmid-kodierter -Laktamasen, die beträchtliche Wirkung gegen Cephalosporine der dritten Generation haben. Diese Resistenz wird unterschätzt, da einige Stämme noch im Empfindlichkeitsbereich der Cephalosporine der dritten Generation bei MHK-Bestimmung oder im Hemmhoftest liegen. Diese Breitspektrum-Enzyme haben sich inzwischen über vier Kontinente ausgebreitet und stellen eine zunehmende Bedrohung dar.

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Supported by Hoechst AG, Frankfurt/Main.     

Oestradiolund Progesteron-bindende Receptoren sowie 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase in Endometriumcarcinomen der Frau vor und nach Gestagen-Behandlung

Zusammenfassung Gegenstand der vorliegenden Untersuchung war die Bestimmung der spezifischen Aktivität der cytoplasmatischen, mikrosomalen, mitochondrialen und nuclearen 17-Hydroxysteroid Dehydrogenase (17-HSD) sowie der Konzentration der spezifischen cytoplasmatischen Oestradiol und Progesteron-bindenden Receptorproteine im Endometriumgewebe des Menschen. Die im normalen Gewebe erhaltenen Werte wurden korreliert mit dem Cyclusstadium, die der Endometriumcarcinome in Beziehung zum Differenzierungsgrad des Tumorgewebes gesetzt. Außerdem wurde der Einfluß der Gestagen-Therapie auf die 17-HSD-Aktivität und den endogenen Steroidhormon-Receptorgehalt geprüft.Es zeigte sich, daß in allen subcellulären Fraktionen die 17-HSD-Aktivität in der Sekretionsphase um den Faktor 10 höher lag als in der Proliferationsphase. Die endogene Oestradiol-Rezeptorkonzentration war durch hohe Werte in der frühen Proliferationsphase und niedrige während der Sekretionsphase charakterisiert; die Progesteron-Receptorkonzentration verhielt sich dazu gegensinnig.In Endometriumcarcinomen korrelierte die 17-HSD-Aktivität mit dem Differenzierungsgrad des Tumorgewebes: relativ hohe Werte in hochdifferenzierten, dagegen niedrige in undifferenzierten Tumorformen. In bezug auf den endogenen Steroidhormon-Receptorgehalt war das Tumorgewebe durch niedrige Progesteron-bei hohen Oestradiol-Receptorkonzentrationen gekennzeichnet. Auf Gestagengabe reagierten die hochdifferenzierten Tumorformen mit einem deutlichen Anstieg der 17-HSD-Aktivität und einer Zunahme des Progesteron-Receptorgehalts.

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Effect of gestagen therapy upon estradiol- and progesterone-receptor-level and 17-hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrial adenocarcinoma

Summary Oestradiol was converted to oestrone about ten times more rapidly by subcellular fractions of normal human endometrium of the secretory phase than by tissue of the proliferative phase. In subcellular fractions of endometrial carcinoma the 17-hydroxysteroid dehydrogenase (17-HSD) activity decreased with decreasing differentiation of the tumour. Most of the 17-HSD activity was located in mitochondrial and microsomal fractions of both normal and neoplastic endometrium. After treatment of patients with gestagens only the well differentiated carcinomata significantly increased in 17-HSD activity demonstrating that the hormonal stimulus leads to similar effects on the 17-HSD activity as in normal endometrium.Furthermore quantitative aspects of the in vitro binding of ³H-oestradiol and ³H-progesterone to receptor components from normal endometrium and endometrial carcinoma cytoplasmic fractions have been studied. In normal tissue the number of cytoplasmic binding sites for both oestradiol and progesterone varied dramatically during the menstrual cycle: number of oestradiol binding sites were highest during the proliferative phase and fell during the secretory phase; for progesterone sites the contrary was the case. In all endometrial carcinomata high oestradiol binding activity was observed. In contrast the number of progesterone sites in the tumours was related to the state of differentiation, which paralled the progestional sensitivity of these tumours.