手性药物研发进展与相关指导原则介绍

随着对手性药物认识的不断深入,不对称合成技术、拆分技术的飞速发展以及手性药物监管政策的日益完善,手性药物已成为新化学实体研发的重要方向。从手性药物的发展情况、手性药物的药理,毒理学特点,各国药品监管部门针对手性药物开发所颁布的指导原则的进展情况与我国手性药物安全性评价的现状几个方面进行综述总结,为手性药物的开发及其毒理学评价提供参考。     

药物毒理学的研究进展

近年来,国内药物毒理学发展迅速,在研究思路和观念、技术和手段、策略和方法上发生了巨大转变,其主要表现为;研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化;逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物实验;在药物开发、申报、临床监测的各个环节药物毒理学发挥着主动指导作用;随着现代生物医药技术的发展,特别是基因组学、蛋白质组学和代谢组学等的出现为药物毒理学的发展赋予了新的契机,使之经历了研究思路、方法、技术和理念的巨大转变。药物毒理学是根据药物的理化特性,运用毒理学的原理和方法,对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制,以便降低药物对人类健康的危害。毒理学是一门研究外源因素(化学、物理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学,也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。是预测对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。然而药物毒理学是研究药物毒性的作用机制,并对药物进行全面系统的安全性评价的一门学科,在指导临床合理用药,降低药物不良反应及减少因药物毒性而导致的新药开发失败等方面起到了至关重要的作用。因此药物毒理成为现阶段我国研发人员所要攻克的重要问题。     

药物非临床安全性评价毒性病理学深度学习方法和应用概述

药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键，是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步，人工智能已广泛应用于人类临床医学实践。但机器学习，尤其是深度学习在非临床毒理学试验毒性病理学的进展比较缓慢。本文简要综述了毒性病理学在药物发现和开发中的作用、人工智能和深度学习方法概述、深度学习方法在毒性病理学中的应用以及在毒性病理学中应用深度学习方法所面临的挑战，以期为我国药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学检查应用深度学习方法提供一定参考。     

非临床药物安全性评价中毒性病理学评价基本要素

毒性病理学是结合病理学和毒理学原理的科学,关注化合物潜在的毒性作用。毒理学研究中的组织病理学评价经毒性病理学家的长期实践已形成标准技术规程,在药物风险评估过程中起重要作用。本文针对非临床药物安全性评价中毒性病理学评价中病理学家的资质和职责、镜检前病理学家应获取的资料和信息、毒性病理学评价的一般流程、影响毒性病理学评价准确性和一致性因素等国际公认的基本要素进行了简要的阐述,同时说明按照标准技术规程进行非临床药物毒理学试验组织病理学评价可以减少诊断偏差,获得高质量的病理学报告,为病理学家、毒理学家以及监管机构的审查人员提供重要的数据和信息。     

药物非临床安全性评价毒性病理学评价及病理学数据分析要点

毒性病理学是一门综合了病理学和毒理学两门学科的交叉学科,主要研究有毒物质的潜在作用。准确诊断病变和报告组织病理学检查结果将继续在药物非临床安全性评价中发挥关键作用。此外,毒性病理学评价必须结合其他相关数据进行,例如临床观察、体质量变化、临床病理学结果、以及代谢和药动学数据。简要介绍了组织病理学检查的基本要素、组织病理学的特点、组织病理学诊断注意事项、病理学数据分析和报告病理学结果的要点,以期为中国药物非临床安全性评价毒性病理学组织病理学检查及病理学数据分析提供一定参考。     

毛细管电泳非环糊精体系拆分手性药物的研究进展

据统计 ,目前所用药物 ,5 2 3种天然及半合成药物中手性药物有 5 17种 ,132 7种全合成药物中手性药物有 5 2 8种。人体中的受体和酶一般皆呈手征性 ,多有其立体选择性 ,与手性药物异构体的作用可能区别很大 ,从而导致手性药物对映异构体之间不同的药理、毒理作用及药物动力学过程。目前 ,部分国家的药物审批部门 ,虽允许以外消旋体形式申请新药上市 ,但要求分离对映体 ,分别进行毒理、药理实验。可以预见 ,以单一对映体形式上市将是手性药物的发展趋势。手性新药研制工作中 ,对映异构体之间药理学、毒理学、药效学及药动学差异的研究是极为…     

药物生殖毒性研究的考虑要点

动物生殖毒性试验是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进人临床试验的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应证和作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。在药物开发的过程中，     

手性药物的临床药物动力学立体选择性

在临床使用的药物中,约５０％为消旋体药物［１］,即手性药物（Ｃｈｉｒａｌｄｒｕｇｓ）。近二十年来,手性药物的临床药物动力学立体选择性特征逐渐为人们所认识,由此而产生的应用手性药物临床疗效的非预见性倍受国内外研究者的关注。本文综述手性药物的临床药物动力学立体选择性作用机理以及有关影响因素,为这类药物的临床应用提供一些有益的参考。１　立体选择性与药物作用人体是一种高度复杂的手性环境,构成机体的大分子物质具有手性。蛋白质是由ｌ氨基酸所构成,碳水化合物以Ｄ葡萄糖为基本组成成份。机体的代谢和调控过程所…     

药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点

目的:阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法:对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果:解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠,还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论:毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要,应该给予高度重视。     

超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点

超微结构病理学是药物非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具。简要介绍了超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点,并举例说明了透射电子显微镜等超微结构病理学技术在药物非临床安全性评价中的应用。目前,超微结构病理学技术在药物非临床毒理研究中虽然使用率不高,却是非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具,可用于对光学显微镜检查结果的进一步研究,以作为早期药物发现和非临床安全性评价毒理学研究的有益补充。在使用超微结构病理学技术进行药物非临床毒理学研究时,应关注其使用的必要性、良好实验室规范（GLP）依从性、专业性、科学性和使用局限性等方面。