炎性肌纤维母细胞瘤诊断和治疗的研究进展

炎性肌纤维母细胞瘤是近几年逐渐被认识和命名的肿瘤,该肿瘤可发生于全身各处,表现为单发或多发肿物,伴有发热、胸痛、咳嗽咳痰、乏力、消瘦等全身症状。肿瘤局部生长,可侵犯周围血管,可复发,在影像学上形似恶性肿瘤,镜下显示不同数量的肌纤维母细胞伴炎细胞不同程度的浸润。肿瘤的病因尚不清楚,现已证实肿瘤内ALK基因重排以及表达增多。本文针对该病的认识过程、遗传学、影像学、病理学及治疗预后作一综述。     

腹部纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤的PET/CT影像学特点及其应用价值

 目的 分析腹部纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤的PET/CT影像学表现,提高对该少见病的认识。方法 搜集经手术或穿刺病理证实的腹部肌纤维源性肿瘤28例,分析其PET/CT表现。统计学方法采用独立样本t检验、方差齐性检验。结果 （1）中间型组有侵袭性纤维瘤病13例、孤立性纤维性肿瘤10例、肌纤维母细胞肿瘤3例;恶性组有纤维肉瘤2例。16例位于腹腔内、12例位于腹膜后,平均直径为12.4 cm。（2）PET/CT发现病灶以局部脂肪浸润或脏器浸润为主,所有病例均无淋巴结转移,3例出现远处转移。（3）侵袭性纤维瘤病、孤立性纤维性肿瘤、肌纤维母细胞肿瘤、纤维肉瘤的SUVmax均值分别为4.9、3.6、5.6和17.9,前三组（中间型）之间差异无统计学意义,但明显低于纤维肉瘤（恶性）。结论 PET/CT有助于提示腹部纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤的术前TNM分期;SUVmax值有助于肿瘤恶性程度的判断。     

肺炎症性肌纤维母细胞瘤

炎症性肌纤维母细胞瘤(Inflammatory myofibroblastic tumor,IMT)是一种临床病理学明确、生物学上仍有争议的少见病变,由于其组织形态学表现复杂多样,文献中的命名繁多,又称炎性假瘤、浆细胞肉芽肿、黄色瘤、纤维黄色瘤、组织细胞瘤、浆细胞瘤、假肉瘤样肌纤维母细胞增生等[1].近年来,人们广泛认为肌纤维母细胞是这些病变的主要细胞成分,直到1994年WHO在软组织肿瘤分类中才正式将IMT包括在软组织肿瘤中.IMT可发生于多处器官,但多见于肺,占肺部肿块的0.7%[2].本文将对肺IMT的研究现状及最新进展作一综述.     

硬化性纤维母细胞瘤的研究现状

硬化性纤维母细胞瘤（desmoplastic fibroblastoma，DF），是一种罕见、良性、缓慢生长的纤维母细胞／肌纤维母细胞性软组织肿瘤，2002年在世界卫生组织（WHO）的肿瘤分类中列为良性纤维母细胞肿瘤／肌纤维母细胞性肿瘤。该病自1995年被EVANS首次命名，1年后被Nielsen重新命名为胶原纤维瘤（collagenous fibroma）。目前．国内外已有34篇关于DF共130例病例的文献报道，其中多数为个案或少数病例报道，仅有1篇文献为大宗病例的研究。现结合相关文献进行复习，从其临床特点、影像学特征、病理组织大体及组织学形态、超微结构、免疫表型、细胞遗传学、鉴别诊断及治疗方式等方面作一综述。     

腹腔脏器炎性肌纤维母细胞瘤及其相关病变的临床病理、免疫组化及超微结构研究

目的 探讨腹腔脏器炎性肌纤维母细胞瘤（IAIMT）、非腹腔炎性肌纤维母细胞瘤（NAIMT）、腹腔内纤维瘤病（AF）、胃肠道型间质肿瘤（GIST）临床病理、免疫组化及超微结构特征及其相互间的鉴别诊断。方法对10例IAIMT、5例NAIMT、5例AF及5例GIST应用免疫组化及电镜观察的方法，结合临床及HE形态进行分析。结果IAIMT、NAIMT、AF和GIST临床表现相似，除NAIMT病例外，多数以腹部包块及腹痛就诊。肿块单发或多发，常与周围组织黏连，手术切除不全可致复发甚至死亡。IAIMT与NAIMT具有相似的病理形态学表现，肿块无包膜，边界欠清，由增生的纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，肿瘤间质中散在大量炎症细胞。IAIMT与NAIMT组织学主要分为3型：黏液血管型、梭形细胞密集型和纤维瘢痕型。个别病例肿瘤组织内有钙化、骨化及坏死。AF主要由纤细梭形和星芒状的2种形态的纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，间质常有大量胶原。GIST的瘤组织由梭形细胞和上皮样细胞以不同比例组成，胞质内见空泡，梭形瘤细胞交织排列，其间可见具有特征性的上皮细胞团巢。部分病例的肿瘤细胞密集并伴有异型性改变，病理性核分裂像易见（〉5／50HPF），可有出血、坏死及囊性变（胃肠道恶性间质瘤）。IAIMT和NAIMT瘤细胞全阳性表达Vimentin（15／15）、SMA（15／15）和MSA（15／15），部分性表达ALK（7／15），Calponin（6／15），Desmin（5／15），CK（5／15）；AF肿瘤细胞强阳性表达Vimentin（5／5）、SMA（5／5）、MSA（5／5）、β-catenin（5／5），部分性表达S-100（1／5）、Caponin（2／5）、Desmin（1／5）和CK（1／5）；GIST全阳性表达Vimentin（5／5）、CDll7（5／5），大部分表达CD34（4／5），部分性表达SMA（2／5）、MSA（2／5）、S-100（1／5）、Calponin（3／5）、Caldesmon（3／5）、Desmin（1／5）、Smoothelin（3／5）、Pgp9．5（1／5）和MBP（1／5）。其中，ALK、β-catenin、CD117及CD34的表达具有特征性，分别表达于IMT（包括IAIMT和NAIMT）、AF和GIST的不同肿瘤组织。此外，Caldesmon和Smoothelin表达于具有平滑肌分化的GIST组织，而在具有肌纤维母细胞的病变中不表达。电镜下，IAIMT、NAMIT及AF中瘤细胞均具有纤维母细胞和肌纤维母细胞的特征，但IMT间质中可见大量的炎细胞，而在AF间质中为大量的胶原原纤维，炎症细胞少见；GIST超微结构表现为部分瘤细胞具有致密核心颗粒、微丝、细胞问桥粒样连接等神经性分化特征和具有微丝、密斑和密体等肌性分化结构，尚存在少量未分化的间质细胞。结论IAIMT、NAIMT、AF、GIST均具有各自的临床特点、HE形态、免疫组化标记及超微结构特征，其中病理学形态和免疫组织化学标记是IMT、NAIMT、AF、GIST诊断和鉴别诊断的重要依据。     

增生性筋膜炎9例临床病理分析

目的:探讨增生性筋膜炎(PF)临床病理特点及鉴别诊断,提高对增生性筋膜炎的认识,避免误诊.方法:回顾性分析9例增生性筋膜炎的临床情况、组织学形态及免疫表型并复习相关文献.结果:PF好发于四肢及头颈部,发病年龄为32 ～ 80岁.临床表现为伴有疼痛,迅速生长浅表孤立性肿块.镜下特点为黏液样背景、增生的纤维母细胞/肌纤维母细胞、间质散在分布具有诊断意义的神经节样大细胞;免疫组化梭形细胞及神经节样大细胞表达Vimentin、SMA和H-Caldesmon.结论:PF是一种较少见的良性病变,手术切除后罕见复发,不转移,其特殊的临床表现及病理形态特征,易被误诊为恶性肿瘤.应加强对该病变的认识,避免误诊.     

11例成人炎性肌纤维母细胞瘤的临床特征分析

背景与目的：炎性肌纤维母细胞瘤是一类罕见的中间型间叶源性肿瘤，多见于儿童，偶可发生于青少年。手术是主要的治疗方法，化疗和放疗通常无效。该研究对11例成人炎性肌纤维母细胞瘤患者的临床病理特征进行了回顾性分析。方法：2013年2月—2017年11月经复旦大学附属肿瘤医院病理科确诊，于复旦大学附属肿瘤医院诊治的成人炎性肌纤维母细胞瘤患者共11例。收集其临床资料、病理资料，对治疗及预后等情况进行分析。结果：在11例患者中，男性5例（45%），女性6例（55%），中位年龄39岁（24~74岁）。原发病灶位于肺部者2例（18%），位于腹膜后者2例（18%），位于腹盆腔者7例（64%）。其中4例患者为腹腔上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）免疫组织化学分析阳性率为82%（9/11），ALK基因重排阳性率为86%（6/7）。7例接受了ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）治疗的ALK阳性晚期患者中，缓解率为86%，中位无进展生存期为20.8个月（95%CI：7.6~34.0个月）。结论：克唑替尼治疗ALK阳性成人晚期炎性肌纤维母细胞瘤和上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤患者具有非常高的缓解率和较长的缓解时间。这提示ALK信号通路在成人炎性肌纤维母细胞瘤的发生、发展过程中可能起着重要的作用，值得进一步研究。     

阴道术后梭形细胞结节4例临床病理分析

目的:探讨阴道术后梭形细胞结节（PSCN）的临床特点、病理形态学、免疫表型、荧光原位杂交（FISH）检测、诊断、鉴别诊断和预后。方法:收集4例阴道PSCN进行临床表现、形态学特征、免疫组化及FISH检测的观察和分析，并复习文献。结果:4例阴道PSCN均有病灶区域近期手术病史。光镜下见梭形细胞增生伴较多核分裂象，但缺乏核多形性以及病理性核分裂象。免疫组化显示CK在2例中局灶弱阳性，Vimentin、SMA（电车轨道染色模式）在4例中均弥漫强阳性，ALK（D5F3）均阴性。 FISH检测显示4例USP6基因断裂均为阳性。结论:USP6基因重排首次在阴道PSCN中被发现，这有助于PSCN的诊断。阴道PSCN的一个子集具有USP6基因重排，鉴于其与结节性筋膜炎（NF）具有相似性，故可以将PSCN归类为USP6相关的纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤（UAN）。     

20例炎症性肌纤维母细胞瘤临床病理分析

目的 分析炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)的临床表现、病理形态学、免疫组化及生物学行为.方法 对20例IMT进行临床资料分析、肿瘤大体及镜下观察、免疫组化检测及随访.结果 本组发病年龄为7～70岁,中位年龄41.5岁;男性12例,女性8例.发生部位包括肺、肠系膜、躯体软组织、腹膜后等.临床主要表现为局部肿块及其引起的压迫症状.光镜下主要表现为梭形的纤维母细胞与肌纤维母细胞混合增生,排列杂乱,间质见大量炎细胞弥漫浸润,可见不同程度的玻璃样变及多量细小血管形成的黏液疏松背景.免疫组化结果 :Vimentin阳性率100.0%(20/20) ,SMA 90.0%(18/20),Desmin 75.0%(15/20),ALK-1 26.1%(6/23),CK 17.4%(4/23);myoD-1、CD34、CD117及S-100均为阴性.随访14例,12例无瘤生存,2例肿瘤复发.结论 IMT是以炎症为背景、肌纤维母细胞增生为主的一种少见的良性肿瘤,少数具有复发倾向及恶变潜能.IMT可发生在全身各部位,需与其它多种梭形细胞肿瘤进行鉴别诊断,其组织学特点及免疫组化染色可帮助鉴别.单纯依靠组织学图像预测其预后很困难,患者术后的定期随访非常重要.     

子宫炎性肌纤维母细胞瘤5例临床病理特征分析

目的:探讨子宫炎性肌纤维母细胞瘤(UIMT)的临床病理特征及鉴别诊断。方法:分析5例UIMT的临床及病理特征,并复习相关文献。结果:患者发病年龄23~49岁,临床及病理初始考虑为子宫平滑肌肿瘤等其他诊断。肿瘤位于子宫体黏膜下或肌壁间,质地中等或稍细腻、有黏液感。组织形态学以黏液型为主,黏液样变的基质中见梭形细胞稀疏排列,区域密集的梭形细胞呈束状,类似平滑肌瘤,间质炎细胞浸润,局灶肿瘤细胞轻度异型,核分裂象少见。2例肿瘤向周围组织浸润性生长。免疫组化显示5例肿瘤均不同程度表达间变性淋巴瘤激酶(ALK),荧光原位杂交（FISH）检测证实5例肿瘤存在ALK基因重排。患者术后随访均未见转移和复发。结论:UIMT的临床及病理特征与平滑肌肿瘤、子宫内膜间质肿瘤有重叠,建议诊断时应结合组织形态学、ALK免疫组化及FISH检测三者综合判断,以免误诊和漏诊。     

炎性肌纤维母细胞瘤临床病理及二代测序分析

摘要 目的 探讨炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的临床病理学特点、二代测序(NGS)结果以及诊治进展。方法 回顾性分析3例炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理学特征、NGS结果以及治疗效果等，并复习相关文献。结果 3例患者中，女性2例，男性1例；原发于子宫1例，小肠2例。3例患者均因腹痛起病，肿瘤眼观均为灰白色组织，镜下肿瘤主要由增生的纤维母细胞样细胞构成，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)比例分别为<5%、5-10%、20%。免疫表型：1例ALK D5F3阳性，2例ALK D5F3阴性；2例PD-L1阳性，1例PD-L1阴性。二代测序结果显示，3例患者突变负荷(TMB)均较低，1例患者存在新型TNC-ALK、ALK-DTNB基因重排。除1例患者死亡外，余2例患者均接受综合治疗，一般情况良好。结论 IMT具有炎性特征，虽然TMB较低，但其间质内常伴淋巴细胞浸润，PD-L1阳性率较高，免疫治疗可能颇具潜力。     

ALKoma: a cancer subtype with a shared target

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a receptor-type protein tyrosine kinase that is currently the focus of much attention in oncology. ALK is rendered oncogenic as a result of its fusion to NPM1 in anaplastic large cell lymphoma, to TPM3 or TPM4 in inflammatory myofibroblastic tumor, to EML4 in non-small cell lung carcinoma, and to VCL in renal medullary carcinoma. It is also activated as a result of missense mutations in neuroblastoma and anaplastic thyroid cancer. Whereas these various tumors arise in different organs, they share activated ALK, and a marked clinical efficacy with ALK inhibitors has already been shown for some of the tumors with ALK fusions. One of such compound, crizotinib, is now approved in the United States for the treatment of lung cancer positive for ALK rearrangement. I propose that tumors carrying abnormal ALK as an essential growth driver be collectively termed "ALKoma."     

Recurrent involvement of 2p23 in inflammatory myofibroblastic tumors.

Inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) is a relatively rare soft tissue tumor. The reactive versus neoplastic pathogenesis of this tumor is unresolved. We found clonal chromosome aberrations involving 2p23 upon metaphase analysis of two IMTs. Fluorescence in situ hybridization with a probe flanking the ALK gene at 2p23 demonstrated rearrangement of the probe in both of these cases and in a third case, and immunohistochemistry revealed ALK expression in all three cases. 2p22-24 involvement has been reported previously in four additional cases of IMT. We suggest that chromosomal rearrangements involving 2p23 near or within ALK are recurrent alterations in IMT and that ALK may have a novel role outside its previously recognized realm of lymphoid neoplasms.     

The emerging pathogenic and therapeutic importance of the anaplastic lymphoma kinase gene

The anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) is a gene on chromosome 2p23 that has expression restricted to the brain, testis and small intestine but is not expressed in normal lymphoid tissue. It has similarity to the insulin receptor subfamily of kinases and is emerging as having increased pathologic and potential therapeutic importance in malignant disease. This gene was originally established as being implicated in the pathogenesis of rare diseases including inflammatory myofibroblastic tumour (IMT) and ALK-positive anaplastic large cell lymphoma, which is a subtype of non-Hodgkin’s lymphoma. Recently the number of diseases in which ALK is implicated in their pathogenesis has increased. In 2007, an inversion of chromosome 2 involving ALK and a fusion partner gene in a subset of non-small cell lung cancer was discovered.¹ In 2008, publications emerged implicating ALK in familial and sporadic cases of neuroblastoma, a childhood cancer of the sympatho-adrenal system.2, 3, 4, 5Chromosomal abnormalities involving ALK are translocations, amplifications or mutations. Chromosomal translocations are the longest recognised ALK genetic abnormality. When translocations occur a fusion gene is created between ALK and a gene partner. This has been described in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma in which ALK is fused to NPM (nucleolar protein gene) and in non-small cell lung cancer where ALK is fused to EML4 (Echinoderm microtubule-associated protein 4). The most frequently described partner genes in inflammatory myofibroblastic tumour are tropomyosin 3/4 (TMP3/4), however in IMTs a diversity of ALK fusion partners have been found, with the ability to homodimerise a common characteristic.⁶ Point mutations and amplification of the ALK gene occur in the childhood cancer neuroblastoma. Therapeutic targeting of ALK fusion genes using tyrosine kinase inhibition, vaccination using an ALK specific antigen and treatment using viral vectors for RNAi are emerging potential therapeutic possibilities.     

11例炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理分析

  目的  研究炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）的临床病理特点、免疫表型与诊断和预后的关系。  方法  收集2013年9月至2016年6月就诊于广西医科大学附属肿瘤医院11例IMT患者的临床病理资料，其中男性6例、女性5例，年龄13~66岁。采用免疫组织化学EnVision法等检测相关免疫标记物，分析和总结其主要的临床病理特点。  结果  11例IMT患者肿瘤发生于肺脏、纵隔、肝脏、腹腔、膀胱等部位。镜下见肿瘤由梭形纤维母细胞和肌纤维母肿瘤细胞增生构成，伴有数量不等的慢性炎细胞，个别病例见脓肿形成。间质有不同程度的黏液背景或胶原化。预后不良病例肿瘤细胞有异型性，见圆形或上皮样细胞形态及核仁。免疫组织化学染色结果显示，肿瘤细胞vimentin、ALK、SMA、S-100、CD117、CD34的阳性率依次为:91%（10/11）、55%（6/11）、100%（11/11）、27%（3/11）、18%（2/11）、9%（1/11），Ki-67阳性率为3%~40%，CK、H-caldesmon、DOG1均为阴性。随访11例患者4~22个月，7例无瘤生存，4例带瘤生存，其中3例表现出侵袭性生物学行为。  结论  IMT是一种少见的具有独特病理特征的潜在或低度恶性肿瘤，预后不良患者肿瘤细胞有异形性，可见圆形或上皮样细胞及核仁，增殖指数增高，免疫组织化学ALK，SMA，H-caldesmon可以帮助诊断。      

The neuroblastoma-associated F1174L ALK mutation causes resistance to an ALK kinase inhibitor in ALK-translocated cancers

The ALK kinase inhibitor crizotinib (PF-02341066) is clinically effective in patients with ALK-translocated cancers, but its efficacy will ultimately be limited by acquired drug resistance. Here we report the identification of a secondary mutation in ALK, F1174L, as one cause of crizotinib resistance in a patient with an inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) harboring a RANBP2-ALK translocation who progressed while on crizotinib therapy. When present in cis with an ALK translocation, this mutation (also detected in neuroblastomas) causes an increase in ALK phosphorylation, cell growth, and downstream signaling. Furthermore, the F1174L mutation inhibits crizotinib-mediated downregulation of ALK signaling and blocks apoptosis in RANBP2-ALK Ba/F3 cells. A chemically distinct ALK inhibitor, TAE684, and the HSP90 inhibitor 17-AAG are both effective in models harboring the F1174L ALK mutation. Our findings highlight the importance of studying drug resistance mechanisms in order to develop effective clinical treatments for patients with ALK-translocated cancers.