帕金森病基因治疗的研究进展

帕金森病 (Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ ,ＰＤ)的病理变化主要发生在中脑黑质及其上行的黑质纹体通路 ,主要病理特征为黑质密质部多巴胺能神经元变性缺失 ,从而导致纹状体内多巴胺严重不足而出现震颤、肌张力增高及运动减少等临床症状。传统的治疗措施以左旋多巴 (Ｌ     

帕金森病基因治疗的临床前和临床研究

帕金森病灵长类动物模型的两种临床前基因治疗策略主要是,向脑黑质纹状体系统导入多巴胺合成酶基因或神经营养因子基因,以增加纹状体多巴胺水平或增强黑质残存神经元的存活能力。临床实验研究是将腺相关病毒介导的谷氨酸脱羧酶基因导入丘脑底核,使兴奋性神经递质谷氨酸变为抑制性神经递质GABA,从而抑制丘脑底核的靶核团苍白球内侧核和黑质网状部活性过高状态,使丘脑皮层通路的过度抑制被解除而达到治疗帕金森病的目的。     

DJ-1基因及其与帕金森病关系的研究进展

帕金森病是目前世界上最常见的神经系统退行性病变之一,DJ-1基因是一个与帕金森病相关的基因,其致病机制还不完全清楚.很多研究人员对DJ-1蛋白的功能进行了研究,目前已经发现DJ-1蛋白具有抗氧化、调节转录、参与能量代谢、抑制细胞凋亡等作用,本文总结了DJ-1基因的结构、突变形式、生物学作用及其与帕金森病发生的关系,以及DJ-1基因与其他导致帕金森病的基因之间的相互作用.对研究和了解帕金森病及其基因治疗具有重要意义.     

1型糖尿病基因治疗的策略

1型糖尿病的基因治疗主要分为替代基因治疗、免疫基因治疗和调节基因治疗3部分。替代基因治疗主要是将一段能分泌胰岛素的基因导入患者个体体内,来弥补和纠正胰岛素的缺乏;免疫基因治疗是建立在"1型糖尿病是一种与免疫相关的疾病"理论基础上,通过调节免疫减少自身胰岛的损伤来促进胰岛素分泌;而调节基因治疗是一种崭新的理论,其是针对胰岛β细胞发生、发育、分裂的过程中所需调节因子进行基因治疗。近10年来,这3种治疗都有一定的发展和突破,但同时也存在着巨大的障碍。     

中枢神经系统疾病的基因治疗进展

中枢神经系统疾病基因治疗研究近几年随着基因载体和导入技术的应用和拓宽，已蓬勃发展起来，最新成就令人鼓舞，但应用于临床仍还有许多问题急待解决。本文首先概述了中枢神经系统疾病基因治疗研究基础，指出中枢神经系统疾病基因治疗研究的主流方向。随后着重于讨论几种主要中枢神经系统疾病基因治疗的策略和进展，以及一些新的研究思路。最后讨论该治疗技术面临的难题。     

自杀基因治疗的作用机制及其应用

自杀基因治疗已逐渐成为肿瘤等疾病基因治疗中的一种重要方法。本文介绍了TK、CD等几种常见的自杀基因;并概述了自杀基因治疗中的旁观者效应、基因转移系统和靶向性研究及自杀基因治疗在肿瘤、骨髓移值、心血管疾病等领域中的应用。     

肿瘤抑制基因p53基因与肿瘤关系以及基因治疗的研究进展

在50％肿瘤中发现p53基因有缺换或突变,可见它与癌症的关系非常密切,现已确认的抑癌基因根据其结构与功能的不同分为两类：一类是特异性地抑制CDK4和CDK6,包括p16、p15、p18和p19;另一类是对CDK有广谱抑制作用,包括p21、p27、p53。本就p53基因的结构,功能与肿瘤的的关系以及在基因治疗中的应用作了简要的总结。     

宋内氏福氏2a双价志贺氏菌芳香族氨基酸营养缺陷型减毒株的生物学特性

ＦＳ５４－２、ＦＳ５４－３、ＦＳ５４－４、ＦＳ５４－５、Ｐｓ５４－６、ＰＳ５４－７及ＦＳ５４－７ｂ等株为本室构建的宋内氏福氏２ａ双价志贺氏菌芳香族氨基酸营养缺陷型减毒株，不但其Ｔｎ１０所携带的四环素抗性已消除，ＦＳ５４－７ｂ株的Ⅰ相大质粒Ｔｎ５所携带的卡那霉素抗性亦已消除。本文为在此基础上，进一步对双价减毒株的侵入力、毒力、免疫原性与免疫保护性及遗传稳定性等进行的研究，证明双价减毒株仍保持了入侵肠上皮细胞的能力，动物实验安全低毒，有很好的免疫原性，对小白鼠有很好的双重免疫保护性。此株显示了良好的应用前景。     

宋内氏福氏2a双价志贺氏菌芳香族氨基酸营养缺陷型减毒株的构建

ＦＳ５４是本室构建的宋内氏福氏２ａ双价志贺氏菌杂交株，具有志贺氏菌的毒力。本研究通过遗传重组，给ＦＳ５４株引入了ａｒｏＤ基因的转座于Ｔｎ１０插入失活物（ａｒｏＤ：：Ｔｎ１０），构建了ＦＳ５４株的芳香族氨基酸营养缺陷型减毒株，并进一步去除了Ｔｎ１０所携带的四环素抗性和宋内氏１相大质粒（ｐＳＳ１２０：：Ｔｎ５）上所携带的卡那霉素抗性，得到了宋内氏福氏２ａ双价志贺氏菌芳香族氨基酸营养缺陷型减毒株Ｆｓ５４－７ｂ．     

基因修复与转座子介导的基因治疗

目前的基因治疗多采用基因增补的方法 ,基因增补存在的大量缺陷致使遗传性疾病和获得性基因紊乱性疾病的治疗方法不断发展。基因修复就是从同源性基因重组中派生出来的 ,它包括原位突变基因的矫正及基因正常功能的恢复。本文综述点特异性基因修复的优缺点 ,重点介绍嵌合 RNA/ DNA寡聚核苷酸、单链及三链形成寡聚核苷酸、小片段同源基因置换及一种全新的无病毒基因增补技术——“睡美人”转座子系统     

多巴胺β羟化酶基因多态性与帕金森病遗传易感性

目的 探讨多巴胺β羟化酶(dopamine beta hydroxylase,DBH)基因内含子5Taq I多态性与帕金森病遗传易感性的关系。方法 用聚合酶链反应—限制性长度片段多态性技术检测了144例原发性帕金森病患者和年龄及性别相匹配的188名健康人多巴胺β羟化酶基因内含子5Taq I多态性。结果 与健康人比较，帕金森病患者DBH基因内含子5Taq I基因型(A1／A2，A2／A2)或等位基因(A1，A2)的分布不同，两组之间的差异有显著性(基因型：A1／A2 OR＝0．45，Z＝10．11，P＜0．015 A2／A2 OR＝2．11，Z＝10．66，P＜0．01；等位基因：A1 OR＝0．54，Z＝10．20，P＜0．01；A2 OR＝1．82，Z＝10．89，P＜0．01)。结论 DBH基因Taq I多态性可能在帕金森病的遗传易感性中起作用。     

D—天冬氨酸与帕金森模型鼠的相关性研究

目的:观察帕金森模型鼠中脑D-天冬氨酸的变化情况,探讨兴奋性神经递质右旋对映体与帕金森疾病的相关性。方法:成年C57-BL雄性小鼠随机分为对照组、模型组。应用柱前衍生高效液相色谱方法检测中脑D-天冬氨酸含量。结果:对照组与模型组中脑D-天冬氨酸含量无显著性差异。结论:中脑组织中内源性D-天冬氨酸的合成及转运不受神经毒素MPTP的影响,仍保持原有的动态平衡,可能没有参与帕金森病的发病机制。     

类胰蛋白酶与疾病

70年代以来 ,人们用胰蛋白酶 (ｔｒｙｐｓｉｎ)的组织酶　　 1998年 ,Ｐｅｒｅｉｒａ等[3] 解决了人 β -类胰蛋白酶的晶体结构 ,为一指环状同源四聚体。每个四聚体有如舒张支气管的神经肽、血管活性肠肽 (ｖａｓｏａｃｔｉｖｅｉｎ ｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ ,ＶＩＰ)和组氨酸甲硫氨酸肽 (ｐｅｐｔｉｄｅｈｉｓ 的气道平滑肌和成纤维细胞负担增加有关 ,由于肌细胞和成纤维细胞[10 ] 的增生 ,这可能与哮喘病人以上提到的β -类胰蛋白酶的可能作用外 ,过敏性疾病病人体内含量的升高也引起了人们的注意。使用(ＫＩＴＷ/ＫＩＴＷ -ｖ)中…     

A2M基因多态性与帕金森病和特发性震颤的关联

目的探讨α2-巨球蛋白基因（α2-macmglobulin gene，A2M）第24外显子1000G／A及第18外显子5’端剪接点5个碱基插入／缺失（insertion／deletion，IZD）多态与中国北方帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）和特发性震颤（essential tremor，ET）的关联。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法，对87例PD、73例ET和100名健康对照者A2MG／A和I／D两个位点的基因型和等位基因分布频率进行检测。结果（1）A2M基因G／A位点基因型和等位基因分布，在PD与ET、对照组间差异有统计学意义（P〈0．05），PD组的G等位基因和GA基因型明显高于ET、对照组（P〈0．05）；而ET与对照组间相比，差异无统计学意义（P〉0．05）。（2）A2M基因IZD位点基因型和等位基因分布，在PD、ET、对照组间差异无统计学意义（P〉0．05）。结论（1）G／A位点多态与PD的发病有关联，G／A位点多态与ET无关。（2）I/D位点多态与中国北方PD、ET无关。     

Ornithine decarboxylase gene expression in Castleman's disease

Castleman's disease (CD) is a rare atypical lymphoproliferative disorder that is clinically and histologically heterogeneous and is associated with the risk of developing malignant lymphoma. Based on pathological findings CD is divided into two types: a localized form and a multicentric form. The clinical course differs in these two forms. We examined the molecular mechanisms that lie between benign and malignant disease, evaluating a possible implication of oncogenes in the pathogenesis. Since deregulated expression of the gene for ornithine decarboxylase (ODC) has been observed in a variety of human malignancies, we compared ODC expression between the localized and multicentric forms. Using northern blot analysis we found that ODC gene expression clearly differs between the localized and multicentric forms. The findings in this report indicate that the variable pattern of ODC gene expression in the different types of CD could be useful for examining the evolution of this disease.     

ApoE gene polymorphism and its relationship with coronary artery disease in ethnic Kashmiri population

Apolipoprotein E is a fundamental component of various lipoproteins and plays substantial role in cholesterol/lipid transport among cells of various tissues. The ApoE gene is polymorphic with three alleles ε2, ε3, and ε4, coding for isoforms E2, E3, and E4 having different binding inclination for corresponding receptors. This work aimed to investigate the association between ApoE gene polymorphism and coronary artery disease (CAD) in Kashmiri population. APOE genotyping was done by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism. Our study indicated ApoE ε3/ε3 to be the most common genotype in both CAD and control group. The frequency of ε2, ε3, and ε4 alleles of ApoE gene in cases was observed to be 0.06, 0.72, and 0.20, while in control subjects it was 0.075, 0.82, and 0.11, respectively. A significant difference was found between cases and controls with respect to TC, LDL, and HDL levels. Our data showed that frequency of ε4/ε4, ε4/ε3 genotype and ε4 allele was significantly higher in cases than in controls (p = 0.02, p = 0.004, p < 0.001 respectively). Moreover, the CAD patients carrying ε4 allele had significantly higher TC and LDL levels (p value <0.01). Thus our data showed a significant association of ApoE ε4 allele with the risk of CAD. The data revealed that ApoE ε4 allele is associated with increased risk of CAD and increased levels LDL and TC in Kashmiri population.     

三个常染色体隐性遗传早发型帕金森病家系的PARKIN基因研究

目的 探讨PARKIN基因与中国人常染色体隐性遗传早发型帕金森病（autosomal recessive early-onset Parkinson’s disease，AREP）家系的关系。方法 对3个AREP家系的6例患者和23位成员进行系统的临床检查并进行PARKIN基因PCR扩增，产物通过变性高压液相色谱（denaturing high—performance liquid chmnatogmphy，DHPLC）进行突变检测，阳性结果标本进行基因测序。结果 所有研究对象的PARKIN基因外显子均扩增成功。DHPLC检测和基因测序发现一个家系中存在PARKIN基因杂合Gly284Arg突变，另一个家系中存在PARKIN基因Ser167Asn多态性，且患者均有环境毒物接触史。结论 PARKIN基因杂合Gly284Arg突变在环境因素的协同作用下可能导致发病。PARKIN基因Ser167Asn多态性是帕金森病的易感因素，汞中毒与其共同作用可能导致发病。     

BNIP3基因及其与肿瘤的关系

BNIP3是bcl-2家族中BH3-only亚家族的成员,具有BH3结构域和跨膜区,属于促凋亡蛋白。BNIP3通过促进线粒体通透性转运孔开放和线粒体的损伤诱导凋亡,其表达受缺氧和其他因素的影响。近年研究发现BNIP3的表达异常和许多肿瘤的进展及耐药性有关。     

神经营养因子参与帕金森病的发生及治疗中的潜在作用

日益增多的证据证明 ,神经营养因子能促进神经细胞生长、增殖 ,延长生存时间 ,并参与帕金森病等神经退行性疾病的发病与病理进程。本文就神经营养因子参与帕金森病的发病及对帕金森病治疗的潜在可能性作一介绍。1　神经胶质细胞来源的神经营养因子与帕金森病　　神经胶质细胞来源的神经营养因子 (ｇｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅ -ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ,ＧＤＮＦ)自 1993年发现以来 ,国内外许多研究学者对其药理及生理功能进行了深入细致的研究。已证明ＧＤＮＦ是一个神经胶质细胞分泌的重要的多巴胺能神经元存活…     

脑源性神经营养因子与帕金森病

帕金森病 (PD)的最主要病理特征是中脑黑质致密部(substantia nigra pars com pacta,SNpc)多巴胺 (DA)能神经元的进行性退化变性 ,由于其机制还不清楚 ,因而限制了此病的临床治疗。脑源性神经营养因子 (brain- derived neu-rotrophic factor,BDNF)由 Barde等于 1982年在猪脑中首次发现 ,其氨基酸序列有 5 5 %～ 6 0 %与神经生长因子 (nervegrowth factor,NGF)完全相同 ,也属神经营养素 (neu-rotrophin)家族的成员 ,BDNF可通过其高亲和力受体 trk B和低亲和力受体 p75 NTR发挥生物活性 ,能够促进多种神经元的存活 ,尤其对 DA能神经…