浅析仿制药一致性评价程序及内容的相关政策

为了顺利开展仿制药一致性评价工作,国家食品药品监督管理总局出台了大量规范性法规和技术指导原则.本文通过归纳汇总,整理出完整的仿制药一致性评价工作程序和基本内容,为一致性评价工作提供参考.     

腺苷钴胺胶囊仿制药与原研药的溶出度一致性评价

目的 建立腺苷钴胺胶囊溶出度检查方法,评价其与原研药体外溶出的一致性。方法 采用HPLC测定腺苷钴胺胶囊溶出度,并进行方法学验证。分别以水、pH 1.2的盐酸溶液、pH 4.5的醋酸盐缓冲液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质,溶出介质体积为500 mL,转篮法,转速50 r·min^-1,分别测定腺苷钴胺胶囊仿制药与原研药的溶出曲线,比较其体外溶出的一致性。结果 腺苷钴胺质量浓度和峰面积在一定范围内呈良好的线性关系(r≥0.999),进样精密度、溶液稳定性、重复性试验结果均符合要求(RSD均<2%);4种介质中的平均回收率分别为98.6%,99.6%,99.3%,101.2%,RSD分别为1.2%,0.9%,1.5%,1.8%(n=9)。在4种溶出介质中,3批腺苷钴胺胶囊与2批原研药在15 min内,累积溶出度均能>85%,均与原研药溶出曲线一致。结论 该方法可用于腺苷钴胺胶囊溶出度的检查,3批腺苷钴胺胶囊仿制药与2批原研药的体外溶出均相似,可作为体外一致性评价的方法。     

仿制药一致性评价国内外研究进展

在我国药品市场中仿制药占据绝大部分市场份额,然而仿制药的质量参差不齐,严重影响了广大患者的用药安全,因此,如何提升仿制药的质量在政府、学术界以及整个医药行业中一直备受关注。本文整理了国内外学者们针对仿制药一致性评价问题的研究,从我国仿制药的发展现状,仿制药一致性评价原则与方法,仿制药一致性评价对医药行业的影响,完善仿制药一致性评价体系的对策等角度细致展开,以期为开展仿制药一致性评价研究提供参考.     

对“口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线”的理解

本文全面阐述了采用体外多条溶出/释放曲线对已上市的口服固体制剂进行质量评价的科学合理性与可行客观性,深入解读了针对仿制药质量而言的体外药学一致、体内生物利用度一致和临床疗效一致三者间的关系与相互作用,为本次国家进行的仿制药质量一致性评价工作提供了技术支持。     

仿制药质量一致性评价各部门职责

2012年初,国务院下发药品安全“十二五”规划,明确提出将全面提高仿制药质量。本文根据国家食品药品监督管理总局发布的《仿制药质量一致性评价工作方案》,对仿制药质量一致性评价工作中所涉及部门的职责做出了更为详细的解读。     

仿制药一致性评价中杂质研究的常见问题探讨

杂质研究是药品质量一致性评价的重点内容,关系到药品的安全性、有效性和质量可控性.本文结合具体品种,汇总分析了杂质研究的常见问题及关注点,并提出相应的处理建议,旨在为后续口服固体制剂和注射剂仿制药一致性评价的研究提供更多参考.     

氯氮平片仿制药与原研药溶出度一致性评价研究

目的分析关于氯氮平片仿制药与原研药溶出度一致性的评价。方法利用高效液相色谱法对氯氮平片仿制药及原研药进行检测,分析两种药在不同介质及缓相对标准偏差(RSD)冲液中的溶出度,并对其溶出曲线相似程度进行分析。结果氯氮平原研药在溶出介质pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8及纯净水中溶解度分别为296.10μg/ml、169.87μg/ml、95.17μg/ml及1.35μg/ml,而当溶出介质为SDS水溶液时,浓度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%的SDS水溶液时,氯氮平原研药溶解度分别为15.98μg/ml、31.11μg/ml、80.37μg/ml及223.50μg/ml,其中当SDS水溶液浓度为0.20%时,氯氮平原研药物释放速度最快;当溶出介质条件分别为pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%时,氯氮平仿制药线性范围为2.228~48.658μg/ml,r均为1.000;氯氮平原研药溶出量RSD分别为0.15%、0.17%、0.15%、0.10%,其回收率、RSD分别为99.20%、0.60%,99.78%、0.25%,100.12%、0.32%,99.20%、0.65%,以pH 6.8时,氯氮平原研药回收率、RSD最高;分析氯氮平仿制药与原研药相似度在溶解度介质为pH 6.8、0.2%SDS水溶液的条件下,其相似度f2范围分别为29.35~60.45、35.53~71.55。结论氯氮平片仿制药与原研药溶出度相似,但溶出行为存在差异。     

对仿制药一致性评价政策的解读

仿制药一致性评价工作是医疗改革的重要组成部分。通过一致性评价的仿制药具有质量可靠、价格较低的优势,可降低医疗费用,因此在提升整体医疗服务水平方面具有重要作用,并可产生较好的经济效益和社会效益。该文集中解读了中国现阶段仿制药一致性评价工作的相关政策,回顾了美国、日本仿制药一致性评价相关政策的历史,并对政策落实过程中可能产生的问题进行了探讨。     

仿制药一致性评价及其评价过程的质量管理

目的 探讨仿制药一致性评价过程的质量管理,为中国制药企业高效开展一致性评价工作提供参考。方法 阐述一致性评价的基本概念,对仿制药一致性评价的发展阶段和关键步骤进行梳理,提出PDCA循环管理模式在一致性评价过程中的应用。结果 运用PDCA循环管理模式对评价过程进行全面质量管理,可以制定出一致性评价的科学程序。QbD设计管理理念和cGMP生产管理理念的应用,可以保证产品从研发到生产全过程的一致性。结论 以QbD和cGMP理念为重点的PDCA循环管理模式可在中国制药企业一致性评价过程中加以应用,从而加强仿制药一致性评价过程的质量管理。     

盐酸马尼地平片仿制药与原研药的溶出度一致性评价

目的:建立盐酸马尼地平片的溶出度测定方法,并评价仿制药与原研药的质量一致性。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为Waters Symmetry C18,流动相为磷酸二氢钾溶液(磷酸二氢钾6.8 g溶于1 000 ml水中,用氢氧化钾溶液调节p H至4.6)-乙腈(49∶51,V/V),流速为1.0 ml/min,检测波长为228 nm,柱温为25℃,进样量为20μl。以0.1 mol/L盐酸溶液、醋酸-醋酸钠缓冲液(p H 4.0)、磷酸盐缓冲液(p H 6.8,加入0.5%十二烷基磺酸钠)为溶出介质,溶出介质体积为900 ml,转速为50 r/min,分别考察盐酸马尼地平片仿制药与原研药的溶出度,并通过计算相似因子(f2)评价二者溶出曲线的相似性。结果:盐酸马尼地平检测质量浓度线性范围为0.625~20μg/ml;仪器精密度、稳定性试验的RSD<2.0%;3种溶出介质中的回收率为92.86%~102.97%,RSD分别为1.9%、1.8%、2.7%(n=9)。3批盐酸马尼地平片仿制药与原研药在0.1 mol/L盐酸溶液中15 min时溶出度均大于85%,在醋酸-醋酸钠缓冲液(p H 4.0)和磷酸盐缓冲液(p H 6.8,加入0.5%十二烷基磺酸钠)中f2值均>50。结论:该方法适用于测定盐酸马尼地平片的溶出度;同时,盐酸马尼地平片仿制药与原研药的体外溶出曲线具有相似性,故认为质量一致性较好。     

对注射剂一致性评价的再思考

药物注射剂可分为普通(水溶性)注射剂和特殊注射剂,特殊注射剂应更重视对其体内疗效的评价;通过对已有的临床/质量数据、文献资料的系统梳理,揭示国产仿制药与参比制剂的质量/关键质量属性差异;评估国产仿制药与参比制剂疗效/安全性的一致性;并通过提高产品的工艺控制能力,保证产品质量的持续一致性,是注射剂一致性评价的基本方法;对国内独有的品种,应在明确其临床价值后再进行评价研究。     

仿制药质量拉曼光谱快速评价系统研究

目的 探索建立通过仿制药一致性评价品种上市后药品质量一致性快速评判方法,用于市场仿制药质量快速评价。方法 基于拉曼光谱法,根据质量控制需求,分别采用一致性评价参比制剂、申报批、同批次制剂作为参比标准,以相似度值、置信区间、不确定度作为评判指标。检验流程分为建库和快检 2 部分,建库：参比制剂和申报批的拉曼光谱作为标准谱图存于云端数据库,或取市售仿制药某批样品自身某片药品建库;快检：采集 10 片药物制剂样品拉曼光谱分别上传,与拉曼光谱库“四同”（同生产企业、同品种、同规格、同批号）样品标准谱图比对,在标准拉曼光谱库中未能获取标准谱图时,进行市售批自身片与片之间比对。基于中国拉曼光谱云计算中心“药品追溯”模块,优化升级成“仿制药评价”模块,与仿制药评价专用手持式拉曼光谱仪联合,形成“仿制药质量拉曼光谱快速评价系统（CEVAR 系统）”。该项目在2020 年度山东省药品质量风险监测项目中进行了应用,共征集到省内 18 家企业、45 个品种（73 个品规）、225 批次的市售批样品;征集到 3 家企业、3 个品种、5 个批次的参比制剂;3 家企业、4 个品种、12 个批次的申报批样品。取瑞舒伐他汀钙片参比试剂和市售批用拉曼光谱成像系统进行验证。结果 将相似度 99% 作为通用判定阈值;征集到的绝大多数品种的自身相似度都大于 99%,但是有 5 个品种样品虽然平均相似度值大于 99%,但是每批次有 3～5 片与标准比对相似度小于 99%;充分证实CEVAR 系统检测的准确性。瑞舒伐他汀钙片拉曼光谱成像系统的验证结果与 CEVAR 系统结果一致。结论 通过大批量样品测试数据,相似度 99% 可以作为质量优劣判定的阈值,CEVAR 系统适合于对药物制剂工艺质量的普遍筛查。     

仿制药一致性评价的背景、实施及结局

我国是仿制药大国,开展仿制药质量和疗效一致性评价是国际惯例,也是我国经济、技术水平进步的必然结果。仿制药一致性评价适应国家新政,选择合适终点指标进行研究,目的是提高社会认可、实现仿制药与原研药的真正互换。仿制药一致性评价从简单的体外溶出度试验到系统的药学评价再到生物等效性评价,评价方法正在逐步完善,同时明确化学仿制药参比制剂遴选原则以减少仿制过程中的质量差异。仿制药一致性评价不仅能够提升我国制药行业的整体发展水平,促进医药产业升级和结构调整,同时可以节约医疗费用,保证患者用药安全。     

对抗生素注射剂一致性评价/再评价的思考

对抗生素注射剂一致性评价/再评价应遵循药品安全、有效、质量可控的基本属性。国家评价性抽验大数据揭示，目前上市的国产仿制药，对处方与工艺的评价是关键，对药品生产过程一致性的评价是重点，选择适宜的参比制剂开展系统的药学对比研究是最有效途径。     

对布洛芬颗粒溶出度一致性评价的探索

目的建立布洛芬颗粒的溶出度测定法,并通过多条溶出曲线考察其与参比制剂的一致性。方法分别以水、pH=1．2盐酸溶液、pH=5．5磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、pH=6．8磷酸盐缓冲液及pH=7．2磷酸盐缓冲液各900mL为溶出介质,转速为50r·min^-1,采用高效液相色谱法于263nm测定。结果布洛芬在40．15～280．99μg·mL^-1与峰面积呈良好的线性关系（r=0．9999）;平均回收率为99．4％,RSD为0．40％;在4种溶出介质中,15min累积溶出基本达到平衡,样品与参比制剂溶出行为基本一致。结论该方法准确、可靠,可用于布洛芬颗粒溶出度评价。     

缬沙坦片的制备工艺及质量一致性评价研究

目的 开发缬沙坦仿制片,并对其进行体外质量一致性评价。方法 以缬沙坦原研制剂（80 mg）为对照药品,单因素实验考察影响缬沙坦溶出度的处方因素及制备工艺参数,从而确定最佳处方和制备工艺,并测定自制片和原研药在4种溶出介质的溶出过程,采用相似因子（f₂）法对两者的溶解曲线进行相似性评价。结果 3批缬沙坦仿制药在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中15 min内溶出85%,在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐溶液中的f₂均大于50。结论 以溶出度为主要考察指标,通过单因素实验开发的缬沙坦片仿制药与原研药体外溶出具有一致性,质量符合要求。     

仿制药一致性评价中苯海拉明参比制剂的遴选

仿制药一致性评价工作是当前及今后一段时期医药行业和各级药品监管部门的重点,而参比制剂的遴选是仿制药一致性评价工作的起点、关键和限速步骤,严重影响着一致性评价的方向和进展。作者参与国家食品药品监督管理总局仿制药一致性评价办公室“参比制剂遴选项目组”的工作,现以原料药“苯海拉明”为例,采用各种网络信息手段,检索本品原研信息、美日参比制剂信息及欧洲上市情况,根据我国参比制剂遴选原则,推荐盐酸苯海拉明片25 mg规格参比制剂为持证商Johnson&Johnson Consumer Inc.,McNeil Consumer Healthcare Division,美国上市的同剂型规格制剂。在此基础上,总结原研及参比制剂等相关信息的具体检索途径,为仿制药一致性评价中参比制剂的遴选提供借鉴和参考。     

高效液相色谱法测定富马酸比索洛尔片溶出度及与原研药的一致性评价

目的：建立富马酸比索洛尔片的溶出度测定方法,评价国内两家厂家仿制药与原研药体外溶出行为的一致性。方法：在水、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐缓冲溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲溶液共4种不同溶出介质中,采用桨法（转速为75 r·min^-1）和高效液相色谱（HPLC）法（固定相为C₁₈,检测波长为225 nm）,分别测定仿制药和原研药的溶出度,采用相似因子（f₂）法评价溶出曲线的相似性。结果：所建HPLC法专属性良好,质量浓度在0.5~16 mg·L^-1范围内与峰面积具有良好的线性关系,中间精密度RSD （n=9）小于2%,回收率为90%~108%（n=3）。桨转速及溶出介质温度的微小变动均对该药的溶出行为无显著影响（P>0.05）。仿制药A与原研药4条溶出曲线的f₂分别为43,51,48和41;仿制药B与原研药4条溶出曲线的f₂分别为42,44,44和39。结论：所建HPLC法适用于富马酸比索洛尔片溶出度的测定;溶出方法耐用;富马酸比索洛尔片国产仿制药A、B与原研药的体外溶出行为均不一致。     

我国仿制药一致性评价品种探析

仿制药一致性评价作为提升仿制药质量重要举措,对促进医药产业升级、推进国家供给侧改革、提高公众健康福利有着重要意义.本文通过分析我国和日本评价品种范围及分阶段评价情况,并结合我国一致性评价实际推进情况,着重剖析我国一致性评价初期面临的品种问题,在此基础上,为我国一致性评价品种相关政策的完善提供建议.     

基于“效-毒”相关的经典名方复方制剂质量及制药过程一致性评价的研究思路探讨

为贯彻落实中医药法，国家中医药管理局及药品监督管理局先后发布了古代经典名方中药复方制剂开发的相关鼓励性政策，但是研究过程中的一些关键问题尚需进一步探讨。本文结合古代经典名方，尤其是包含有毒药味品种自身的特殊性，总结目前在中药一致性评价领域具有应用潜力的技术手段，包括色谱（高效液相、超高压液相等）指纹图谱技术、光谱分析（紫外光谱、近红外光谱等）技术、生物活性检测等技术手段，探讨从药学等效性和生物等效性（生物效价和毒价）两个角度构建经典名方复方制剂质量及制药过程一致性评价研究思路，实现传统制法与现代制药工艺间的"基本一致"，保证经典名方复方制剂与传统汤剂内在质量、疗效及安全性的一致性，为中药经典名方复方制剂的开发提供借鉴与思考。