口服缓控释制剂微环境pH调控技术研究进展

 目的 介绍近年来微环境pH（pH_M调节剂和调控技术在口服缓控释制剂中的最新研究和应用进展。方法 对已有文献进行综合分析与归纳。结果与结论 pH_M调节剂在口服缓控释制剂中被用作增溶剂和控释调节剂,已出现有机酸类、高聚酸类和碱化剂3种类型,其理化性质如pK_a和溶解度是处方设计的关键,可决定缓冲容量和滞留时间,进而调控药物释放模式,目前已在口服缓控释制剂非pH依赖性释药、双相释药和延迟释药等方面得到广泛应用。     

甲巯咪唑水凝胶贴剂的药效学研究

 目的 对甲巯咪唑水凝胶贴剂治疗甲状腺功能亢进症（甲亢）的药效学进行研究。 方法 通过灌服甲状腺片进行 Wistar 大鼠甲亢造模,药效学实验设甲巯咪唑水凝胶贴剂低、中、高剂量组,甲巯咪唑片剂组,甲亢阳性对照组和阴性对照组。给药后以大鼠血清中游离 三碘甲腺原氨酸（ FT₃ ）、游离甲状腺素（ FT₄ ）、 促甲状腺激素（ TSH ）值和肛温、平均日单位体重进食量为指标进行药效学评价。 结果 治疗 4 周后,甲巯咪唑水凝胶贴剂中剂量组、高剂量组和甲巯咪唑片剂组大鼠肛温、平均日单位体重进食量与甲亢阳性对照组比较有显著性差异 (<>P<0.05 或 <> P <0.01) ;血清 FT₃ 、 FT₄ 、 TSH 指标均已处于正常范围,其中,血清 FT₄ 指标较甲亢阳性对照组有非常显著性差异 (<>P<0.01) 。 结论 甲巯咪唑水凝胶贴剂中、高剂量组对甲亢大鼠甲状腺激素的合成有较好的抑制作用。水凝胶贴剂有可能开发为治疗甲亢的甲巯咪唑新剂型。     

酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸的研制

 目的 研制酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸,考察微丸体外溶出度影响因素。 方法 用均匀设计及单因素实验设计筛选崩解剂种类和用量,确定载药丸心处方;用挤出滚圆法制备载药丸心,并依次用流化床技术在载药丸心表面以羟丙甲纤维素（ Pharmacoat 606 ）加载乳糖进行包衣,光洁化表面;用乙基纤维素水分散体（ Surelease E-7-19040 ）进行控释包衣制备成单脉冲微丸,单脉冲微丸表面以 Pharmacoat 606 加载药物后进行薄膜包衣,制备成双脉冲微丸。以溶出度达 5% （ <> t _0.05 ）和 90% <>t_0.9) 为脉冲剂量开始释放和完全释放的参考指标,以持续释放小于总剂量 5% 的释药时间作为迟滞时间（ <> t _lag-time ）;同时考察体外溶出度的影响因素。 结果 交联羧甲基纤维素钠是最合适的崩解剂,优化用量为 50% ,第一脉冲剂量的 <> t _0.9 约为 30 min ,第二脉冲剂量的 <> t _0.9 约为 45 min , <> t _lag-time 约为 150 min 。微丸粒径的大小,崩解剂的用量,光洁化处理时的包衣增重,控释层衣膜的增重程度,单脉冲微丸表面含药层的加载,双脉冲微丸表面的薄膜包衣都对微丸的溶出有影响;但不受溶出介质 pH 值的影响。 结论 所制得的双脉冲微丸具有良好的双脉冲释放效果。     

水溶性壳聚糖-泼尼松龙结合物的合成与表征

 目的合成一系列不同相对分子质量(M_r)的水溶性壳聚糖-泼尼松龙结合物。方法通过控制壳聚糖的乙酰度得到水溶性壳聚糖(WCh i),并用凝胶渗透色谱测定其M_r大小。模型药物通过丁二酸间隔臂与WChi相连,其结构经红外光谱分析、差示扫描量热法分析、高效液相色谱分析和紫外光谱证明,结合的泼尼松龙量用高效液相色谱测定。结果合成的WChi的M_r分别为31×10³,19×10³,11×10³,7.2×10³,3.8×10³,相应的结合物中泼尼松龙含量分别为(8.36±0.04)%,(7.17±0.08)%,(7.21±0.03)%,(6.29±0.03)%,(6.66±0.05)%。结论成功制备了水溶性壳聚糖-泼尼松龙结合物。     

N-三甲基壳聚糖对睾酮凝胶在兔体内药动学的作用研究

 目的研究N-三甲基壳聚糖(N-trimethyl chitosan,TMC)对睾酮凝胶在兔体内药动学的作用,考察TMC的透皮吸收促进作用效果。方法用壳聚糖及碘甲烷为主要原料,合成季铵化程度分别为40%和60%的TMC,即TMC40和TMC60,通过¹H-NMR确定其季铵化程度。以泊洛沙姆P407为基质制备4份凝胶,以睾酮为模型药物,以月桂氮酮(2%)为阳性对照,以不加促渗剂为阴性对照,另两份凝胶分别含TMC40和TMC60各5%作为促渗剂。经皮给药后采用RP-HPLC测定兔血浆中的睾酮浓度,计算药动学参数,对4种凝胶进行比较,考察TMC40,TMC60的促渗效果。结果经1H-NMR确定合成得到的TMC40,TMC60季铵化程度分别为38.8%和67.2%。主要药动学参数t_max,ρ_max,K_a,AUC经方差分析及双单侧t检验后,TMC60较空白组及月桂氮酮组各参数均具有显著性差异(P<0.05),TMC40较空白组有明显促进作用(P<0.05),较月桂氮酮组除参数K_a外无显著性差异(P>0.05)。结论TMC60具有显著的促进睾酮凝胶透皮吸收作用,TMC40较空白组促进吸收作用明显,但效果与2%月桂氮酮相比无显著性差异。     

氨茶碱与甲硝唑在大鼠体内的药动学相互作用研究

 目的 建立同时测定大鼠血浆中茶碱、甲硝唑的HPLC-UV分析方法,探索茶碱与甲硝唑在大鼠体内是否存在药动学上的相互作用。方法 将18只雄性SD大鼠随机分成氨茶碱组、甲硝唑组以及氨茶碱和甲硝唑联合给药组,于给药后不同时间点采集血样,HPLC测定二者的血药浓度,采用DAS2.0软件计算药动学参数,并用SPSS19.0软件对其进行单因素方差分析,以95%的可信区间判断药物是否发生相互作用。结果 氨茶碱和甲硝唑联合用药组与单用药组药动学参数t_1/2,MRT,AUC_0-t,V_d和CL均无显著性差异（P>0.05）。结论 氨茶碱和甲硝唑联合用药后不产生明显的药动学相互作用。     

水飞蓟宾控释制剂的制备及释放机制研究

目的 综合利用固体分散体、泡腾技术制备水飞蓟宾(SLB)控释制剂,并考察其释药机制.方法 采用单因素考察法,将药物体外释放度作为评价指标,确定SLB控释制剂的最佳处方及制备工艺.采用相似因子(f₂)法考察所制控释制剂的释药机制.结果 SLB控释片片芯以SLB-聚乙二醇6000固体分散体(1:2)为主药,以酒石酸和碳酸氢钠为泡腾剂,羧甲基纤维素钠为阻滞剂;包衣处方中醋酸纤维素为包衣材料,聚乙二醇400为致孔剂,所制控释片以零级速率释药.释放机制研究中,致孔剂、阻滞剂和泡腾剂对药物释放行为有显著影响,溶出仪转速及释放介质pH值对药物释放行为无显著影响.结论 SLB控释制剂制备工艺简单,12 h内呈现零级释放(r> 0.996 5).     

甲硝唑结肠缓释片的药动学研究

 目的研究甲硝唑结肠缓释片的缓释特征和结肠靶向特征。方法采用家犬考察甲硝唑结肠缓释片口服后的血药浓度变化,并与甲硝唑普通片进行比较。采用大鼠口服受试药物,考察药物在大鼠消化道各段的释放情况。结果结肠缓释片的ρ_max为(4.94±2.79)mg·L^-1,t_max为(12.7±0.5)h,t_1/2β为(5.65±4.5)h,MRT为(16.65±5.1)h,AUC_0-τ为(36.09±12.81)mg·h·L^-1,AUC_0-∞为(37.63±11.92)mg·h·L^-1。与普通片比较,ρ_max显著降低,t_max显著延长,显示出缓释效果。大鼠口服甲硝唑结肠缓释片后主要在结肠段释放药物,在胃和其他肠段基本无药物释放。结论甲硝唑结肠缓释片具有结肠靶向和缓释的特征。     

双氯芬酸钠脂质体凝胶的制备及其药动学和刺激性评价

 目的制备双氯芬酸钠(DS)脂质体凝胶,考察其肌注后家兔体内的血药浓度经-时过程及对肌肉的刺激性。方法醋酸钙梯度法制备DS脂质体,再以泊洛沙姆407为基质制成脂质体凝胶剂;家兔分别肌注DS溶液、DS凝胶、DS脂质体及DS脂质体凝胶后,HPLC检测血药浓度;并以血浆肌酸激酶(CPK)变化和给药部位的组织病理改变对肌肉刺激性进行评价。结果制得DS脂质体粒径为40.2nm,平均包封率为81.2%;与DS溶液剂相比,肌注DS凝胶、DS脂质体及DS脂质体凝胶后t_max推迟,ρ_max降低,MRT,t_1/2延长,AUC增加,其中肌注DS脂质体凝胶后的t_max,MRT,t_1/2和AUC相应延长了11.76,3.86,3.02和1.40倍,而ρ_max仅为溶液组的36.2%,且该制剂能显著降低DS肌注后所致的CPK活性升高和病理性损伤。结论脂质体凝胶制剂是DS肌注给药的优良载体。     

长春西汀凝胶骨架片中枸橼酸和介质pH值对药物释放的影响

 目的　研究长春西汀凝胶缓释片中枸橼酸和介质pH值对药物释放行为和释放机制的影响。方法　测定长春西汀在不同pH值介质中的溶解度 ;以HPMC为骨架材料制备长春西汀骨架片,考察枸橼酸用量以及释放介质对药物释放行为的影响;每组体外释放曲线均采用Peppas公式:M_t/M_inf=ktⁿ 进行拟合,根据n值判断枸橼酸对药物释放机制的影响。结果　长春西汀溶解度随pH值升高而显著降低;枸橼酸的用量和不同释放介质对药物的释放行为均有显著影响;随着枸橼酸用量的增加,拟合参数n值都呈线性下降,k值都呈线性升高。结论　药物从HPMC凝胶骨架片中的释放速度显著依赖于片剂中枸橼酸的用量和介质pH值,调节枸橼酸的用量可以控制药物的体外释放时间 ;随着枸橼酸用量的不断增加,药物释放机制更靠近扩散过程,且释药速度逐渐增加。     

胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒的制备、体外释放及生物活性

 目的为了提高胸腺五肽口服的稳定性及生物利用度,制备胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒并考察其理化性质、体外释放及生物活性。方法采用离子胶凝法制备胸腺五肽壳聚糖纳米粒并用Eudragit S100包衣制备pH-敏感纳米粒;透射电镜和环境扫描电镜观察纳米粒形态;粒度及表面电位分析仪测量纳米粒的粒径及Zeta电位;超速离心法测定载药纳米粒的包封率;动态透析法研究载药纳米粒的体外释放特性;模拟人工消化液考察纳米粒中胸腺五肽的生物稳定性;淋巴细胞增殖反应评价制剂的生物活性。结果pH-敏感胸腺五肽壳聚糖纳米粒的平均粒径为(175.6±17)nm,Zeta电位为(28.44±0.5)mV,包封率为(76.70±2.6)%。胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒具有良好的pH依赖性:在0.1 mol·L^-1HCl溶液中累积释放24.65%,在pH5.0 PBS溶液中累积释放41.01%,在pH7.4 PBS溶液中累积释放81.44%。pH敏感壳聚糖纳米粒制剂中的胸腺五肽在人工胃液中稳定,在人工肠液中半衰期为15 min。淋巴细胞体外转化实验表明,胸腺五肽pH-敏感壳聚糖纳米粒保留了TP5的生物活性并且具有浓度依赖性。结论pH-敏感壳聚糖纳米粒可能是口服胸腺五肽的良好载体。     

载锰单原子纳米酶和驱蛔素的壳聚糖水凝胶制备及其抗幽门螺杆菌活性

目的 设计一类共载锰单原子纳米酶(manganese single-atom nanozyme,MnSAE)和驱蛔素(ascaridole,Asc)的壳聚糖靶向水凝胶,为幽门螺杆菌Helicobacter pylori的根除治疗提供一种新思路。方法 首先以NH₂-PEG-COOH为连接臂,将脲基(urea-)修饰到壳聚糖的C₆-羟基上,制备壳聚糖靶向材料脲基PEG壳聚糖(Urea-PEG-Cs,UPCs),然后以中空的沸石咪唑酯骨架材料-8(zeolitic imidazolate frameworks-8,ZIF-8)为模板吸附锰离子(Mn²⁺),并通过高温热解法构建MnSAE,最后将MnSAE和土荆芥Chenopodium ambrosioides的药效成分驱蛔素加入到UPCs溶液中,构建共递送MnSAE和驱蛔素的壳聚糖靶向水凝胶(Asc/MnSAE@UPCs);利用核磁共振氢谱(¹H-NMR)、傅里叶变换红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,...     

氟尿嘧啶温度敏感原位凝胶的制备及性能表征

 目的 研究羧甲基壳聚糖（CMCS）/聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）原位凝胶的药物载体性能。方法 以CMCS和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)为原料,通过交联/聚合反应制备具有温度敏感性的原位水凝胶,采用荧光显微镜、红外光谱等对凝胶结构进行表征,并考察不同配比的水凝胶的温度敏感性、溶胀动力学、退溶胀动力学以及反复收缩-溶胀动力学;以氟尿嘧啶（5-Fu）为模型药物,研究该凝胶对药物的控释性。结果 在温度(20 ℃)低于体积相转变温度（VPTT）时,CMCS含量对水凝胶的溶胀比影响不大,但凝胶的溶胀比较大;在温度(37 ℃)高于VPTT时,凝胶的溶胀比随着CMCS含量的增加而增加,但溶胀比较小。引入CMCS后的原位凝胶的退溶胀响应速率比引入前快得多。例如PNI-C05凝胶在40 min时,凝胶失水率达到80%左右,而PNIPA凝胶失水率仅为40%左右。在药物释放方面,无论在碱性还是酸性环境中37 ℃下,CMCS含量越高,药物的释放率越大,通过调节凝胶中CMCS的含量可以控制药物的释放行为。结论 CMCS/PNIPAAm原位凝胶是一种潜在的口服药物的温敏控释载体。
     

苦参素结肠定位片的制备及其体外释放评价

目的:制备pH依赖、酶触和时间三重控制的苦参素结肠定位片释药系统,并考察其体外释放度。方法:从内到外分别以羟丙甲纤维素和聚乙二醇作为隔离层,以渗透型丙烯酸树脂Eudaragit RS 30D和Eudaragit RL 30D混合溶液作为时滞层,以渗透型丙烯酸树脂Eudaragit RS 30D,Eudaragit RL 30D和壳聚糖的混合溶液作为酶触层,以pH依赖型丙烯酸树脂Eudaragit L100-55的水分散体雅克宜作为外层肠溶层。考察了包衣片在体外模拟人体胃肠道环境中的释药情况。结果:制备的苦参素结肠定位片在pH 1.2模拟胃液中2 h不释药,在pH 6.8模拟小肠液中6 h释药量小于10%,在模拟结肠液中8 h部分释放或大部分释放。结论:所制备的苦参素结肠定位片具有良好的结肠定位效果。     

雪胆提取物对实验性胃溃疡作用的研究

目的 :研究雪胆提取物对实验性胃溃疡的保护作用及抗炎、镇痛、抑菌等作用。方法 :采用大鼠应激性胃溃疡、幽门结扎性胃溃疡、醋酸致胃溃疡等模型观察雪胆提取物抗胃溃疡作用 ;对正常大鼠胃液分泌的影响 ;小鼠耳廓肿胀抗炎试验 ,扭体法镇痛试验以及体外抑菌试验。结果 :雪胆提取物能使大鼠实验性胃溃疡的溃疡面积缩小、溃疡指数降低 ;能减少大鼠胃液分泌、降低胃酸度及胃蛋白酶活性 ;对幽门螺杆菌等有较好的抑菌和杀菌作用 ;抑制小鼠耳廓肿胀 ,减少扭体次数。结论 :雪胆提取物有明显的防治实验性胃溃疡作用。     

氟尿嘧啶可降解微球-凝胶载药系统的构建

 目的构建以明胶-PLGA微球和壳聚糖/聚乙烯醇(PVA)凝胶为基础的氟尿嘧啶(5-Fu)复合微粒凝胶缓释系统。方法制备5-Fu明胶微球,采用O/O溶剂挥发法将微球包囊于PLGA内,考察复合微球的形态,粒径及体外释放。以冷冻-解冻循环法制备壳聚糖/PVA凝胶,将复合微球载入凝胶中,考察复合微粒凝胶系统的体外释放。结果复合微球外观圆整,包封率85%以上,增加PLGA浓度,降低明胶微球载药量可以减少体外突释量。对微球的体外释放曲线拟合结果表明,低载药量的微球释放符合零级释放方程,而载药量高的微球符合Higuchi方程。通过调节PLGA浓度可以控制释放速率。复合微粒凝胶系统的体外释放实验表明,微球的突释量随壳聚糖含量增加而减少。结论5-Fu明胶-PLGA复合微球包封率高,具有缓释控释的作用,载入壳聚糖/PVA凝胶后,改善复合微球的突释行为,此复合微粒凝胶缓释系统有望用于胃肠道腹腔化疗中。     

复方丹参冻干乳剂的制备及其体外溶出特性研究

目的研制复方丹参冻干乳剂,改善复方丹参片中脂溶性成分的溶出。方法采用高速剪切-均质法制备复方丹参液态乳;以物理外观、复溶效果为评价指标,采用均匀设计试验法优选油相比例与支架剂用量,进而以冷冻干燥法制得复方丹参冻干乳剂。以方剂中脂溶性代表成分丹参酮IIA、龙脑为检测指标,分别考察复方丹参冻干乳剂与片剂在人工胃液和人工肠液中的溶出度;以复溶后外观、平均粒径和Zeta电位为指标,考察冻干乳剂长期留样稳定性。结果液态乳油相(中链甘油三酸酯)比例为10%,加入18%麦芽糖和0.25%β-环糊精作为支架剂时,制备的冻干乳剂外观均匀、复溶迅速且完全,稳定性良好。以人工胃液为溶出介质,复方丹参冻干乳剂中的丹参酮IIA、龙脑在30 min时的累积溶出率分别为(94.8±2.8)%、(97.4±2.9)%;而复方丹参片中的丹参酮IIA几乎未溶出,龙脑的累积溶出率也仅为(23.3±3.4)%。以人工肠液为溶出介质,片剂中的丹参酮IIA、龙脑在120 min时的累积溶出率分别为(42.5±2.7)%、(74.4±1.8)%,仍显著低于冻干乳剂的(97.8±1.9)%、(92.7±3.5)%。冻干乳剂室温放置1年后,各项指标均无显著变化。结论与市售片剂相比,冻干乳剂可显著提高复方丹参方剂中脂溶性成分的溶出度,且具有速释特点,其物理稳定性良好。     

魔芋葡甘聚糖超多孔杂化水凝胶的制备与表征

目的:合成并表征魔芋葡甘聚糖超多孔杂化水凝胶(KGM-SPHH)。方法:采用泡沫聚合法制备KGM-SPHH,以溶胀比为评价指标,采用单因素试验考察丙烯酰胺(AM),丙烯酸(AA),N,N’,-亚甲基双丙烯酰胺(Bis),普朗尼克F127(PF127),魔芋葡甘聚糖(KGM),过硫酸胺(APS),N,N,N’,N’,-四甲基乙二胺(TEMED)及NaHCO3用量对合成工艺的影响。利用扫描电子显微镜观察KGM-SPHH的微观形态,FTIR鉴定其化学结构。结果:优选的合成工艺为50%AM溶液2 mL,50%AA溶液0.3 mL,2.5%Bis溶液2 mL,10%PF127溶液0.3 mL,20%APS溶液0.2 mL,KGM 0.1 g,20%TEMED溶液0.2 mL,NaHCO30.2 g。KGM-SPHH呈均相体系,能迅速吸收大量水分并达溶胀平衡,内部含大量孔隙并相互连接呈网络状,含有AAco-AM和交联的KGM。结论:泡沫聚合法可制得多孔状、溶胀迅速的均相KGM-SPHH。     

萸连巴布膏抗消化性溃疡的药效学研究

目的:以镇痛、抗炎及抗消化性溃疡为药理指标,对萸连巴布膏的药效学进行评价,为萸连巴布膏的临床应用提供实验依据。方法:幽门结扎法建立大鼠胃溃疡模型;角叉菜胶致炎法致大鼠足肿胀;化学刺激法造小鼠镇痛抗炎模型;分别观察外用萸连巴布膏高、中、低3个剂量组(大鼠12,6,3 g.kg-1,小鼠6,3,1.5 g.kg-1)ig对溃疡指数、溃疡抑制率及发生率、足肿胀度、扭体次数及毛细血管通透性的影响。结果:外用萸连巴布膏降低溃疡指数,呈剂量依赖性,仅高、中剂量组升高胃蛋白酶的排出量,降低溃疡发生率。萸连巴布膏高、低剂量组能明显降低大鼠足肿胀度,中剂量组作用时间持续时间较长。高、中剂量组均降低毛细血管通透性,高、中、低剂量组均能减少扭体次数,与赋形剂组比较均有显著性差异(P<0.05,P<0.01)。结论:萸连巴布膏具有明显的抑制胃溃疡,镇痛抗炎和消肿的作用,为探索经皮给药治疗胃肠疾病的可行性提供了实验依据。     

热熔挤出法制备尼美舒利固体分散体

 目的 采用热熔挤出技术制备难溶性药物尼美舒利固体分散体,提高其溶出速率。方法 以共聚维酮（PVP-VA64,Kollidon VA64)、聚维酮（PVPK30）或聚乙烯醇-聚乙二醇（3∶1）接枝共聚物（Kollicoat IR）为亲水性载体材料,使用双螺杆热熔挤出机制备尼美舒利固体分散体,通过差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射法（XRD）、傅立叶红外光谱（FTIR）和体外溶出度测定来表征和评价所制备的固体分散体。结果 以共聚维酮为载体制备的尼美舒利固体分散体药物溶出最快,在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中10 min溶出达到81%,远快于物理混合物（1 h时只有37%）。X射线衍射图谱显示药物晶体衍射峰消失,差示扫描量热图谱显示药物晶体吸热峰消失,提示药物是以无定形态分散在载体材料中。结论 热熔挤出加工技术适用于制备尼美舒利-共聚维酮固体分散体,药物是以无定形态分散在载体中,溶出度得到显著提高。