表观遗传学与子宫内膜异位症相关性卵巢癌发生机制的研究进展

子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）指子宫内膜组织在子宫腔外的存在,是一种慢性的、激素依赖性的妇科疾病,影响着全球数百万女性。虽然EMs在形态学上表现为良性,但其在临床行为学上却表现为增生、浸润、复发等恶性肿瘤的特点。已有充分证据表明EMs可通过多种机制增加恶性转化的风险,但目前关于EMs发生恶性转化的具体机制尚不明确。越来越多证据表明,表观遗传修饰不仅参与EMs的发生,而且在EMs恶性转化的发病机制中发挥重要作用,包括DNA甲基化和去甲基化、组蛋白修饰、微小RNA（microRNAs,miRNAs）异常表达等。综述表观遗传学与子宫内膜异位症相关性卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer,EAOC）发生机制的研究进展,以期寻找可能与EMs恶性转化相关的一些危险因素。     

HOXA10及相关微小RNA在子宫内膜异位症中的研究进展

子宫内膜异位症（EMs）是一种世界范围内普遍存在的妇科疾病,其具体的发病机制至今尚未明确。越来越多的证据表明EMs是一种表观遗传学疾病,通过DNA甲基化和微小RNA（microRNA,miRNA）调控等参与EMs的发生发展。同源盒基因A10（HOXA10）是DNA甲基化靶向调控的基因之一,不仅在雌性生殖系统中发挥着重要作用,且其异常表达及异常甲基化模式与EMs发病及不孕密切相关。miRNA是一类由大约22个核苷酸组成的高度保守的非编码调控RNA,通过调控子宫内膜细胞黏附、侵袭及血管生成等多种病理生理过程影响着EMs,但其确切作用机制尚未完全明确。近年研究发现HOXA10与miRNA在EMs患者中的表达存在相关性,miRNA能够异常调控HOXA10的表达进而促进EMs的发生发展。就HOXA10及相关miRNA在EMs中的研究进展进行综述,以期为进一步阐明EMs发病可能的分子机制及其临床诊治提供新的思路。     

表观遗传学与子宫内膜异位症相关性卵巢癌发生机制的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)指子宫内膜组织在子宫腔外的存在,是一种慢性的、激素依赖性的妇科疾病,影响着全球数百万女性。虽然EMs在形态学上表现为良性,但其在临床行为学上却表现为增生、浸润、复发等恶性肿瘤的特点。已有充分证据表明EMs可通过多种机制增加恶性转化的风险,但目前关于EMs发生恶性转化的具体机制尚不明确。越来越多证据表明,表观遗传修饰不仅参与EMs的发生,而且在EMs恶性转化的发病机制中发挥重要作用,包括DNA甲基化和去甲基化、组蛋白修饰、微小RNA(microRNAs,miRNAs)异常表达等。综述表观遗传学与子宫内膜异位症相关性卵巢癌(endometriosis associated ovarian cancer,EAOC)发生机制的研究进展,以期寻找可能与EMs恶性转化相关的一些危险因素。     

子宫内膜异位症内膜组织中HOXA10基因异常DNA甲基化及意义

目的:检测子宫内膜异位症(EMs)在位及异位内膜HOXA10基因的表达及DNA的甲基化,探讨HOXA10基因异常表达及DNA异常甲基化在EMs发病及不孕机制中的状态和作用。方法:选择2009年1月至2010年8月在我院行腹腔镜手术治疗的卵巢子宫内膜异位囊肿患者20例(10例合并不孕)、非EMs患者20例(卵巢良性囊肿10例,输卵管因素不孕10例)。分别采取其在位、异位内膜及正常子宫内膜组织,采用荧光定量PCR方法检测HOXA10基因mRNA的表达,甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测HOXA10基因3个启动子区F1、F2、F3的甲基化状态。结果:EMs在位和异位内膜组的HOXA10基因mRNA表达水平明显低于正常内膜(P<0.01),EMs在位内膜组总甲基化率45%(9/20),合并不孕患者甲基化率50%(5/10)。EMs异位内膜组总甲基化率40%(8/20),合并不孕患者甲基化率40%(4/10)。正常内膜组仅有1例卵巢成熟性畸胎瘤患者发生了甲基化,甲基化率5%(1/20)。EMs在位、异位内膜组总甲基化率及合并不孕患者甲基化率的差异无统计学意义(P=0.58,P=0.32),但与正常内膜组的差异均有显著统计学意义(P<0.01)。结论:HOXA10基因在EMs在位及异位内膜组织中均呈低表达状态,EMs中存在HOXA10基因DNA异常甲基化,EMs合并不孕患者内膜组织中HOXA10基因的DNA甲基化明显高于非EMs不孕患者。EMs中HOXA10基因的DNA异常甲基化可能与其发病及不孕机制有关,深入研究EMs中HOXA10基因DNA异常甲基化,有望为阻断EMs发病或治疗其引起的不孕提供新的思路。     

同源盒A10基因表达调控及其对子宫内膜异位症患者不孕的影响

正子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位,具有痛经和不孕等相关症状。EMs患者不孕的发生率是正常人的20倍,EMs不孕患者总数占不孕患者总数也高达30%~50%[1]。因此,EMs不孕症在不孕中具有重要地位。许多学者在EMs不孕的患者子宫内膜中检测到同源盒(homebox,HOX)A10基因表达显著下调,其受DNA甲基化、mi RNA异常表达、组蛋白乙酰化等表达调控影响。本文从HOXA10基因的结构、功能以及表达调控与EMs     

DNA甲基化与子宫内膜异位症的研究进展

DNA甲基化介导的表观遗传修饰是一种重要的基因表达和调控的方式,不涉及DNA序列改变,但所含信息可以遗传给下一代.在发育、肿瘤的发生及其他疾病中,表观遗传修饰都起着重要的作用.最新研究发现,DNA甲基化可能与子宫内膜异位症(EMs)的发生有关.综述DNA甲基化在EMs发病机制、临床表型及预后、药物治疗等方面的研究现状,并针对目前存在的问题,提出研究方向.     

DNA甲基化与子宫内膜异位症的研究进展

DNA甲基化介导的表观遗传修饰是一种重要的基因表达和调控的方式，不涉及DNA序列改变，但所含信息可以遗传给下一代。在发育、肿瘤的发生及其他疾病中，表观遗传修饰都起着重要的作用。最新研究发现，DNA甲基化可能与子宫内膜异位症（EMs）的发生有关。综述DNA甲基化在EMs发病机制、临床表型及预后、药物治疗等方面的研究现状，并针对目前存在的问题，提出研究方向。     

子宫内膜异位症DNA异常甲基化的研究进展

DNA甲基化是基因组表观遗传调控重要的方式之一.近年研究发现,DNA甲基化造成的相关基因异常表达在子宫内膜异位症发生发展中有着重要影响,尤其是HOXA10基因的异常甲基化导致其基因表达下降.回顾相关基因异常甲基化与子宫内膜异位症发生、诊断、治疗及预后判断的关系,进一步探讨子宫内膜异位症中可能的分子机制.     

子宫内膜异位症DNA异常甲基化的研究进展

DNA甲基化是基因组表观遗传调控重要的方式之一。近年研究发现,DNA甲基化造成的相关基因异常表达在子宫内膜异位症发生发展中有着重要影响,尤其是HOXA10基因的异常甲基化导致其基因表达下降。回顾相关基因异常甲基化与子宫内膜异位症发生、诊断、治疗及预后判断的关系,进一步探讨子宫内膜异位症中可能的分子机制。     

胎盘的表观遗传学与小于胎龄儿的关系

胎盘对子宫内胎儿的生长和发育起着至关重要的作用,其形态或功能的异常都可能会导致母体和胎儿一些疾病的发生,例如先兆子痫、妊娠滋养层病变、胎儿生长受限等。越来越多的研究表明,表观遗传调控在胎盘的发育中占据重要的地位,并与小于胎龄儿(SGA)的发生有关。表观遗传调控主要从DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs调控这几个方面来改变胎盘基因的表达。     

组蛋白修饰酶与子宫内膜癌发生发展关系的研究进展

表观遗传学是研究没有细胞核DNA序列改变的情况时基因功能可逆的、可遗传的改变。这些改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA（micro RNA）和基因组印迹等。组蛋白是核小体的关键成分,组蛋白修饰在遗传学中意义重大。组蛋白修饰酶与人类肿瘤的关系日渐成为研究热点,而在子宫内膜癌领域相关研究较少。现对近5年来相关文献进行汇总,从组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化、组蛋白修饰与DNA甲基化关系三个方面着手,阐述组蛋白修饰酶与子宫内膜癌的研究进展。     

组蛋白甲基化修饰在子宫内膜癌中的研究进展

子宫内膜癌是一种子宫内膜上皮源性的恶性肿瘤。雌激素刺激、肥胖、糖尿病、高血压和未孕未产等因素是其发病的高危因素。近年研究发现,表观遗传修饰在子宫内膜癌中起重要作用。随着组蛋白甲基化修饰在子宫内膜癌中的研究逐渐深入,越来越多的研究发现组蛋白甲基化修饰作为基因转录的重要一环具有复杂的生物学行为。组蛋白甲基化相关的酶与癌症的发生密切相关,其可能通过调节启动子、增强子、外显子和重复序列等基因结构的组蛋白甲基化,使下游基因重编程,从而在子宫内膜癌的发生、发展及预后中发挥重要作用。未来有望通过靶向组蛋白甲基化相关的酶来调节基因的生物学行为,从而预防和治疗子宫内膜癌。     

上皮-间质转化和蜕膜化与子宫内膜容受性

人类生殖过程涉及各种复杂因素,其中胚胎能否着床是受孕过程中的关键步骤。顺利的着床需要有正常生命力的胚胎在适当的时间植入具有接受性的子宫内膜,且胚胎与内膜达到同步交流状态。着床过程中任何一个环节出现差错都会影响妊娠率,而子宫内膜容受性下降可能是导致不孕的主要原因之一。着床初期子宫内膜上皮细胞发生上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）为后续胚胎的植入做准备,随后子宫内膜间质细胞发生蜕膜化为胚胎提供良好的发育环境。这提示EMT与蜕膜化是维持子宫内膜容受状态的基本条件,而良好的子宫内膜容受性是胚胎植入并充分发育的生物学基础。     

氧化应激对子宫内膜异位症患者在位内膜容受性的影响

目的:探讨氧化应激(OS)对子宫内膜异位症(EMs)患者在位内膜容受性的影响。方法:采用黄嘌呤氧化酶法及硫代巴比妥酸比色法分别检测60例EMs患者(EMs组)在位内膜(增殖期24例,分泌期36例)和50例正常内膜(对照组)(增殖期21例,分泌期29例)中超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平。采用同种方法检测对照组内种植窗期内膜17例(A组),EMs组经治疗后口服维生素C(Vc)抗氧化治疗患者恢复正常月经后第1个月种植窗期内膜12例(B组),EMs组经治疗后患者恢复正常月经后第1个月种植窗期内膜11例(C组)和EMs组内种植窗期内膜23例(D组)中SOD和MDA水平。采用免疫组化法检测A、B、C、D组内膜整合素αvβ3表达情况。分析A、B、C、D组内膜整合素αvβ3表达与SOD、MDA水平相关性。结果:无论增殖期还是分泌期内膜,EMs组的SOD水平均低于对照组(P0.05),MDA水平均高于对照组(P0.05)。4组种植窗期内膜中,SOD水平为A组B组C组D组,MDA水平为A组B组C组D组,αvβ3水平为A组B组C组D组;B、C、D组中,内膜整合素αvβ3表达与SOD水平均呈正相关(P0.05),与MDA水平均呈负相关(P0.05)。结论:EMs患者在位内膜存在OS,其降低在位内膜容受性;治疗后的EMs患者可明显改善在位内膜OS状态,进而改善在位内膜容受性,抗氧化治疗可以起到辅助作用。     

Hormonal regulation of implantation

Implantation is a complex process that requires synchronization between the embryo and a receptive endometrium. Hormones, such as the female sex steroids, prostaglandins, and peptide hormones, regulate the cellular and molecular mediators of endometrial receptivity, which include pinopodes, cell adhesion molecules, cytokines, homeobox genes, and growth factors. These mediators can be altered, despite the presence of normal hormone levels and endometrial histology; this limits the usefulness of the luteal phase endometrial biopsy. Therefore, analysis of markers of endometrial receptivity may predict successful implantation better. Elevated androgen and estrogen levels, as seen with polycystic ovary syndrome and controlled ovarian hyperstimulation, respectively, also can have detrimental effects on the endometrium, and therefore, implantation.     

Microarray evaluation of endometrial receptivity in Chinese women with polycystic ovary syndrome

Patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) have lower pregnancy and higher miscarriage rates, possibly due to decreased endometrial receptivity. In this study, endometrium was processed for RNA extraction and hybridization of chemically fragmented, biotinylated, complementary RNA on high-density oligonucleotide microarrays, and screened for 21,571 genes. Real-time polymerase chain reaction (PCR) was used to verify the result. Genes found to be down-regulated in the endometrium during the implantation window in PCOS patients included those whose activity was integral to membrane function, adhesion, invasive growth and the cytoskeleton. Among these genes, some have previously been associated with endometrial receptivity (by microarray research or other methods) and some have never previously been associated with endometrial receptivity. Using real-time PCR, expression of transmembrane 4 superfamily member 4 (TM4SF4) and matrix metalloproteinase 26 (MMP26) was found to be significantly decreased during the implantation window in patients with PCOS (P= 0.003). TM4SF4 has been demonstrated to be associated with adhesion; MMP26 has been shown to be related to degradation of extracellular matrix. It is suggested the down-regulated gene expression during the implantation window in patients with PCOS indicates differential gene expression in the endometrium between PCOS and normal women during the implantation window. This might affect endometrial receptivity.     

Epigenetic considerations for endometrial cancer prevention, diagnosis and treatment

Aberrant DNA methylation is an important molecular alteration commonly detected in various malignancies. Hypermethylation and expression silencing have been frequently found in multiple genes including those for steroid receptors, tumor suppressors, and DNA repair factors. Differential DNA methylation patterns are detected in type I and type II endometrial cancers, suggesting divergent epigenetic backgrounds and unique tumorigenic pathways. In this review, the implications of new findings in the field of epigenetics are discussed for endometrial cancer prevention, diagnosis, and treatment. DNA methylation-based assays may be explored as a useful adjunct diagnostic tool. Epigenetic modification reagents, including DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibitors, when used alone or in combination with conventional chemotherapy, may be beneficial for endometrial cancer patients. Recent studies on epigenetic reactivation of the progesterone receptor provide a novel approach for re-sensitization of advanced, PR-negative endometrial cancers to progestational therapy.     

几种药物对子宫内膜容受性影响的研究

子宫内膜容受性是子宫内膜接受胚胎着床的一种综合状态,与胚胎植入率及妊娠率密切相关。随着辅助生殖技术的发展,促排卵药物应用的成熟,对不孕症的诊治也上升到新的高度,提高胚胎植入率及妊娠率成为关键。控制性超排卵药物会影响子宫内膜的生长,改变子宫内膜容受性。通过总结几种中西药物对子宫内膜容受性的影响,以期为提高辅助生殖技术的成功率提供参考。     

Global gene expression profiling of human endometrial receptivity

Scientific knowledge on the molecular changes that occur during the window of implantation is fundamental for the understanding of human reproduction. To gain a global molecular understanding of human endometrial receptivity, we have compared gene expression profiles of pre-receptive (day LH + 2) versus receptive (LH + 7) in well characterized human endometrial biopsies. The samples were analyzed using the Affymetrix HG-95A array, a high density oligonucleotide microarray comprising more than 12,000 genes. In this work, we present part of our results and a comparison with similar works published in the literature. Identified genes include not only genes previously documented to be involved in implantation but also genes for which a role in endometrial receptivity, or even endometrial expression, has not been previously described. Collectively, these studies identify new candidate markers that may be used to diagnose unequivocally the receptive endometrium.