核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响

我国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的高流行区,大样本的调查显示我国慢性HBV感染者高达1.2亿人之多.由于持续HBV感染及复制激发的免疫应答失调是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者病情进展的根本原因,要阻止疾病进展,应进行有效的抗病毒治疗.核苷(酸)类似物是目前公认有效的抗HBV的药物之一,被广泛应用于临床,主要通过抑制DNA聚合酶的复制从而发挥抗HBV作用.其在有效抗病毒治疗的同时对机体细胞免疫功能有何影响.本文就近年来此方面的研究进展进行综述.     

慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治疗的现状与思考

慢性HBV感染者抗病毒治疗已获得一些共识,如需要长期性,优化治疗有利于降低NUCs治疗的耐药发生率,实现HBeAg血清学转换的患者停药后病毒学反弹率低,妊娠中晚期应用NUCs可有效降低孕妇体内病毒载量,显著减少母婴传播,对处于免疫耐受期和免疫控制期的患者尽量维持"和平共处"的状态等,但抗病毒治疗还存在一些亟待解决的问题,如如何实现NUCs的有限治疗,如何提高IFN治疗的应答率,NUCs联合抗炎和保肝药物治疗是否必要,初始联合治疗的适应征如何及多药耐药患者如何处理等。作者就慢性HBV感染者抗病毒治疗可能的突破方向提出了自己的看法。     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物选择

近年来慢性乙型肝炎(乙肝)的治疗进展迅速,治疗方法和治疗药物增多,可供临床选择的机会增多,抗病毒治疗的药物选择成为临床面临的新热点     

强肝胶囊联合核苷(酸)类抗病毒药物对乙型肝炎抗肝纤维化患者的疗效

目的 观察比较核苷(酸)类抗病毒药物单用和联合强肝胶囊两种方法对乙型肝炎抗肝纤维化的疗效.方法 将66例乙型肝炎并有肝纤维化的患者随机分为两组,35例单用组单独接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗,31例联合组接受药物抗病毒治疗的同时联合强肝胶囊治疗.于治疗前后分别检测肝功能,HBV DNA,血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)、层黏蛋白(LN)等.结果 两组在肝功能改善和病毒载量变化无显著差异,肝纤维化血清学指标都得到了一定程度的改善,且联合组52 w肝纤维化血清学指标改善较单独抗病毒组改善更显著(P＜0.05).结论 强肝胶囊有可以改善肝纤维化的作用,联合抗病毒药物可以明显减轻肝纤维化程度.     

不同核苷(酸)类药物长期治疗对乙型肝炎肝硬化的影响

目的观察不同核苷(酸)类药物(NAs)长期治疗对乙型肝炎肝硬化的影响。方法选取170例患者的病历资料进行回顾性研究分析,根据NAs药物不同分组,比较抗病毒治疗1年、2年、3年、4年、5年患者肝功能、肝纤维化系列、肝脏硬度值(LSM)、门静脉宽度和脾脏厚度改善情况。结果全部研究对象,应用三种药物抗病毒治疗后ALT、AST、TBil、Alb、HA、LN、LSM值、脾脏厚度与基线比较差异显著(P值均为0.000,P<0.05),且随着治疗时间的延长,ALT、AST、TBil、Alb、HA、LN、LSM值、脾脏厚度均可得到改善。三种药物抗病毒治疗后ALT、AST、TBil、Alb、LN和门静脉宽度组间比较差异无统计学意义(P>0.05);HA、LSM值及脾脏厚度三组间比较差异有统计学意义,ETV组和LAM+ADV组优于ADV组(在HA方面),ETV组优于ADV组和LAM+ADV组(在LSM值和脾脏厚度方面)。结论ADV、ETV和LAM+ADV三种药物,达到病毒学长期抑制后,随着治疗时间的延长,均可不同程度改善炎症坏死及纤维化,且在HA方面ETV组和LAM+ADV组优于ADV组,在LSM值和脾脏厚度方面ETV组优于ADV组和LAM+ADV组。     

核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的因素分析

目的评估长期使用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的相关危险因素。方法应用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者751例,观察6年肝癌的发生情况及其影响因素。结果在长期接受核苷类似物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中,肝癌发生率为5.19％;大于60岁患者肝癌发生率为11.64％,显著高于50～60岁组患者的5.36％和小于50岁组患者的1.48％（P〈0.05）;男性患者肝癌发生率为6.54％,显著高于女性患者的2.67％（P〈0.05）;合并肝硬化患者肝癌发生率为8.61％,显著高于慢性乙型肝炎患者的3.55％（P〈0.05）;未使用护肝药物患者的肝癌发生率为7.50％,显著高于使用护肝药物患者的3.82％（P〈0.05）;HBV DNA≤1×104copies/ml患者肝癌发生率为7.00％,明显高于HBV DNA≤1×102copies/ml患者的3.68％（P〈0.05）;ALT反复波动患者肝癌发生率为8.76％,显著高于ALT未反复波动患者的4.40％（P〈0.05）;对治疗依从性好患者的肝癌发生率为3.81％,明显低于依从性差患者的7.55％（P〈0.05）。结论慢性乙型肝炎患者长期进行核苷类似物抗病毒治疗可降低但不能消除肝癌发生的危险,高龄、男性、合并肝硬化、未使用护肝药、HBV DNA低水平复制、ALT反复波动和对治疗依从性差是肝癌发生的危险因素。     

核苷酸类似物药物治疗乙型肝炎肝硬化的临床实践聂青和

目前临床医生一直在关注乙肝肝硬化抗病毒治疗的疗程以及如何达到治疗目标、药物副反应如何认识等。该文重点论述了肝硬化诊断与分期,患者抗病毒治疗的重要性及治疗目标、疗程。5个核苷(酸)类似物的临床特点,强调了抗病毒治疗可以延缓肝病进展,但不能改变其终末期肝硬化最终结局的现实。同时提出乙型肝炎肝硬化患者及时抗病毒治疗是必须的,而抗肝纤维化治疗是必要的临床实践理念。     

长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后及转归影响

目的探讨长期抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者的预后及转归影响。方法收集新疆医科大学第一附属医院感染科2007年至2011年期间238例乙型肝炎肝硬化患者临床资料,建立数据库,并行回顾性分析。治疗组(抗病毒组)160例,对照组(未抗病毒组)78例。治疗组使用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦单药或联合抗病毒治疗,疗程3年~7年,平均疗程50个月。所有肝硬化患者均行保肝、抗纤维化、纠正肝功能等内科综合治疗。评价指标:抗病毒治疗能否改善肝功能(Child-Turcotte-Pugh,CTP评分)、减少肝硬化病死率、提高生存率;抗病毒治疗能否减少肝癌发生率。两组生存曲线比较采用Log-rank检验(检验标准α=0.05);预后采用Kaplan Meier法(Log-rank检验)进行单因素分析。结果治疗组中位生存时间为38.7个月,12、24、50个月生存率为74.4%、64.4%、41.9%;对照组中位生存时间为30.9个月,12、24、50个月生存率为67.9%、53.8%、39.7%,差异有统计学意义(χ2=9.350,P0.05)。治疗组患者行50个月的治疗观察,预后分析结果提示HBV DNA、ALT、PTA、CTP评分、是否抗病毒治疗影响肝硬化患者预后比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗组与对照组患者12、24、50个月累计病死率分别为25.6%、35.6%、58.1%及32.1%、46.2%、60.3%,差异有统计学意义(P0.05);累计肝癌发生率分别为6.4%、12.5%、23.1%及10.3%、16.7%、26.8%,差异有统计学意义(P0.05)。结论乙型肝炎肝硬化患者短期抗病毒治疗受益可能不大,长期规范化抗病毒治疗可降低肝硬化患者病死率,降低肝癌发生率。     

乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)类似物治疗停药的研究进展

强效、低耐药核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]的应用已明显改善了慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者的预后,但是目前对乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)阴性CHB患者采用NAs治疗的停药问题尚存在较大争议。近年来...     

中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的耐药现况

目前我国已批准了4种结构不同的核苷（酸）类似物用于慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗,分别是胞嘧啶核苷类似物拉米夫定（LAM）、腺嘌呤核苷磷酸酯类似物阿德福韦酯（ADV）、鸟嘌呤核苷类似物恩替卡韦（ETV）和胸腺嘧啶核苷类似物替比夫定（LdT）[1]。这些药物在乙型肝炎病毒（HBV） DNA逆转录酶的作用下,掺入HBV DNA链,终止DNA     

核苷酸类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后影响的荟萃分析

目的 了解核苷类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者预后的影响.方法 检索PubMed、EMB ASE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国期刊全文数据库、中国科技期刊数据库(维普)、万方数据化期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库1998年1月至2012年3月公开发表的有关乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的临床研究,共有7篇文献入选本研究,其中有1项高质量随机对照试验研究,4项队列研究,2项病例对照研究.应用Stata11.0版软件对入选的研究进行Meta分析.结果 Meta分析显示:(1)肝癌的发生率抗病毒治疗组为6.7％ (75/1116),对照组为11.2％ (76/680),抗病毒治疗组肝癌的发生率明显低于对照组,OR=0.56,95％ CI:0.40～0.79,P=0.001;(2)随访结束时的病死率抗病毒治疗组为10.8％ (43/398),显著低于对照组的23.6％ (78/331),抗病毒治疗随访结束时的病死率显著低于对照组,OR=0.36,95％ CI:0.23 ～ 0.55,P=0.000.结论 核苷类似物抗病毒治疗能显著降低乙型肝炎肝硬化患者肝癌的发生率和病死率.     

核苷类药物治疗HBV相关慢加急性肝衰竭患者24个月的生存分析

目的 探讨不同核苷类似物对HBV相关慢加急性肝衰竭患者的远期生存率的影响.方法 采用前瞻性队列研究,选择HBV相关慢加急性肝衰竭180例患者作为研究对象,按自主选择原则,分为基础治疗组及抗病毒治疗组(包括拉米夫定治疗组、替比夫定治疗组、恩替卡韦治疗组),随访24个月,应用Kaplan-Meier法进行生存分析. 结果 180例患者均完成随访,4组患者基线临床特征差异无统计学意义.治疗1个月时各组生存率比较,差异无统计学意义(Breslow=4.475,P=0.215),但2、3、6、12和18个月时基础治疗组生存率均低于拉米夫定组、替比夫定组及恩替卡韦组,差异有统计学意义(P＜ 0.05);但3组抗病毒组生存率组间比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).24个月时,基础治疗组生存率仍低于拉米夫定组、替比夫定组及恩替卡韦组(Breslow 值分别为5.604、5.621、14.701,P值均＜0.05),差异均有统计学意义.24个月时,拉米夫定组与替比夫定组的生存率比较,P＞ 0.05,差异无统计学意义;但这两组生存率均低于恩替卡韦组,Breslow值分别为4.010、4.307,P值均＜0.05,差异均有统计学意义.分层分析发现基线30％＜凝血酶原活动度(PTA)≤40％或MELD评分≤29或HBV DNA≥51og10 IU/ml的患者治疗1个月时,基础治疗组与抗病毒治疗组累积生存率比较,差异无统计学意义(P＞ 0.05);而2、3、6、12、18、24个月时基础治疗组累积生存率则低于抗病毒治疗组(P＜0.05);20％＜PTA≤30％患者随访1个月至24个月基础治疗组累积生存率均低于抗病毒治疗组,P＜ 0.05,差异有统计学意义;而PTA≤20％或MELD≥30％两组患者随访1个月至24个月累积生存率差异均无统计学意义.基线HBV DNA＜5 log10 IU/ml的患者,治疗1、2、3、6、12、18个月时基础治疗组生存率与抗病毒治疗组比较,差异无统计学意义;而24个月生存率低于抗病毒治疗组,差异有统计学意义(B reslow=4.055,P=0.044). 结论 核苷类似物能够提高HBV相关慢加急性肝衰竭患者的长期生存率,恩替卡韦更适合患者的长期治疗.早期、中期及HBV DNA阳性的患者均应尽早进行抗病毒治疗.     

应用核苷类似物治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期疗效观察

目的 分析应用核苷类似物（NUCs）治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭（ACLF）患者的短期疗效。方法 选择2009年11月～2013年7月在我科住院的122例乙型肝炎ACLF患者,应用拉米夫定治疗69例,未抗病毒治疗53例。两组其他基础治疗方法相同。结果 在治疗4周末,接受抗病毒治疗的患者血清HBV DNA水平为（3.5±2.2） lg copies/ml,而未抗病毒治疗患者则为[（4.5±2.4）lg copies/ml,P<0.05];两组肝功能指标和终末期肝病模型评分无显著性相差（P>0.05）。结论 已经发生ACLF的乙型肝炎患者接受NUCs治疗,在短期内很难改善肝功能。     

HBV相关性肝衰竭的抗病毒治疗

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相关性肝衰竭(liver failure,LF)是临床常见的严重肝病症候群,其治疗难度大、病死率高、预后差.核苷(酸)类似物(nucleos/tide analogues,NAs).抗病毒在慢性乙型肝炎中的显著疗效,使其在HBV相关性LF患者中的应用价值越来越受...     

Impact of antiviral therapy on post-hepatectomy outcome for hepatitis B-related hepatocellular carcinoma

The outcome after curative resection for hepatocellular carcinoma (HCC) remains unsatisfactory due to the high recurrence rate after surgery. In patients with hepatitis B virus (HBV)-related HCC, which is the majority of patients with HCC in Asia, a high viral load is a strong risk factor for HCC recurrence. It is logical to believe that antiviral therapy may improve the post-operative outcome by promoting viral clearance and hepatocyte regeneration, as well as improving residual liver volume in HCC patients with hepatitis B. However, the effect of antiviral therapy on clinical outcomes after liver resection in patients with HBV-related HCC remains to be established. There are two main groups of antiviral treatment for HBV-oral nucleos(t)ide analogues and interferon. Interferon treatment reduces the overall incidence of HBV-related HCC in sustained responders. However, side effects may limit its long-term clinical application. Nucleos(t)ide analogues carry fewer side effects and are potent in terms of viral suppression when compared to interferon and are typically implemented for patients with more advanced liver diseases. They may also improve the outcome after curative resection for HBV-related HCC. There are increasing evidence to suggest that antiviral therapy could suppress HBV, decrease the perioperative reactivation of viral replication, reduce liver injury, preserve the liver function before and after operation, and may lower the risk of HCC recurrence. After all, antiviral therapy may improve the survival after liver resection by reducing recurrence and delaying the liver damage by the virus, resulting in a higher chance of receiving aggressive salvage therapy during HCC recurrence.     

核苷(酸)类似物治疗对乙型肝炎病毒感染者聚合酶区基因变异的影响

目的分析不同核苷(酸)类似物治疗的乙型肝炎病毒感染者乙型肝炎病毒P基因逆转录酶区变异特点。方法采用直接测序法对471例慢性乙型肝炎病毒感染者乙型肝炎病毒P基因逆转录酶区进行测序,比较未曾应用核苷(酸)类似物(第1组)、曾经应用核苷(酸)类似物停药(第2组)和正在应用核苷(酸)类似物(第3组)治疗患者基因突变的特点。结果在第1组、第2组和第3组中分别检出耐药相关错义变异6例(2.0%)、4例(8.2%)和50例(38.5%),同义变异分别为25例(8.5%)、5例(10.2%)和20例(15.4%);在第3组患者中,错义变异组、同义变异组和未变异组血清HBV DNA分别为5.58±1.36lgcopies/ml、5.27±1.05lgcopies/ml和4.98±1.50 lgcopies/ml,差异无统计学意义(P>0.05)。结论不同核苷(酸)类似物治疗的乙型肝炎病毒感染者体内病毒耐药变异株存在的意义还需要进一步研究。     

影响乙型肝炎病毒相关原发性肝癌患者生存因素分析

目的分析乙型肝炎病毒相关原发性肝癌（HBV-PLC）患者生存期及其影响因素。方法收集2011年11月至2014年6月我院119例HBV-PLC患者临床资料,应用Kaplan-Meier检验及Cox回归模型,分析影响HBV-PLC患者生存期的因素。结果在119例HBV-PLC患者中,终末期肝癌比例较高,BCLC D期患者41例（34.5%）,Child-Pugh C级79例（66.4%）,伴有基础疾病78例（65.5%）,肿瘤肝内或肝外转移90例（75.6%）,患者中位生存期为287（172,560） d;在HBV-PLC确诊前未抗病毒治疗、抗病毒治疗持续时间<1年、1~3年和>3年患者的中位生存期分别为232（114,390） d、357（179,879） d、530（206,-） d和795（384,912）d（P<0.01）;Cox回归分析提示,民族、Child-Pugh分级、肿瘤转移、年龄、抗病毒治疗、血清HBV DNA水平和肿瘤治疗方式是预测患者生存期的重要因素,相对危险度分别为3.18、1.60、4.86、1.82、1.30、5.88和1.13（P<0.05或P<0.01）。结论影响HBV-PLC患者生存期的因素很多,早期监测、早期干预、规范抗肿瘤治疗将有助于延长HBV-PLC患者的生存期。     

乙肝病毒相关肝病肝脏移植术后乙肝复发的预防和治疗

在我国施行肝移植的患者中,绝大多数是乙肝病毒相关性终末性肝病患者,术前病毒复制程度、个体免疫状态和病毒类型与移植术后易感复发密切相关。联合应用乙肝免疫球蛋白与核苷类似物可用于肝脏移植术后抗病毒治疗,近年来报道乙肝疫苗也可有效预防移植术后乙肝复发。本文重点介绍肝脏移植术后乙肝复发的机制及影响因素,探讨预防乙肝复发的各种方案的优劣。     

抗病毒治疗对失代偿期乙肝肝硬化患者预后的影响

目的观察抗病毒治疗对失代偿肝硬化患者生存时间及肝癌发生的影响。方法回顾性分析1998年1月~2009年12月,于北京地坛医院住院至少3次或3次以上的HBV感染相关的失代偿肝硬化患者,抗病毒治疗对其预后的影响。所有分析对象是在最后1次住院期间死亡的患者。其中男168例,女69例。237例患者中70例患者接受了连续6个月以上的抗病毒治疗。耐药检测采用PCR法扩增病毒聚合酶相应的基因片段,并进行测序分析。结果接受核苷类似物抗病毒治疗的70例患者生存时间（34.44±28.39）个月,显著长于未接受治疗的患者（27.12±24.29）个月。167例未接受抗病毒治疗的失代偿肝硬化患者中,最终60例死亡前被确诊为肝癌,发生率为35.93%（60/167）;而接受抗病毒治疗的70例患者中,20例死亡前被确诊为肝癌,肝癌发生率为28.57%（20/70）。两组比较无显著性差异（P=0.37）。治疗期间6例患者出现耐药,但未出现病情加重。结论核苷类似物对HBV感染失代偿肝硬化患者的治疗有助于延长患者的生存期,但不能降低肝癌的发生。     

Protocol liver biopsies in long-term management of patients transplanted for hepatitis B-related liver disease

AIM:To evaluate the long-term histological outcome of patients transplanted for HBV-related liver disease and given HBIg prophylaxis indefinitely after LT. METHODS: Forty-two consecutive patients transplanted for hepatitis B were prospectively studied. HBsAg, HBV-DNA and liver function tests were evaluated in the serum 3, 6 and 12 mo after LT and then yearly. LB was obtained 6 and 12 mo after LT and yearly thereafter. Chronic hepatitis (CH) B after LT was classified as minimal, mild, moderate or severe. RESULTS: HBV recurred in 7/42 (16.6%) patients after 6-96 mo of follow-up. A hundred and eighty-seven LB were evaluated. Four of 7 patients with graft reinfection, all with unknown HBV DNA status before LT, developed cirrhosis at 12-36 mo of follow-up. Of the 122 LB obtained from 28 HBsAg /HCV- recipients with no HBV recurrence after LT, all biopsies were completely normal in only 2 patients (7.1%), minimal/non-specific changes were observed in 18 (64.2%), and at least 1 biopsy showed CH in the remaining 8 (28.5%). Twenty-nine LB obtained from 7 patients transplanted for HBV-HCV cirrhosis and remaining HBsAg- after LT revealed recurrent CH-C. Actuarial survival was similar in patients with HBsAg or HBsAg- liver diseases. CONCLUSION: Though protocol biopsies may enable the detection of graft dysfunction at an early stage, the risk of progression and the clinical significance of these findings remains to be determined.