阿尔茨海默病与早老素蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)与遗传因素密切相关。研究发现,大多数早发性家族性AD(FAD)和部分散发性AD(SAD)患者存在早老素蛋白(presenilin,PS)基因突变。PS基因变异可引起β-淀粉样蛋白前体蛋白的加工和运输异常,产生过多的β-淀粉样蛋白(Aβ)而形成老年斑。对于SAD,PS表达的改变引起细胞骨架蛋白(如微管相关蛋白tau)之间的相互作用异常,而与神经纤维缠结(NFT)的形成有关。另外,PS使神经细胞对凋亡刺激的敏感性增强,以及PS基因突变产生过多的Aβ能引起脑内Bax表达增强,促进神经细胞的凋亡过程,引起AD脑内广泛的神经元减少或丢失。因此,PS在AD的发病中起到重要作用。     

阿尔茨海默病转基因小鼠的研究现状与展望

目前主要的阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）动物模型，诸如损伤模型、铝模型、D-半乳糖模型、AB模型、叠氮钠模型等。这些模型尽管可以存在部分特征病理改变，但是均不能模拟人类疾病渐进性的退行性改变。日趋成熟的转基因动物（transgenie animal）技术可以在活体上研究某一特定致病基因的作用，是研究AD独特而重要的模型，目前多选用转基因小鼠。现有多种转基因小鼠（transgenic mice，Tg mice）町表达与AD病变有关的基因如APP、APP的C末端片段,tau、PSI,ApoE等，但这些基因突变导致的病例数仅占AD总病例数1％左右。下面本文就近年来AD转基因小鼠模型的基因类型、病理特征、行为学特点、成功模型的鉴定等研究进展作一介绍。     

胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人最常见的痴呆类型,其发病机制的研究一直是近年来的热点。通过对大量国内外相关文献进行研究,发现胰岛素及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与阿尔茨海默病的发病机制起有着密切的相关性,甚至有些学者将其称为脑内的3型糖尿病。本文将对这一研究热点进行探讨,进一步理解AD的发病机制,早期发现可能发展成AD的隐匿性患者,并有望对AD的预防和治疗提供新思路和新方法。     

阿尔茨海默病转基因小鼠的行为学检测方法

为了进一步研究阿尔茨海默病（AD）的发病机制,人们已经设计了各种动物模型诸如胆碱能系统损伤模型、铝模型、tau蛋白模型、Aβ模型等,这些模型尽管可以存在部分特征病理改变,但是均不能模拟人类疾病渐进性的退行性改变。目前日趋成熟的转基因动物（transgenic animal）技术可以在活体上研究某一特定致病基因的作用,是研究AD独特而重要的模型,其中最常用的是转基因小鼠模型。因为AD的人类患者主要表现为进行性的记忆和认知能力的减退,相应的转基因小鼠模型也表现出学习和记忆能力的改变。现在人们已经设计出了多种实验方法对AD的转基因小鼠进行行为学的测试。本文主要是对目前国内外常采用的AD转基因小鼠行为学测试方法作一综述,有助之后相关研究中行为学检测方法的选择与应用。     

Tau蛋白高度磷酸化致阿尔茨海默病动物模型研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病,以过度磷酸化tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征之一。近年来对tau蛋白磷酸化的研究备受关注。在AD的实验研究中,探索理想的AD动物模型对于明确AD的病因、发病机制及药物的研发等方面起关键作用。本文对Tau蛋白磷酸化致AD主要动物模型的研究进展进行了综述,包括Tau转基因动物模型、激酶和磷酸化酶系统失衡致Tau 蛋白过度磷酸化损伤模型、降低Tau蛋白糖基化致Tau过度磷酸化模型等。     

川芎嗪对三氯化铝致阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力的影响

目的 观察川芎嗪(TMP)对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆能力的改善作用及其机制.方法 采用AlCl3灌胃方法建立AD模型小鼠,灌胃给予TMP(200 mg·kg-1)观察疗效,榆测各组小鼠的逃避潜伏期、腩组织AChE、SOD活性、MDA含量及大脑皮层AB、NF-κB表达的变化.结果 1)TMP可使A1C13诱导的AD模型鼠的逃避潜伏期显著缩短(P＜0.05);2)TMP可使AlCl3诱导的AD模型鼠脑组织中AChE活性降低19%[(1.37±0.13)U·mgpro-1,(1.69 4-0.27)U·mgpro-1,P=0.016];使SOD活性提高39%[(55.81±10.25)U·mgprot-1,(40.04±13.06)U·mgprot-1,P=0.026];使MDA含量降低34%[(43.63±13.27)nmol·mgprot-1,(28.59±8.52)nmol·mgprot-1,P=0.023];3)TMP可明显降低AD模型鼠腩组织中AB、NF-κB的表达(P＜0.05).结论 TMP可改善化学诱导的AD模型小鼠学习记忆能力障碍,可能机制与提高SOD活件、降低MDA含量、降低AChE活性、降低脑绀织中AB、NF-κB的表达等相关.     

阿尔茨海默病的发病机制和动物模型研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种慢性中枢神经系统退行性疾病。AD的病因不明、发病机制复杂,因此动物模型的建立对探索其发病机制及寻找防治疾病的药物具有重要作用。在动物模型中,转基因小鼠模型和转基因果蝇模型已成为研究热点。本文就阿尔茨海默病的发病机制和动物模型的研究现状进行综述。     

实验性阿尔茨海默病小鼠海马中磷酸酶及张力蛋白同源基因水平的变化

目的：探讨铝毒性拟阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）小鼠诱导发生发展过程中小鼠海马组织中磷酸酶与张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10,PTEN）以及磷酸化PTEN水平的动态变化。方法：侧脑室注射（icv）0.5%AlCl3溶液（溶解在人工脑脊液中）2μL,每天1次,连续5 d,诱导实验性AD小鼠模型;末次icv后d 2、d 7采用避暗法,d 23~d 30天采用Morris水迷宫法检测小鼠学习记忆能力;Western Blotting法测定小鼠海马组织PTEN及磷酸化PTEN蛋白的水平。结果：模型组小鼠被动回避能力及空间学习记忆能力呈进行性障碍。在末次icv后d 2、d 7 2个时间点上,模型组小鼠脑内海马组织PTEN、磷酸化PTEN-Ser380蛋白水平与对照组比较均未见显著差异;而在d 30时间点上,模型组小鼠海马组织Ser380位点磷酸化PTEN蛋白水平显著低于对照组,但PTEN蛋白水平未有显著差异。结论：铝毒性拟AD小鼠模型发展后期其海马组织磷酸化PTEN蛋白水平显著降低。     

阿尔茨海默病转基因小鼠高场强磁共振影像学与病理学对照研究

目的 观察和分析转基因阿尔茨海默病(AD)小鼠模型早期的脑部影像学特征,确立7.0 T高场强磁共振显微成像(MRMI)对于早期AD的诊断价值.方法 3、6、9个月龄的APP/PS-1转基因小鼠各6只作为实验组,同龄野生型小鼠作为对照组;应用Bruker Phama Scan 7.0 T磁共振仪对小鼠脑部进行扫描;成像后取小鼠脑组织切片经β-淀粉样蛋白(Aβ)免疫组织化学染色,并与脑部的T2WI进行对照.结果 随着月龄的增加,APP/PS-1转基因小鼠脑部的Aβ沉积加剧,在6个月龄的APP/PS-1转基因小鼠脑部切片上已有Aβ斑块的形成,而9个月的APP/PS-1转基因小鼠皮质和海马内Aβ沉积斑块数量增多;9个月龄实验组小鼠海马及皮质可见散在点状低信号区,分布范围与病理改变相符;3、6个月龄APP/PS-1转基因小鼠及3组各月龄对照组小鼠脑组织结构T2WI未见明显低信号区.结论 与Aβ免疫组化病理结果对照,7.0T高场强MR能够显示9个月龄APP/PS-1转基因小鼠脑部的Aβ斑块沉积,有助于早期AD的诊断.

Abstract：

Objective To observe and investigate the neuroimaging characters in early progression of transgenic Alzheimer's disease (AD) mice model, and make sure the diagnosis value of 7.0 T high field magnetic resonance microimaging(MRMI). Methods APP/PS-l transgenic mice aged 3,6, 9 months and the same aged wild type mice were each divided into 6 groups(6 mice in every groups) based on age. The mice brains were scaned with 7.0T high magnetic field MR. Then the mice were killed. The Aβ immunohistochemistry examination was analyzed in the mice brains specimens, and pathological changes were in comparison with the T2 weighted imaging in the mice brains. Results There were a few Aβ plaques in the brains of 6 months APP/PS-1 transgenic mice, while Aβ plaques were increased both in number and volume in the cerbral cortex and hippocampus of 9 months AD mice. The brains of APP/PS-1 double transgenic mice of 3, 6 months and the control group mice were not showed intensity loss on T2 weighted MR images, while the signal intensity loss was visualized in the cerbral cortex and hippocampus of 9 months AD mice. Conclusion 7. 0T high magnetic field MR could display Aβ plaques in the brains of APP/PS-1 double transgenic mice of 9 months and it is helpful to diagnosis early AD.     

5 xFAD转基因小鼠与阿尔茨海默病患者大脑中β-淀粉样蛋白特征的异同

目的 探明5xFAD转基因小鼠与阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者大脑中 β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)斑块特征的异同.方法 利用免疫荧光染色通过单克隆抗体(4G8)检测了5xFAD转基因小鼠与AD患者大脑中的Aβ 斑块,利用CaseViewer和GraphPad P...     

中国汉族人群中PRNP基因第219位氨基酸多态性分布及临床特征分析

目的研究人类PRNP基因第219位氨基酸多态性在中国汉族人群中的分布及临床特征。方法从送检病例外周血中提取DNA,进行聚合酶链反应获得PRNP基因片段,通过测序的方法分析第219位氨基酸多态性的分布,并且结合临床资料分析其临床特征。结果在收集的467例汉族人群中,219E/E型分布频率为98.3%(459/467),219E/K型分布频率为1.7%(8/467)。在这些病例中,散发型克雅氏病患者临床及疑似诊断病例的首发症状最多见的为快速进行性痴呆,在临床症状中临床诊断病例比疑似诊断病例具有更多典型的临床表现。结论中国汉族人群中PRNP基因第219位氨基酸多态性分布以219E/E型为主,散发型克雅氏病临床诊断病例具有更多的临床表现。     

Apo E基因检测在阿尔茨海默病早期诊断中的应用研究

目的研究Apo E基因多态性及其在阿尔茨海默病(AD)早期诊断中的应用。方法应用PCR-RFLP和聚丙烯酰胺凝胶电泳方法检测Apo E基因多态性。结果对照组与AD组之间,ε_2/ε_2、ε_3/ε_3、ε_4/ε_4、ε_2/ε_3和ε_2/ε_4基因型频率以及ε_2和ε_3基因频率间无显著性差异(P>0.05)。ε_3/ε_4基因型频率ε_4基因频率,AD组明显高于对照组(P<0.05)。结论 Apo E基因在连云港地区有遗传多态性,ε_4基因检测可用于AD的早期辅助诊断。     

与阿尔茨海默病相关的感染性病原体的研究进展

阿尔茨海默病是临床上最常见的中枢神经系统退行性疾病之一,其疾病发生发展过程与多种病原体导致的感染具有密切联系。本文就包括单纯疱疹病毒1型、肺炎衣原体以及几种螺旋菌在内的几种与阿尔茨海默病发生发展密切相关的感染性病原体进行综述。     

阿尔茨海默病患者神经细丝mRNA含量及突变的检测

目的　探讨阿尔茨海默病 (AD)患者脑中神经细丝 (NF)蛋白含量增高和过度磷酸化的机制。方法　采用半定量逆转录聚合酶链式反应 (RT PCR)技术检测NF M和NF LmRNA量 ,利用单链构象多态性技术检测该扩增片段是否存在突变。结果　 8例AD患者NF MmRNA(0 .30± 0 0 3)及NF LmRNA(0 4 4± 0 16 )水平较对照组 (0 4 2± 0 0 7、0 79± 0 0 9)显著偏低 (P均 <0 .0 1) ,2例AD患者存在NF M突变 ,未检测到NF L的突变。结论　在AD患者观察到的NF蛋白质含量增高与NFmRNA转录和基因突变无关     

美金刚联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效观察

目的:评估盐酸美金刚联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效及安全性.方法:23例AD患者给予盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗24周,于治疗前及治疗后的12周、24周采用简易智能精 神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(ADAS-cog)、日常生活能力量表(ADL)进行评估.结果:治疗前后自身比较,各...     

非酒精性脂肪肝病小鼠模型的建立及评价

目的 运用饲料及药物进行3种不同的建模方式,造非酒精性脂肪肝病(NAFLD)小鼠模型,比较3种模型的特点,为NAFLD药物筛选提供实验基础.方法 昆明鼠35只随机分成正常对照组(8只)、高脂饲料组(9只)、高糖高脂饲料组(9只)、高糖高脂饲料加氢化可的松组(9只).实验4周后,观察各组小鼠体质量、活动情况、肝指数、血清生化指标、肝脏病理学等变化情况.结果 相比正常对照组,高脂饲料组体质量增高最显著,高糖高脂饲料组次之,高糖高脂饲料加氢化可的松组体质量低于正常对照组(P<0.05);3种模型肝指数均高于正常组(P<0.05);血糖、血三酰甘油水平增高,肝脏三酰甘油显著高于正常对照组(P<0.05).3组模型小鼠肝脏病理切片染色均出现肝脏脂肪变性,其中高糖高脂饲料加氢化可的松组肝脏脂肪变性最严重,为最优建模方法.结论 不同处理方式都可制备NAFLD模型,但肝脏损伤程度不同.     

舒思治疗阿尔茨海默病精神行为症状的对照研究

目的：了解舒思在阿尔茨海默病精神行为症状治疗中的疗效和不良反应。方法：舒思组20例．维思通组20例．均诊断为阿尔茨海默病(AD)，阳性与阴性症状量表(PANSS)≥60分，比较两组患者治疗后的减分率。采用副反应量表(TESS)评定不良反应。结果：舒思组与维思通组总体疗效相当，但舒思组锥体外系反应(EPS)更少于维思通组。结论：该两种药对治疗阿尔茨海默病精神行为症状均有疗效。舒思因其更少的EPS对AD患者的症状改善可能更好。     

肥胖与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病,是痴呆最常见的病因。病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞变性和神经元缺失。临床起病隐袭、进行性智能衰退伴人格改变。至今引起该疾病的病因不详,但多种危险因素与AD的发生相关。减少β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑中的聚积,是治疗和预防AD的措施之一。多项研究证明肥胖与AD的发生密切相关,控制肥胖、缓解认知功能的损害,为AD的预防和治疗提供了新的方向。     

槲皮素对阿尔茨海默病大鼠学习记忆影响及与海马细胞凋亡关系的研究

目的 观察槲皮素(Que)对阿尔茨海默病(Alzheimer’s desease，AD)模型大鼠学习记忆影响并探讨其与海马细胞凋亡的关系。方法 用立体定位技术对海马CA1区微量注射喹啉酸(QA)造成AD模型；Y形迷宫检测大鼠学习记忆水平；电子显微镜、流式细胞仪检测海马细胞凋亡。结果 Que可明显提高QA所致痴呆大鼠学习记忆水平，显著降低海马细胞凋亡率。结论 Que对AD大鼠的保护作用与降低海马细胞凋亡率有关。     

阿尔茨海默病与嗅觉功能障碍：一项Meta分析

 目的 通过比较不同程度认知损害者[健康对照、轻度认知损害者和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者]的嗅觉识别能力，探究AD与嗅觉功能障碍的关系。方法 系统检索数据库Web of science、PubMed、EMBASE以及中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）和万方数字化期刊全文数据库，获取2010年1月—2021年11月期间发表的病例对照研究或横断面研究文献。由2名研究员分别进行文献筛选、质量评价（使用Newcastle-Ottawa Scale）及数据提取。使用Cohen’s d法计算单个研究组间嗅觉分数的标准化均数差（standardized mean difference，SMD），并根据研究间异质性大小选用随机效应模型或固定效应模型进行Meta分析。结果 共纳入20篇文献，均为高质量。文献涉及9个国家地区，总计1 717名轻度认知损害者以及1 322名AD患者。Meta分析显示，轻度认知损害患者组的嗅觉识别能力评分显著低于健康对照组（SMD=-0.80，95%CI：-0.94~-0.67）；AD患者组的嗅觉识别能力评分显著低于轻度认知损害患者组（SMD=-0.74，95%CI：-0.94~-0.54）。将纳入研究按照东亚地区与欧美地区分层后，Meta分析结果并无显著差异。结论 嗅觉识别能力随认知损害程度的加深而减退，这表明嗅觉减退可能与AD患者的认知功能的下降有关。