氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的设计、合成及活性研究

摘要：目的设计合成底物类似的氰基吡咯烷类二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂,对其进行体外活性测试。方法以氰基吡咯烷为基
本骨架,引入不同的取代基,设计了11个DPP-4抑制剂。以L-脯氨酰胺为原料制备溴乙酰氰基吡咯烷,再与不同取代的苯基哌
嗪哒嗪酮经亲核取代反应得目标化合物。结果所得目标化合物经1H-NMR、MS确认结构,并以西他列汀为对照药,对其进行体
外活性筛选。所有目标化合物均有一定的抑制活性。结论活性测试显示11个目标位均有一定的DPP-4抑制活性,其中化合物
1j和1k的抑制活性更强,在105 nmol/L 水平的抑制率分别是1j (26.14%)、1k (34.15%)。
     

氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的设计、合成及活性研究

目的设计合成底物类似的氰基吡咯烷类二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂,对其进行体外活性测试。方法以氰基吡咯烷为基本骨架,引入不同的取代基,设计了11个DPP-4抑制剂。以L-脯氨酰胺为原料制备溴乙酰氰基吡咯烷,再与不同取代的苯基哌嗪哒嗪酮经亲核取代反应得目标化合物。结果所得目标化合物经~1H-NMR、MS确认结构,并以西他列汀为对照药,对其进行体外活性筛选。所有目标化合物均有一定的抑制活性。结论活性测试显示11个目标位均有一定的DPP-4抑制活性,其中化合物1j和1k的抑制活性更强,在10~5nmol/L水平的抑制率分别是1j(26.14%)、1k(34.15%)。     

中药有效成分对α-葡萄糖苷酶活性影响的研究

目的：研究中药有效成分2b对α-葡萄糖苷酶作用的影响，了解其对α-葡萄糖苷酶是否具有抑制作用以减少血糖中的葡萄糖来源，探索其降血糖作用机理客观准确的评价其药效学作用。方法：以中药丹皮为原料，经过提取纯化得到降血糖有效部位PSM2b以及PSM2b的两个组分：PSM2b-1，PSM2b-2。建立一个体外的酶-抑制剂模型，测定其对酶作用的影响。结果：拜糖平的抑制率显著稳定，而中药2b及其两个分离峰抑制效果不显著。结论：PSM2b在体外对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制作用。     

中药有效成分对α-葡萄糖苷酶活性影响的研究

目的:研究中药有效成分2b对α-葡萄糖苷酶作用的影响,了解其对α-葡萄糖苷酶是否具有抑制作用以减少血糖中的葡萄糖来源,探索其降血糖作用机理,客观准确的评价其药效学作用。方法:以中药丹皮为原料,经过提取纯化得到降血糖有效部位PSM2b以及PSM2b的两个组分:PSM2b-1,PSM2b-2。建立一个体外的酶-抑制剂模型,测定其对酶作用的影响。结果:拜糖平的抑制率显著稳定,而中药2b及其两个分离峰抑制效果不显著。结论:PSM2b在体外对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制作用。     

刺果番荔枝果实乙醇提取物抑制α-葡萄糖苷酶治疗2型糖尿病的实验研究

目的：研究95%乙醇回流提取的刺果番荔枝果实提取物（AME）治疗2型糖尿病作用以及可能的机制。方法：利用链脲佐菌素诱发ICR小鼠建立2型糖尿病,随机分组,分别给予50 mg/kg阿卡波糖或者AME(200、100和50 mg/kg),连续给药4周。每周测定小鼠体重、餐后血糖水平。第3周测定糖化血红蛋白水平。给药结束后进行OGTT实验,检测血清生化指标。通过酶抑制实验测定AME对体内外α-葡萄糖苷酶抑制活性和选择性。结果：AME能控制2型糖尿病小鼠的体重增长,显著降低餐后血糖、糖化血红蛋白及低密度脂蛋白水平,增强小鼠机体糖耐受的能力;非竞争性抑制小鼠肠道内α-葡萄糖苷酶活性。结论：AME可能非竞争性抑制α-葡萄糖苷酶活性以控制机体对餐后葡萄糖摄入,发挥2型糖尿病治疗作用。     

DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的新进展

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4抑制剂）是一种新的糖尿病治疗药物,其能安全有效降糖,又能改善胰岛素抵抗,为2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的转归提供一种新的可能,是近年研究的热点。本文就其在T2DM合并NAFLD治疗中可能的疗效和临床证据进行综述。     

天然芪类化合物及其抗α-葡萄糖苷酶活性的研究进展

天然芪类化合物是一类以二苯乙烯为骨架结构的天然植物多酚类化合物,是潜在的天然药物来源。因其具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、降糖等广泛的生物活性,近几年受到越来越多的关注。α-葡萄糖苷酶抑制剂可延缓肠道碳水化合物的吸收,有效降低餐后血糖水平,是治疗2型糖尿病的一类主力药物。然而,现有的α-葡萄糖苷酶抑制剂常会引起腹泻、腹部绞痛、肠胃胀气、呕吐等不良反应,故从天然产物中寻找和开发新的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有重要意义。从天然芪类化合物的来源分布、抗糖尿病活性及抗α-葡萄糖苷酶活性等方面进行综述,为寻找新的、安全有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物提供依据。     

血糖安对2型糖尿病大鼠小肠α-葡萄糖苷酶mRNA表达的影响

目的　观察血糖安对 2型糖尿病大鼠小肠α 葡萄糖苷酶mRNA表达的影响。方法　建立 2型糖尿病大鼠模型。随机分成 5组 :血糖安大剂量组 (9mg kg .d)、血糖安中剂量组 (3mg kg·d)、血糖安小剂量组 (1mg kg·d)、糖尿病模型组、苯乙双胍组 (75mg kg·d)。连续用药 7天用电极试纸法测空腹血糖值及糖耐量值。用小肠α 葡萄糖苷酶原位杂交试剂盒检测小肠α 葡萄糖苷酶mRNA的表达。结果　① 2型糖尿病大鼠经血糖安给药后 ,空腹血糖值与模型组相比明显降低 (P <0 .0 5 ) ;②用药组大鼠的糖耐量曲线下面积 (AUC)较模型组显著减少 (P <0 .0 1 ) ;③用药组大鼠小肠α 葡萄糖苷酶mRNA的表达与模型组和正常组相比均有明显减少。结论　血糖安对 2型糖尿病大鼠有明显的降糖作用 ,对糖耐量具有保护作用 ,对 2型糖尿病大鼠小肠α 葡萄糖苷酶mRNA的表达有抑制作用     

DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展

随着糖尿病病程的发生发展,各种并发症随之而来,其中之一是糖尿病肾病。其是由机体持续的高血糖状态导致,而DPP-4抑制剂能够降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解,改善机体的高血糖状态,使糖尿病肾病病程进展得到延缓。除此之外,DPP-4抑制剂对其他与糖尿病肾病相关的底物起到作用,例如BNP,活化蛋白C,HCY等的表达,均起到对肾脏的保护。研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用,将为糖尿病肾病的治疗提供新的方向。     

三白草提取物α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的:对三白草提取物α-葡萄糖苷酶抑制活性进行研究.方法:通过建立体外α-葡萄糖苷酶抑制模型,对三白草提取物进行活性筛选,并对提取物浓度与抑制活性关系进行研究.结果:三白草提取物均有较好的α-葡萄糖酶抑制作用,其中以三白草乙酸乙酯部位的活性最好(IC50=122.7 mg/L),其次为石油醚部位和正丁醇部位(IC50=...     

DPP-4抑制剂联合格列美脲治疗2型糖尿病的临床研究

目的探讨DPP-4抑制剂联合格列美脲治疗2型糖尿病的临床疗效。方法选取2019年6月至2020年7月本院收治的2型糖尿病患者122例,按入院先后顺序分为研究组和对照组,各61例。对照组予以格列美脲治疗,研究组在对照组基础上予以DPP-4抑制剂治疗。比较两组治疗前后糖代谢[空腹静脉血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h BG)及糖化血红蛋白(HbA₁c)]、脂代谢[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]的改善情况、临床疗效及不良反应发生情况。结果治疗2个月后,研究组TG、TC及LDL-C水平均明显低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05);治疗2个月后,两组FBG、2 h BG及HbA₁c水平均明显低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05);研究组治疗总有效率高于对照组(P<0.05);治疗期间两组均未出现严重不良反应。结论DPP-4抑制剂联合格列美脲治疗2型糖尿病疗效显著且安全可靠,不仅能有效调节血糖、血脂水平,还避免降糖药物导致低血糖反应的发生,有助于患者康复。     

夏枯草提取物对α-葡萄糖苷酶抑制作用研究

目的 从夏枯草中提取α-葡萄糖苷酶抑制剂.方法 采用水提和水提醇沉方法 得到夏枯草水提物、粗多糖、浸膏.通过PNPG比色法检测α-葡萄糖苷酶活性.结果 不同浓度夏枯草水提物、粗多糖对该酶抑制率与浸膏相比差异显著(P<0.01);夏枯草水提物、粗多糖IC50与浸膏IC50相比差异显著(P<0.01),夏枯草水提物与粗多糖IC50之间无显著性差异(P>0.05).结论 夏枯草提取物有抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用.     

2型糖尿病治疗中 DPP －4抑制剂的作用研究

目的：探讨2型糖尿病治疗中 DPP －4抑制剂的疗效作用。方法：随机选取2013年3月至2015年11月来该院就诊的60例2型糖尿病患者进行研究,将其随机分为治疗组与对照组各30例,治疗组给予 DPP －4抑制剂沙格列汀治疗,对照组给予阿卡波糖治疗,对比治疗后患者的HbA1c、空腹与餐后血糖变化。结果：治疗组的 HbA1c、空腹与餐后血糖和对照组相比明显下降（P ＜0.05）。结论：对2型糖尿病患者采用 DPP －4抑制剂治疗,可以有效改善患者的 HbA1c、空腹与餐后血糖,具有安全性高、副作用小、效果显著、可耐受性等特点,值得推广使用。     

DPP-4抑制剂沙格列汀对2型糖尿病大鼠肾损伤的保护作用

目的 研究二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂沙格列汀对2型糖尿病大鼠肾脏损伤的保护作用并探讨其作用机制. 方法 将30只雄性SD大鼠,随机分成3组(每组10只):正常对照组(NC组)、2型糖尿病模型组(T2DM组)、模型+沙格列汀1.0 mg/kg治疗组(Sax组).NC组大鼠饲以普通饲料;T2DM组及Sax组大鼠以高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)造2型糖尿病大鼠模型;Sax组大鼠每日1次灌胃给予沙格列汀1.0 mg/kg,NC组和T2DM组灌胃给予等容量生理盐水,连续给药12周后实验终止.记录大鼠体重,测定24 h摄食量、饮水量和24 h尿量;检测空腹血糖(GLU),血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)水平;采用流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群水平;取肾脏组织行HE染色观察肾组织病理学变化,免疫组化检测肾组织转化生长因子β(TFG-β)的表达水平;Western blot检测肾组织NF-κB p65、COX-2的蛋白表达水平,RT-PCR检测TNF-α、IL-6、FoxO1的mRNA表达水平. 结果 Sax组与T2DM组大鼠相比,GLU、TG、TC和LDL水平明显降低(P<0.05),HDL水平明显升高(P<0.05);大鼠饮水量、体重明显降低(P<0.05);Sax组较T2DM模型组大鼠肾小球肿胀、炎性浸润现象明显缓解,TFG-β表达水平降低(P<0.05);外周血T淋巴细胞亚群水平的失衡明显改善(P<0.05);下调炎症相关因子TNF-α、IL-6、FoxO1的mRNA表达水平及NF-κB p65、COX-2的蛋白表达水平(P<0.05). 结论 DPP-4抑制剂沙格列汀具有保护大鼠2型糖尿病肾损害作用,其作用机制可能为抑制炎症的发生及参与免疫调节.     

给予新诊断2型糖尿病患者DPP-4抑制剂治疗的临床疗效及安全性

目的:探讨给予新诊断2型糖尿病患者DPP-4抑制剂治疗的临床疗效及安全性。方法:选取120例新诊断2型糖尿病患者随机分为两组,对照组采用二甲双胍治疗,观察组在此基础上采用DPP-4抑制剂(沙格列汀)治疗,两个疗程后比较两组患者的血糖控制情况、胰岛功能及安全性。结果:观察组治疗后FPG、2h PG、Hb Alc明显较对照组改善,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素与对照组相比明显提高,而空腹胰高血糖素、餐后2 h胰高血糖素明显减低,差异有统计学意义(P<0.05);两组在低血糖、胃肠道不适等不良反应方面差异无统计学意义(P>0.05)。结论:给予新诊断2型糖尿病患者DPP-4抑制剂治疗效果良好,有利于血糖的控制,促进胰岛素的分泌,且服用安全性高,具有积极的临床意义。     

苍耳水提物抑制α-葡萄糖苷酶活性及降低小鼠血糖的作用

目的：探讨苍耳水提物(CEW)对 α-葡萄糖苷酶（AG）抑制活性及对正常小鼠和实验性高血糖小鼠血糖的影响。 方法：利用酶-抑制剂体外筛选模型,阿卡波糖（Acarbose）为对照品,不同浓度的CEW进行酶抑制活性研究。体内试验,CEW以40.0、10.0 g·kg^-1,阿卡波糖0.375 g·kg^-1,生理盐水（NaCL）0.3ml给正常小鼠ig,连续5 d后,分别负荷葡萄糖2.0 g·kg^-1、蔗糖4.0 g·kg^-1、淀粉2.0 g·kg^-1,在15、30、60、120 min时间点测定小鼠血糖值。以链脲佐菌素（STZ）诱导小鼠糖尿病模型,CEW以40.0、10.0 g·kg^-1,二甲双胍片（Metformin）0.08g·kg^-1,参芪胶囊（SSJN）0.30 g·kg^-1给正常小鼠ig,测定连续给药2周和4周后的血糖值。 结果：酶-抑制剂模型中,CEW浓度在0.3125 g·L^-1~10.00 g·L^-1时,抑制率为55.42%~92.73%;阿卡波糖浓度为1.5625 g·L^-1~25.00 g·L^-1时,抑制率为9.28%~64.87%。耐糖量试验中,淀粉组血糖值降低明显(P<0.01),蔗糖组次之(P<0.05),葡萄糖组无统计学意义(P>0.05)。小鼠糖尿病模型试验中,连续给药2周后, CEW 40.0g·kg^-1（CEW-40）组对糖尿病小鼠降糖作用极其显著(P<0.01), CEW10.0g·kg^-1（CEW-10）组降糖作用显著降低(P<0.05),4周后,两组降糖作用均极其显著(P<0.01)。 结论：CEW中含有α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)的活性成分,抑制AG活性的作用强于阿卡波糖,浓度在0.3125 g·L^-1~10.00 g·L^-1范围内,抑制率与浓度成正比,可提高正常小鼠的耐糖量;高血糖小鼠模型试验中,CEW可降低糖尿病小鼠血糖。     

DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者胰岛功能的影响

随着全球糖尿病患病率的逐年升高,科学家们对糖尿病病理生理的研究也不断深入,人们发现2型糖尿病是一种由基因、环境等多种因素影响的缓慢进展的慢性代谢性疾病,相应的针对各种途径的降糖药物亦层出不穷。二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（即DPP-4抑制剂）作为由肠促胰岛索衍伸而来的新型口服降糖药物不仅能够改善患者高血糖状况,还能促进胰岛B细胞增殖,使糖尿病的治疗水平达到一个新的高度。     

银合欢种子总黄酮对小鼠小肠α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用研究

[目的]研究银合欢种子总黄酮（TF）对实验性糖尿病小鼠小肠廿葡萄糖苷酶活性的抑制作用。[方法]小鼠腹腔注射链脲佐茵素制作成实验性糖尿病小鼠模型。以蔗糖和麦芽糖为反应底物,测定小鼠小肠廿葡萄糖苷酶催化生成葡萄糖的量,计算出银合欢种子总黄酮对小鼠小肠α-葡萄糖苷酶的抑制率。[结果]TF对糖尿病小鼠小肠α-葡萄糖苷酶活性具有抑制作用,并呈剂量效应关系;对蔗糖酶和麦芽糖酶的半数抑制浓度（I‰）分别为178、315μg／ml。[结论]TF具有抑制糖尿病小鼠小肠粘膜α-葡萄糖苷酶作用。     

芦丁对大鼠体内外葡萄糖苷酶活性的影响

目的探讨芦丁对大鼠α-葡萄糖苷酶活性的影响。方法体内试验：将30只SD大鼠随机分为对照组,芦丁组和阳性对照阿卡波糖组,一次性灌胃给药测定其餐后60min血糖值的变化。体外实验：将芦丁和阿卡波糖加入到大鼠小肠提取的酶液中,以麦芽糖为底物,用氧化酶法测定葡萄糖的生成量,确定芦丁对α-葡萄糖苷酶的影响。结果芦丁显著降低大鼠餐后60min血糖水平,与对照组比较,差异具有统计学意义（P〈0.01）,体外实验显示,随着芦丁浓度的增加,吸光度值逐渐减小,其α-葡萄糖苷酶的抑制率逐渐增加。结论芦丁体内外对α-葡萄糖苷酶活性有较强的抑制作用。     

DPP-4抑制剂和缬沙坦对糖尿病肾脏组织CTGF表达的影响

目的：探讨DPP-4抑制剂和缬沙坦对糖尿病肾病的保护机制。方法(1)链脲佐菌素制备大鼠糖尿病肾病模型并分别给予DPP-4抑制剂维格列汀和缬沙坦灌胃;(2)治疗12 w后观察各组血糖、24 h尿蛋白定量,免疫组化法检测各组肾皮质中结缔组织生长因子( CTGF)水平。结果 DN组肾组织着色广泛浓集,以肾小球表现最突出,肾小管和间质亦有所增强,维格列汀和缬沙坦治疗组,着色范围相似,但程度明显轻于DN组( P<0.01),但两组间无显著性差异;维格列汀和缬沙坦联合治疗组与两组间有差异, P<0.01,且CTGF水平明显低于DM组。结论 DPP-4抑制剂维格列汀和缬沙坦在一定程度上可以减轻糖尿病大鼠肾脏的损伤,且两组联用作用更强。