他克莫司在肝移植患者体内的药动学

目的:考察口服他克莫司(FK506)胶囊在肝移植患者体内的药动学特征,为临床调整个体化给药方案提供科学依据.方法:22例肝移植患者,给予FK506为基础的免疫抑制治疗,术后24 h后开始服用FK506,剂量为(0.13±0.04)mg·kg-1·d-1,每12 h服用1次.受试者在服药前(0 h)和服药后0.33,0.66,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h共12个时间点分别取外周静脉血,用MEIA法进行药物浓度测定,PKBP-N1软件计算药动学参数,并绘制血药浓度-时间曲线.结果:FK506口服后血药浓度一时间曲线为一级吸收二室开放模型,22例肝移植受者在口服FK506后,血药浓度迅速上升达到峰值,然后迅速下降,PK参数分别为t1/2a为(1.2±2.1)h,t1/2β(21.0±10.1)h,Ka(2.2±0.9)·h-1,CLs(0.64±0.3)L·h-1·kg-1,AUG0-12为(136.2±33.7)μg·h·L-1.本实验中和AUC相关性最好的是G、C4、C8,r分别为0.95,0.94,0.91.结论:肝移植患者口服FK506药动学个体差异大,用药应个体化.根据PKBP-N1分析得到的药动学参数,能较好的体现患者的药动学信息,根据单点血药浓度可以比较准确的预测AUC0-12.     

肝-胰-肾联合移植术后他克莫司的个体化用药

目的:总结和评价亚洲首例肝-胰-肾联合移植术后1年半免疫抑制剂他克莫司(FK506)的个体化用药,为同类器官移植后个体化免疫抑制治疗方案的建立提供参考依据。方法:术后采用抗淋巴细胞球蛋白(ATG) FK506 霉酚酸酯(MMF) 激素四联免疫抑制方案。首日FK506口服剂量为0.04mg·kg-1·d-1,间隔12h服用;术后第2天开始应用微粒子酶联免疫(MEIA)法测定FK506血药浓度,根据所测浓度谷值及相关临床化验指标调整FK506剂量,并持续至术后18个月。结果:患者术后肝、胰和肾功能恢复良好,未见明显排斥反应。术后FK506血药浓度分别为第1个月,(10.3±2.7)μg·L-1;第2～3个月,(7.5±1.2)μg·L-1;第4月以后,(6.2±1.8)μg·L-1。结论:本例肝-胰-肾联合移植术后FK506的个体化用药获得了满意的效果,为同类移植术后FK506的应用提供了参考。     

99例肝移植患者的FK506血药浓度分析

目的：探讨FK506（他克莫司）在肝移植患者血药浓度的控制情况及其出现不良反应的情况。方法：应用TAE法检测99例肝移植患者362例次FK506全血浓度,观察他克莫司理想的治疗窗并分析异常血药浓度形成的原因,为临床合理应用提供参考。结果：我院肝移植患者术后一个月内检测107例血样,FK506血药浓度为（8．6±3．0）ng·mL^-1,术后2—3个月血药浓度为（10．4±4．0）ng·mL^-1。以后血药浓度逐渐减低。与参考值相比,52.2％的患者血药浓度在参考值范围内,27．3％的患者血药浓度低于参考值,20．4％的患者血药浓度高于参考值。血药浓度的异常可能与合并用药及患者用药依从性有关,FK506不良反应的发生率相对少见,主要有感染、肾毒性和神经系统毒性等。结论：我院肝移植患者术后FK506血药浓度基本维持在推荐参考值范围低限,发生不良反应较少,可达到满意的免疫抑制治疗作用。     

婴幼儿肝移植术后FK506的合理应用

婴幼儿肝移植术后可应用以FK506为基础的免疫抑制剂,FK506的药物浓度在术后不同阶段应维持于何种水平,目前尚无统一标准.本研究对2006年9月-2009年11月我院行肝移植的婴幼儿13例进行回顾性分析,总结术后不同阶段FK506的用量、血药浓度水平及相关并发症情况.     

肝移植受者应用环孢素A与FK506的药物经济学比较

目的:对环孢素A与FK506用于肝移植受者进行药物经济学评价。方法:选择50例于2002年10月-2005年1月期间在我院接受肝移植术的患者。所有患者具有较稳定的肝、肾功能。按所用的免疫抑制剂的种类分成2组,及CsA组和FK506组,每组25例,术后时间均超过3个月,运用药物经济学中成本-效果法进行分析。结果:CsA组和FK506组治疗方案的成本分别为(5943.8±605.5)元/月和(5341.1±477.4)元/月,有效率分别为82%和88%,成本-效果比分别为72.49和60.69。在统计学意义上,2组患者在治疗的有效率和不良反应方面均无显著性差异(P>0.05),但2组的成本-效果比具有显著性差异,FK506组可获得较低的成本-效果比。结论:肝移植受者应用FK506比应用CsA更为经济,且疗效较CsA略高,为较佳方案。     

伊立替康不良反应与UGT1A1基因多态性和血药浓度关系的研究

目的研究伊立替康不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因多态性和SN-38血药浓度的关系。方法筛选晚期结直肠癌65例,抽取患者外周血进行UGT1A1*28基因多态性测定,并采用FOLFIRY化疗方案,测定患者伊立替康活性代谢物SN-38血药浓度及化疗过程中出现的不良反应情况,分析不良反应及疗效与UGT1A1基因多态性及SN-38血药浓度的关系。结果 65例UGT1A1*28患者中野生型患者50例,杂合突变患者15例,未发现纯合突变患者。UGT1A1*28突变患者3-4级迟发性腹泻的发生率显著高于野生型患者(P<0.01),但3-4级中性粒细胞减少无显著相关性。50例UGT1A1*28野生型患者中,CSN-38 1.5 h≥42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h≥14.27μg·L~(-1)的患者3-4级迟发性腹泻,中性粒细胞减少的发生率同CSN-38 1.5 h<42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h<14.27μg·L~(-1)的患者相比无显著性差异,但CSN-38 1.5 h≥42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h≥14.27μg·L~(-1)的患者疗总缓解率及疾病控制率显著高于CSN-38 1.5 h<42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h<14.27μg·L~(-1)的患者(P<0.05);15例突变型患者中,CSN-38 1.5 h≥48.63μg·L~(-1)与CSN-38 49 h≥16.27μg·L~(-1)的患者3-4级迟发性腹泻,中性粒细胞减少的发生率显著高于CSN-38 1.5 h<48.63 ng·m L-1与CSN-38 49 h<16.27 ng·m L-1的患者(P<0.05),但缓解率及疾病控制率无显著性差异。结论对UGT1A1*28野生型且CSN-38 1.5 h<42.83μg·L~(-1),CSN-38 49 h<14.27μg·L~(-1)患者,可适量增加CPT-11化疗剂量来提高近期疗效。对于UGT1A1*28突变型且CSN-38 1.5 h≥48.63μg·L~(-1)或者CSN-38 49 h≥16.27μg·L~(-1)患者来说可降低化疗剂量,减少3-4级不良反应的发生;更好的实现临床个体化用药。     

万古霉素治疗101例重症感染儿童患者的血药浓度与肾功能损伤评价

目的探讨重症感染儿童患者万古霉素血药浓度与肾损伤的关系,为减少药物不良反应、促进临床合理用药提供参考。方法采用回顾性分析方法,收集我院2010年5月—2015年5月101例重症感染患儿病历信息和万古霉素血药浓度数据,分析万古霉素血药浓度变化与肌酐和尿素氮、胱抑素C、清除率的关系。结果万古霉素血药浓度>20μg·m L~(-1)患儿的治愈率与血药浓度<10μg·mL~(-1)的患儿相比有增高趋势(94%vs.85%,P=0.052)。其中,22例重症感染患儿在万古霉素治疗前后血肌酐和尿素氮水平均在正常范围内,但胱抑素C水平[(1.76±0.33)mg·L~(-1)]明显高于正常范围(0.51～1.09 mg·L~(-1))。重症感染的新生患儿(年龄<28 d)万古霉素的清除率明显低于非新生患儿[(2.94±3.70)vs.(4.09±3.58)m L·mim~(-1)·kg~(-1),P<0.05]。但不同性别儿童患者的清除率无显著差异(P>0.05)。结论常规监测重症感染患儿万古霉素血药浓度和肾功能,给药个体化,能减轻早期肾损伤。     

地高辛血药浓度与临床疗效关系

目的:研究地高辛浓度与临床疗效之间的关系.方法:将353例口服地高辛的充血性心衰患者分成3组:有效组、无效组及中毒组.应用放射免疫法(RIA)对其稳态血药浓度进行测定同时观察疗效.结果;平均血药浓度有效组为(1.07±0.50)ng/ml,无效组为(0.97±0.54)ng/ml,中毒组为(2.74±1.35)ng/ml.有效组与中毒组之间血药浓度有显著性差异(P<0.001).有效组与中毒组之间单位剂量(mg·kg~(-1)·d~(-1))有显著性差异(P<0.01).有效组单位剂量为(0.004 0±0.001 2)mg·kg~(-1)·d~(-1),中毒组为(0.004 7±0.001 9)mg·kg~(-1)·d~(-1).结论:地高辛血药浓度的监测可以指导临床医生合理用药、提高疗效、避免或减少不良反应.     

应用液质联用法同时测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮和炔雌醇浓度及其药动学

目的建立液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮(LNG)和炔雌醇(EE)浓度的方法,并探讨LNG/EE复方避孕贴多次给药后药动学特征。方法 6只雌性新西兰家兔连续10次给予LNG/EE复方避孕贴(5 cm×4 cm,每贴含LNG 5.35 mg,EE 0.11 mg),每3 d1贴,连续给药30 d,分别于给药后不同时间耳缘静脉采血,血浆样品经丹酰氯衍生化后,采用HPLC-MS/MS测定血浆中LNG和EE浓度,并采用DAS3.0软件计算首末次给药的主要药动学参数。结果 LNG的线性范围为0.10~20.00μg·L~(-1),最低定量限为0.10μg·L~(-1),提取回收率均>78.30%,日内精密度<7.38%、日间精密度<12.89%。首次给药后LNG的主要药动学参数为:峰浓度C_(max)为(8.10±2.38)μg·L~(-1),达峰时间(T_(max))为(2.38±1.45)h,西药浓度-时间曲线下面积(AUC)(0-768)为(142.35±36.99)h·μg·L~(-1);末次给药后LNG的药动学参数:C_(max)为(7.05±1.07)μg·L~(-1),T_(max)为(2.71±1.83)h,AUC(0-768)为(141.95±22.31)h·μg·L~(-1)。EE的线性范围为0.02~5.00μg·L~(-1),最低定量限为0.02μg·L~(-1),提取回收率均>79.99%,日内精密度<3.28%、日间精密度<12.76%。首次给药后EE的药动学参数:C_(max)为(0.18±0.04)μg·L~(-1),T_(max)为(2.50±1.30)h,AUC(0-768)为(2.65±0.56)h·μg·L~(-1);末次给药后EE的药动学参数:C_(max)为(0.17±0.07)μg·L~(-1),T_(max)为(2.17±0.26)h,AUC(0-768)为(2.02±0.82)h·μg·L~(-1)。结论建立的HPLC-MS/MS法准确灵敏,可用于同时测定血浆中LNG和EE的浓度。新西兰家兔给予LNG/EE复方避孕贴后首末次主要药动学参数无显著性差异,且多次给予此避孕贴后体内血药浓度无蓄积。     

地佐辛和芬太尼对丙泊酚抑制老年高血压患者结肠镜检查体动反应半数有效浓度的影响

目的探讨地佐辛和芬太尼对丙泊酚抑制老年高血压患者结肠镜检查体动反应半数有效浓度的影响。方法选取拟行结肠镜检查的老年高血压患者90例,随机均分为3组。芬太尼组(F组)和不同剂量地佐辛组(D1、D2组)分别静注芬太尼1μg·kg~(-1)和地佐辛80、100μg·kg~(-1)后靶控输注丙泊酚。丙泊酚初始靶浓度为3μg·mL~(-1),采用序贯法进行试验,靶浓度增减幅度为0.5μg·mL~(-1),待患者睫毛反射消失后行结肠镜检查。观察并记录患者血流动力学指标、脑电双频指数(BIS)值和不良反应发生情况,采用概率单位法计算靶控输注丙泊酚抑制结肠镜检查体动反应的半数有效浓度(EC_(50))及其95%可信区间(95%CI)。结果结肠镜检查开始前(T_1)、肠镜抵达回盲部时(T_2)、术后睁眼时(T_3),D1组和D2组的心率、平均动脉压及BIS值高于F组(P <0.05),D1组和D2组间比较无显著差异(P> 0.05)。F组不良反应发生率为27%(8/30), D1组和D2组分别为23%(7/30)和53%(16/30),D2组不良反应发生率高于F组和D1组(P <0.05)。F组、D1组和D2组丙泊酚抑制结肠镜检查体动反应的EC50分别为3.17μg·mL~(-1)(95%CI:3.04～3.29μg·mL~(-1)),D1组为2.82μg·mL~(-1)(95%CI:2.65～2.98μg·m L~(-1)),D2组为2.78μg·m L~(-1)(95%CI:2.62～2.94μg·m L~(-1))。与F组相比,D1和D2组丙泊酚EC50降低(P <0.05),D1组和D2组间比较无显著差异(P> 0.05)。结论地佐辛80μg·kg~(-1)用于老年高血压患者结肠镜检查时丙泊酚EC50(95%CI)为2.82(2.65～2.98)μg·m L~(-1),患者血流动力学平稳,镇静程度浅,不良反应发生率低。     

调整给药方案对他克莫司低谷浓度肝移植患者的影响

目的:研究他克莫司在低谷浓度肝移植患者的药动学,并在每天总药量不增加的前提下,调整给药方案,使患者的谷浓度达到有效浓度范围。方法:对6例低谷浓度的肝移植患者进行药动学研究,将每12小时给药1次改为每8小时给药。采用微粒子酶免疫分析法(MEIA)测定血药浓度,比较给药方案调整前、后他克莫司谷浓度。结果:调整后的他克莫司平均谷浓度高于调整前的谷浓度(P<0.05),他克莫司的平均谷浓度由调整前的5.8μg.L-1升至调整后的7.8μg.L-1,升高了23.3%。结论:对于他克莫司低谷浓度的肝移植患者,在不增加日给药剂量的前提下,可以通过缩短给药间隔增加谷浓度,使血药浓度更加平稳。     

肾移植患者CYP3A4基因多态性对他克莫司疗效和不良反应的影响

目的:研究肾移植术后患者CYP3A4基因多态性对他克莫司(FK506)血药浓度/剂量比(C/D)及急性排斥反应和不良反应的影响。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)方法检测肾移植患者CYP3A4*18B基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C/D值及急性排斥反应、不良反应的差异。结果:肾移植术后3个月内,*18B/*18B型、*1/*18B型和*1/*1型患者FK506的C/D值分别为(82.03±4.93)、(104.4±7.58)、(160.2±8.69)ng.mL-1permg.kg-1,3组间差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。移植术后3个月内,*18B/*18B型患者急性排斥反应发生率为21.4%,高于*1/*1型患者的7.6%(P<0.05);而术后*1/*1型患者肝功能异常、高血糖、药物肾毒性等不良反应发生率显著高于*1/*18B型和*18B/*18B型患者(P<0.05)。结论:肾移植患者CYP3A4*18B基因多态性与FK506的C/D值、急性排斥反应及不良反应均密切相关。     

肾移植患者CYP3A5*3基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比和疗效的影响

目的:研究肾移植术后患者CYP3A5*3基因多态性对他克莫司(FK506)血药浓度/剂量比(C/D)及急性排斥反应和不良反应的影响。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)的方法检测肾移植患者CYP3A5*3基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C/D值以及急性排斥反应(AR)、不良反应的差异。结果:肾移植术后1个月内,*3/*3型患者FK506的C/D值为151.7±60.0,显著高于*1/*1型和*1/*3型患者的72.6±21.7和99.4±40.3(P<0.01);移植术后3个月内*1/*1型患者AR的发生率为25.0%,显著高于*1/*3型和*3/*3型患者的10.8%和8.8%(P<0.05);而术后肝功能异常、高血糖、药物肾毒性等不良反应发生率*1/*3型和*3/*3型显著高于*1/*1型患者(P<0.05)。结论:CYP3A5*3基因多态性与肾移植患者FK506的C/D值及急性排斥反应(AR)、不良反应密切相关。     

维拉帕米对肾移植患者他克莫司血浓度的增高作用

目的观察钙通道阻滞剂维拉帕米对免疫抑制剂他克莫司(FK506)血浓度及临床的影响。方法将患者分为直接治疗组(10例)和FK506切换治疗组(11例),检测服用FK506的肾移植患者口服钙拮抗剂维拉帕米前后自身FK506血浓度变化、量化关系及不良反应。结果直接用药组患者维拉帕米能提高肾移植患者FK506血浓度的53.3%,减少术后FK506服用量的33.3%,切换治疗组患者服用维拉帕米后FK506血浓度也有明显增高,两组肝肾功能都有明显改善。结论维拉帕米提高肾移植患者FK506血浓度、减少术后FK506的服用量,改善肝毒性,具有较大的临床应用价值及社会经济效益。     

肾移植患者MDR1C3435T基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比及疗效的影响

目的研究肾移植术后患者MDR1C3435T基因多态性对他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（C／D）及急性排斥反应和不良反应的影响。方法采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切片段长度多态性（RFLP）的方法检测肾移植患者MDR1C3435T基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C／D值以及急性排斥反应、不良反应的差异。结果MDR1C3435T各基因型组间FK506的C／D值及急性排斥反应、不良反应均无显著性差异。结论MDR1C3435T基因多态性与肾移植患者FK506的C／D值及急性排斥反应、不良反应间无显著相关性。     

酶联免疫吸附法测定他克莫司血药浓度的质量控制

目的回顾分析酶联免疫吸附法(ELISA)测定他克莫司(FK506)血药浓度中随行质控结果数据,确定该实验室条件下FK506血药浓度监测结果的准确性。方法用ELISA法测定FK506血药浓度监测中随行质控的精密度和准确性,并绘制Levey-Jennings质控图,对该实验室质控结果进行统计学分析。结果方法学评价表明在他克莫司质控浓度为2.0μg.L-1和15.0μg.L-1时,批内变异系数分别为7.64%、3.85%,批间变异系数分别为8.47%、3.94%;回收率在99.7%～106.8%。他克莫司血药浓度监测过程中随行质控样品测定结果均"在控",RSD为5.84%、10.15%。结论 ELISA法监测FK506药物浓度具有良好的精密度和准确性,表明该实验室在长期的治疗药物监测中稳定性好,具有较好的临床指导意义。     

Relationship of whole-blood FK506 concentrations to rejection and toxicity in liver and kidney transplants

FK506 (tacrolimus) has been shown to be a safe and effective immunosuppressant for the prevention of organ rejection after liver and kidney transplantation. Like cyclosporine,

the use of FK506 has been associated with some adverse effects such as toxicity and organ rejection. Therapeutic monitoring of the whole-blood FK506 drug concentrations has been used in an effort to determine how the concentration of FK506 in the blood is related to the development of toxicity or the risk for organ rejection. Cox regression analysis of two recent clinical trials of FK506 in patients receiving kidney and liver transplants shows a significant correlation between the whole-blood FK506 concentrations and the incidence of both toxicity and organ rejection. Because of these relationships and the pharmacokinetics of FK506, therapeutic monitoring of the whole-blood FK506 levels is expected to be helpful for minimizing the risks of both toxicity and rejection in liver and kidney transplants.     

他克莫司在932例肾移植患者中的应用

目的 :评价他克莫司 (FK506)用于肾移植患者免疫抑制治疗的效果与安全性。方法 :对肾移植术后应用FK506的932例患者的资料进行回顾性分析。结果 :肾移植术后即应用FK506的547例患者 ,急性排斥反应发生率低 ;由环孢素A (CsA)改用FK506的385例患者 ,大部分排斥反应缓解 ,肝功能改善。FK506的主要不良反应有血糖升高和神经系统毒性。结论 :FK506是一种强效免疫抑制剂 ,还可用于CsA不能逆转排斥反应的挽救治疗。     

护肝片提高肝移植受者他克莫司血药浓度临床观察

目的：评价应用护肝片提高肝移植受者全血他克莫司（FK506）药物浓度的疗效。方法：将56例肝移植术后长期服用FK506的受者作为研究对象,FK506和护肝片同时服用的受者为试验组（27例）,单纯口服FK506的受者为对照组（29例）;检测两组全血FK506浓度及肝、肾功能,作为临床评价指标。结果：试验组服药后FK506血药浓度比服药前分别增加了2.718±0.45ng·mL^-1,增幅达60.35%,两者比较有显著性差异（P〈0.01）;与对照组比较亦有显著性差异（P〈0.01）。停用护肝片后,全血FK506浓度明显降低,降幅达32.30%,差异有显著性（P〈0.01）。FK506和护肝片合用对肝、肾功能指标无明显不良影响。结论：护肝片能明显提高他克莫司药物浓度。     

他克莫司在932例肾移植患者中的应用评价

目的 :评价他克莫司 (FK506)用于肾移植患者免疫抑制治疗的效果与安全性。方法 :对肾移植术后应用FK506的932例患者的资料进行回顾性分析。结果 :肾移植术后即应用FK506的547例患者 ,急性排斥反应发生率低 ;由环孢素A (CsA)改用FK506的385例患者 ,大部分排斥反应缓解 ,肝功能改善。FK506的主要不良反应有血糖升高和神经系统毒性。结论 :FK506是一种强效免疫抑制剂 ,还可用于CsA不能逆转排斥反应的挽救治疗。