WWOX和NDRG-1基因与大肠癌相关性的研究进展

<正>大肠癌是常见恶性肿瘤之一,我国大肠癌发病率呈递增趋势,而且约有1/4的患者首诊时已出现转移。大肠癌的确切病因尚没有定论。WWOX(WW domain-containing oxidoreductase,WWOX)是2000年由Bednarek等在染色体普通脆性位点(common frigal of sites,CFSs)FRA16D(16q23.3-24.1)区域克隆出的新基因。研究提示该基因可能为一个抑癌基因。NDRG-1     

抑癌基因WWOX甲基化与肿瘤的研究进展

含WW域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidaseredurase,WWOX)是位于人类16号染色体q23.3-24.1脆性位点区域的抑癌基因,WWOX基因参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学行为.近年研究发现WWOX基因在乳腺癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等多种肿瘤中低表达或不表达,可能与DNA甲基化共价修饰抑制其转录有关,DNA甲基转移酶抑制剂去甲基化治疗能内源性地恢复WWOX表达,抑制肿瘤的发生发展.肿瘤的发生由遗传学和表观遗传学共同调控,抑癌基因甲基化是肿瘤早期发生过程中的频发事件,有望成为肿瘤早期诊断、预后评估的潜在标志物和抗肿瘤治疗靶点.本文就WWOX作为抑癌基因,着重阐述其甲基化与肿瘤的研究进展.     

结直肠癌中WWOX基因杂合性缺失的研究

目的检测结直肠癌组织中WWOX(WW domain containing oxidoreductase)基因的杂合性缺失,并探讨其与结直肠癌临床病理参数之间的关系。方法用PCR-聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染法检测结直肠癌组织中WWOX基因3个微卫星位点D16S3029,D16S504,D16S3096的杂合性缺失。结果 24例结直肠癌组织中有8例(33.3%)存在一个或一个以上位点的杂合性缺失(LOH)。按浸润深度分组,浆膜内LOH阳性率为9.09%(1/11),浆膜及浆膜外LOH阳性率为53.85%(7/13),两者间差异有统计学意义(P<0.05)。结论 WWOX参与调控结直肠癌的发生发展,LOH可能是WWOX在肿瘤中失活的重要机制。     

WWOX基因与妇科肿瘤的研究进展

WWOX基因是一个跨越了常染色体脆性位点FRA16D的基因,近年来大量研究表明其参与信号转导、细胞周期和细胞凋亡等多个环节的调控,在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用,被认为是一个新的抑癌基因.本文对WWOX基因与妇科肿瘤的研究进展作一综述,以期为妇科肿瘤的基因治疗提供一种新思路.     

抑癌基因WWOX在口腔肿瘤的研究进展

WWOX(WW domain containing oxidoreductase)基因是近年来研究较多的抑癌基因,被认为与多种肿瘤相关,可通过多种途径诱导肿瘤细胞的凋亡而发挥抑制肿瘤的作用。目前该基因在口腔肿瘤中的功能机制仍未完全明了,有待于进一步研究,对WWOX基因的深入研究将会为口腔肿瘤的预防、诊断、治疗及预后等方面提供新的思路。     

WWOX基因与肿瘤的相关性研究进展

WWOX,即包含WW域的氧化还原酶基因,是近年来发现的新的抗肿瘤基因,目前,在清楚了解其基因序列和蛋白质结构的基础上,又发现其具有促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长等生物学作用.但对其具体的抑癌机制仍不甚明确,而且对其是否可被认定为抑癌基因也存在争议.随着对WWOX基因功能研究的不断深入,WWOX与肿瘤的相关性会日渐明了,其在...     

WWOX基因、p53基因与食管癌的研究现状

许多研究表明WWOX(WW domain containing ox-idoreductase)基因,与p53基因的点突变、缺失与下调及蛋白表达异常在多种肿瘤,如乳腺癌、多发骨髓瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及食管癌中频发出现,对这些肿瘤的发生和进展过程中起着关键性的作用.因此探讨WWOX、p53基因的结构及功能对阐明肿瘤的发病机制具有重要的意义.本文就WWOX基因、p53基因与食管癌的研究现状做一综述.     

The expression of WWOX and p73 in acute myeloid leukemia

目的 研究WWOX(WW domain-containing oxidoreductase)和p73基因在急性髓细胞白血病(AML)中异常表达的临床意义及其机制.方法 收集AML患者骨髓58例,非白血病患者骨髓31例作为对照组,采用RT-PCR检测WWOX和p73基因mRNA的表达情况、甲基化特异性PCR检测WWOX基因启动子区和p73基因第一外显子区的甲基化情况.结果 58例AML患者中,28例WWOX基因mRNA阳性表达,30例p73基因mRNA阳性表达;23例WWOX基因启动子区存在甲基化,21例p73基因第一外显子区存在甲基化.对照组中WWOX与p73基因mRNA均有表达29例,均未见甲基化现象.WWOX和p73基因在AML中mRNA的表达以及甲基化状态与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 WWOX与p73基因的甲基化可能导致其基因的沉默,使其mRNA表达减少或缺失,在AML的发病机制中起一定作用,WWOX与p73基因甲基化的检测对AML的诊断和疗效有一定意义.     

食管鳞癌组织中WWOX蛋白的表达及临床意义

目的:研究食管鳞癌组织中含有WW结构域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidoreductase,WWOX)蛋白的表达及其与临床病理参数的相关性.方法:采用蛋白质印迹法检测46例食管鳞癌组织及其癌旁正常组织中WWOX蛋白的表达情况.结果:食管鳞癌组织中WWOX蛋白的表达水平明显低于癌旁正常组织...     

WWOX和p73基因在急性髓细胞白血病中的表达

目的研究WWOX(WW domain-containing oxidoreductase)和p73基因在急性髓细胞白血病(AML)中异常表达的临床意义及其机制。方法收集AML患者骨髓58例,非白血病患者骨髓31例作为对照组,采用RT-PCR检测WWOX和p73基因mRNA的表达情况、甲基化特异性PCR检测WWOX基因启动子区和p73基因第一外显子区的甲基化情况。结果 58例AML患者中,28例WWOX基因mRNA阳性表达,30例p73基因mRNA阳性表达;23例WWOX基因启动子区存在甲基化,21例p73基因第一外显子区存在甲基化。对照组中WWOX与p73基因mRNA均有表达29例,均未见甲基化现象。WWOX和p73基因在AML中mRNA的表达以及甲基化状态与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 WWOX与p73基因的甲基化可能导致其基因的沉默,使其mRNA表达减少或缺失,在AML的发病机制中起一定作用,WWOX与p73基因甲基化的检测对AML的诊断和疗效有一定意义。     

膀胱移行细胞癌组织与尿沉渣细胞WWOX基因启动子甲基化相关性研究

目的探讨膀胱移行细胞癌组织与其对应尿沉渣细胞中氧化还原酶的WW结构域(WWOX)基因启动子区CpG岛的甲基化状态以及二者甲基化的相关性。方法应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测54例膀胱癌患者手术切除的癌组织及尿沉渣细胞中WWOX基因启动子区甲基化状态。结果 54例膀胱癌患者癌组织中WWOX基因启动子区的甲基化率达35.2%,对应的尿沉渣细胞中甲基化率为29.6%,分别与各自对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且膀胱癌组织WWOX基因启动子区的甲基化和对应的尿沉渣细胞的甲基化存在明显的相关性(r=0.881,P<0.05)。不论是在癌组织还是尿沉渣细胞中,WWOX基因启动子区甲基化率随着癌组织分级的增加逐渐升高(P<0.05)。结论 WWOX基因启动子区的异常甲基化可能是膀胱癌的早期事件,尿沉渣细胞中WWOX基因启动子区的异常甲基化可能是膀胱癌早期诊断的分子标志物之一。     

抑癌基因WWOX 和FHIT在结直肠癌中的表达及其临床意义

目的:观察抑癌基因-包含WW域的氧化还原酶(WWOX)和脆性组氨酸三联体(FHIT)在结直肠癌和癌旁正常大肠组织中的表达水平及与临床病理特征、预后之间的关系并探讨两者表达是否具有相关性.方法:应用免疫组织化学PV-9000通用型二步法检测75例结直肠癌和30例癌旁正常大肠组织中WWOX和FHIT、基因的蛋白表达.结果:在结直肠癌组织中WWOX和FHIT蛋白阳性表达率明显低于癌旁正常大肠组织(P＜0.05),且这种表达状态与组织学分级、Dukes分期及5年生存率密切相关(P＜0.05).而与部位和年龄无显著相关.WWOX和FHIT蛋白表达之间有相关性,这种相关性可能与常见脆性位点对DNA损伤的易感性相一致有关.结论:WWOX和FHIT基因在结直肠癌的发生、发展过程中可能具有较为重要的作用,并可能联合预测结直肠癌的预后.     

WWOX基因与肿瘤的研究

包含氧化还原酶的WW结构域（ww domain containing oxidoreductase，WWOX）基因是2000年由Bednarek和Ried等同时发现的一个新的候选抑癌基因，它位于染色体16q23．3—24．1区域，即普通型脆性位点FRA16D上。这个特殊位置使其近年来颇受重视，人们希望能通过研究它的表达与肿瘤发生的关系来找到早期诊治肿瘤的办法。大量实验已经证实，WWOX基因的表达异常在多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、多发骨髓瘤、前列腺癌及食管癌中频繁出现。但其作用机制尚不完全清楚，目前研究认为，主要机制与其产物调节细胞凋亡有关。     

WWOX在结直肠癌中的表达及其与Bax的相关性

目的:探讨WWOX(WW domain containing oxidoreductase)基因的表达与结直肠癌生物学行为及Bax表达的相关性。方法:应用免疫组化EnVision二步法检测58例结直肠癌中WWOX和Bax的表达,并以20例结直肠炎症为对照。结果:WWOX、Bax在结直肠癌组织中的阳性率分别为25.86%、58.62%,显著低于结直肠炎症的65%、85%,差异有显著性;WWOX、Bax在结直肠癌中的表达与患者的预后相关,差异有显著性,且WWOX的表达在癌组织的浸润深度间差异有显著性;WWOX与Bax的表达呈正相关。结论:WWOX与Bax参与调控结直肠癌的发生、发展,而且两者协同作用,在结直肠癌的预后中扮演了重要角色。     

WWOX蛋白在大肠癌中的表达及意义

目的 探讨WWOX(WW domain containing oxidoreductase)蛋白在大肠癌的表达及与生物学行为的关系.方法 应用免疫组化EnVision二步法检测WWOX蛋白在58例大肠癌及20例大肠炎症中的表达水平.结果 WWOX蛋白在大肠癌中的阳性率为25.86%(15/58),在炎症中的阳性率为65%(13/20),两者问的差异具有统计学意义(P＜0.01),WWOX在癌组织的表达低于对照组.另外在大肠癌中WWOX蛋白的表达与浸润深度及预后相关,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01),但其与性别、年龄等其他临床病理参数无关.结论 WWOX蛋白可能参与调控大肠癌的发生、发展,且在大肠癌的预后诊断中扮演重要角色.     

WWOX对肝内胆管细胞癌转移的影响

目的 :检测包含WW域的氧化还原酶(WW domain containing oxidoreductase,WWOX)在肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)组织及细胞的表达情况,分析其表达水平与ICC临床特征的相关性,并探索其对ICC细胞迁移、侵袭能力的影响。方法:采用半定量/定量PCR测定ICC组织及细胞中WWOX的表达水平;转染重组质粒pc DNA3.1B-WWOX-Flag,过表达ICC细胞内的WWOX水平;采用细胞划痕及侵袭实验,观察过表达WWOX对ICC迁移、侵袭能力的影响;蛋白免疫印迹检测迁移、侵袭通路相关分子。结果:WWOX在ICC组织及细胞中表达下调,其下调与ICC的转移明显相关(P<0.05);转染pc DNA3.1B-WWOX-Flag质粒可上调ICC细胞WWOX蛋白的表达;过表达WWOX抑制ICC细胞迁移、侵袭能力(P<0.001);过表达WWOX可激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化,进而下调基质金属蛋白酶9的活性,最终抑制ICC的转移过程。结论:WWOX在ICC中表达下调,体外实验证实过表达WWOX抑制ICC的迁移、侵袭能力。     

卵巢浆液性腺癌中WWOX和PTEN蛋白的表达及其与预后的关系

目的 研究卵巢浆液性腺癌中氧化还原酶的双色氨酸域基因(WW domain-containing oxidoreductase,WWOX)和10 号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(phosphatase and tension homologdeleted on chromosome ten,PTEN)蛋白表达情况及其与预后的关系,为临床合理准确预测患者生存率,指导临床治疗提供依据.方法 应用免疫组织化学方法 检测卵巢浆液性腺癌患者56例组织中WWOX和PTEN蛋白表达情况,对其临床病理资料进行回顾性分析,运用Kaplan-Meier单因素生存分析探讨WWOX和PTEN蛋白表达与预后的关系.结果 56例卵巢浆液性腺癌中WWOX蛋白呈阳性表达27例(48.2%),明显低于正常卵巢组织中的阳性表达率(P＜0.05);PTEN蛋白表达阳性29例(51.8%),明显低于正常卵巢组织中的阳性表达率(P＜0.05).WWOX蛋白表达阳性的患者3、5年生存率分别为63.0%和44.4%,明显高于阴性表达的患者(P＜0.05).PTEN蛋白表达阳性的患者3、5年生存率分别为62.1%和44.8%,均明显高于阴性表达的患者(P＜0.05).WWOX和PTEN蛋白表达在卵巢浆液性腺癌不同病理分级中的差异有统计学意义(P＜0.05).结论 抑癌基因WWOX和PTEN蛋白表达缺失参与了卵巢浆液性腺癌的发生,其表达缺失的患者生存率低,预后不良.     

膀胱移行细胞癌WWOX基因启动子区甲基化及mRNA表达及其临床意义

目的探讨膀胱移行细胞癌组织中WWOX基因启动子区CpG岛的甲基化状态以及WWOX基因表达缺陷的意义及其与CpG岛甲基化的关系。方法应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)和实时荧光定量反转录聚合酶链反应(real-time RT-PCR)分析WWOX基因启动子区甲基化状态和WWOX mRNA表达量及其二者的相关性。结果 54例膀胱癌组织中,WWOX基因启动子区的甲基化率达35.2%,而对应的癌旁正常组织中甲基化率仅为7.4%,二者差异有统计学意义(χ2=12.43,P<0.05)。WWOX基因启动子区甲基化率随着癌组织分级的增加逐渐升高(P<0.05)。WWOX mRNA在膀胱癌组织中的表达量明显低于对应的癌旁正常组织中的表达量,二者差异有统计学意义(t=9.73,P<0.05)。WWOX mRNA的表达水平与WWOX基因启动子区的甲基化状态密切相关(r=0.377,P<0.05)。结论 WWOX基因表达的缺失与膀胱癌的发生有密切的关联,WWOX启动子区的异常甲基化是导致膀胱癌组织WWOX mRNA转录受阻的重要原因之一。WWOX启动子区甲基化改变在膀胱移行细胞癌的早期发生发展中有重要作用。     

抑癌基因WWOX在消化道肿瘤中的研究进展

WWOX基因定位于染色体16q23.3～24.1,位于染色体普通脆性位点FDR16D,包含9个外显子,编码414个氨基酸,WWOX可能与p53、Bmi1、survivin、p73、Ap2α/γ、c-Jun、ErbB4、Runx2等相互作用而发挥凋亡作用。在多种消化道肿瘤中均发现WWOX基因杂合子缺失,WWOX mRNA表达低下或缺失,WWOX蛋白表达水平低。