晚期结直肠癌的外科治疗进展

尽管结直肠癌的综合治疗有了很大的进展,但局部晚期(T3期和T4期)以及转移性结直肠癌的治疗仍然是具有挑战性的课题.新辅助放化疗、靶向治疗等研究取得了许多令人鼓舞的结果,但从外科处理的角度,仍然有诸多争议存在.包括对局部晚期结直肠癌多脏器切除的扩大根治指征、对结直肠癌肝转移和肺转移的最优化处理策略等.R0切除是转移病灶的首选处理策略,但仅适用于部分患者.利用化疗联合靶向药物的转化治疗策略将部分不可切除的转移肿瘤转化为可切除,也为进一步的外科治疗创造了机会.本文从局部晚期结直肠癌、结直肠癌肝和肺转移的外科治疗为切入点,简要阐述晚期结直肠癌的治疗进展.     

EGFR靶向药物西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的应用进展

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤,随着人类平均寿命的提高,生存环境及生活方式的改变,近年来结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势,在发达国家及我国经济发达地区,结直肠癌的发病率已上升至恶性肿瘤的第2位.全球每年新增病例约100万,死亡病例约50万,结直肠癌已经成为全球恶性肿瘤导致死亡的主要原因之一.近年来分子靶向药物的出现使晚期结直肠癌患者的治疗得到了明显的改善,本文就结直肠癌靶向治疗的现状及研究进展做一综述.     

结直肠癌转移相关基因表达及其临床病理意义

目的评价P53、血管内皮生长因子(VEGF)、上皮钙黏附蛋白(E-CD)、α-连环蛋白(α-CA)及β-连环蛋白(β-CA)在结直肠癌转移潜能和预后判断中的价值。方法应用免疫组织化学ABC法检测76例结直肠癌组织中P53、VEGF、E-CD、α-CA及β-CA的表达。结果(1)结直肠癌组织中P53表达阳性率为47.4%,伴有肝转移的结直肠癌P53阳性表达率明显高于无肝转移者(P<0.05);VEGF表达阳性率为57.9%,VEGF表达阳性的结直肠癌易发生淋巴结转移和肝转移(P<0.01);E-CD、α-CA和β-CA表达在结直肠癌组织中均明显减弱,且与结直肠癌的分化程度密切相关(P<0.01);E-CD表达与结直肠癌转移无明显的相关关系(P>0.05);α-CA、β-CA表达减弱与结直肠癌淋巴结转移显著相关(P<0.01),但与肝转移发生无相关(P>0.05)。(2)P53与VEGF表达显著相关(P<0.05)。(3)Cox模型多因素分析表明,P53和VEGF表达阴性的结直肠癌患者预后较好,而α-CA和β-CA表达减弱者预后较差(P<0.01)。结论结合分析P53、VEGF、α-CA及β-CA的表达有助于对结直肠癌转移方式、转移潜能及预后的判断。     

人结直肠癌VEGF-C的表达及与淋巴结转移之间的关系

目的 :探讨血管内皮生长因子C(VEGF C)在人结直肠癌中的表达及与肿瘤淋巴结转移之间的关系。方法 :选择 47例结直肠癌标本 ,应用免疫组织化学染色方法 ,检测VEGF C在人结直肠癌组织中的表达 ,同时对伴与不伴有淋巴结转移的结直肠癌VEGF C表达的差异进行统计学分析。结果 :VEGF C在结直肠癌组织中的阳性表达率为 44 .7%,其中有淋巴结转移的表达率为 6 0 .0 %,无淋巴结转移的表达率为 17.7%,二者差异有统计学意义 (P <0 .0 1)。结论 :结直肠癌可表达VEGF C ,并与肿瘤细胞淋巴转移有关。     

环加氧酶2在人结直肠癌中的表达及其与肿瘤血管形成的关系

目的探讨环加氧酶2(Cox-2)在结直肠癌中的表达及其与肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)表达的关系。方法选取2001年2～9月间在我院手术治疗的35例结直肠癌患者,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法,检测肿瘤组织中Cox-2与VEGF的表达,并对结直肠癌Cox-2表达与肿瘤生物学特性的关系进行研究。结果(1)80.0%的肿瘤组织Cox-2表达阳性,31.4%的正常组织表达阳性(P<0.01);(2)肿瘤直径在3～6cm者Cox-2表达率明显高于直径超过6cm者(P=0.0334);(3)高分化组Cox-2表达率较高,而A/B期结直肠癌其表达高于C/D期结直肠癌,但差异均无显著性意义(P>0.05);(4)与Cox-2表达阴性组比较,Cox-2表达阳性组VEGF表达明显增高(25/27),差异有显著性意义(P=0.0030)。结论Cox-2在本组结直肠癌的表达率为80%,且与肿瘤的大小及VEGF表达相关。     

高尔基磷酸化蛋白3在结直肠癌组织中的表达及其与血管生成的关系

目的 探讨结直肠癌组织中高尔基磷酸化蛋白3(GOLPH3)的表达与血管生成的关系.方法 Western blot法检测62例结直肠癌组织中GOLPH3的表达,免疫组织化学法检测62例结直肠癌组织中GOLPH3、血管内皮生长因子(VEGF)及CD34的表达并计算微血管密度(MVD),分析GOLPH3的表达与VEGF的表达及MVD的关系.结果 结直肠癌组织中GOLPH3的阳性表达率为53.2％;GOLPH3阳性表达组中VEGF的阳性表达率和MVD明显高于GOLPH3阴性表达组;Western blot检测发现GOLPH3在VEGF阴性的结直肠癌组织中的相对表达量明显低于VEGF阳性的结直肠癌组织,GOLPH3蛋白相对表达量与MVD计数值呈明显正相关(r=0.335,P＜0.01).结论 结直肠癌组织中GOLPH3的表达与血管生成有关.     

循环肿瘤细胞的检测及其在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌发病率逐年上升,转移和复发是结直肠癌死亡的主要原因。循环肿瘤细胞(CTCs) 的存在是肿瘤复发和远处转移的关键,与肿瘤患者的预后密切相关。CTCs 来源于肿瘤组织,主要存在于癌症患者的外周血中,已成为近年来研究的热点生物标志物。CTCs 检测在结直肠癌的早期诊断、评估结直肠癌术后预后、预测转移性结直肠癌的化疗反应、评估晚期结直肠癌的治疗反应和预后、筛选结直肠癌靶向治疗可能获益的患者方面具有重要意义。     

靶向治疗BRAFV600E突变型晚期结直肠癌28例疗效观察

为观察靶向治疗V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B(BRAF)V600E突变型晚期结直肠癌患者的疗效,将56例BRAFV600E突变型晚期结直肠癌患者随机分为对照组和观察组,每组28例。对照组患者采用BRAF抑制剂治疗,观察组患者采用BRAF抑制剂和西妥昔单抗治疗,观察2组患者的疗效、血清肿瘤标志物水平以及不良反应发生率。结果显示,观察组患者总有效率明显高于对照组(P <0.05);治疗前2组患者血清肿瘤标志物水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组患者血清肿瘤标志物水平低于对照组(P <0.05);2组患者均无明显不良反应(P>0.05)。结果表明,对BRAFV600E突变型晚期结直肠癌患者行靶向治疗时,选择BRAF抑制剂和西妥昔单抗治疗,疗效显著,且安全性高。     

晚期结直肠癌的治疗现状

结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一.近年来其早期诊断率虽然有所提高,但大部分病人确诊时已属于晚期.这些病人治疗效果差,预后不良.随着科学技术水平的提高,新的外科技术、放化疗技术以及新型分子靶向药物应用于临床,晚期结直肠癌治疗有了长足进步.本文对近年来晚期结直肠癌的治疗现状作一综述.     

结直肠癌药物开发的现状与前景——从临床证据到机制探索

氟尿嘧啶类药物、伊立替康、奥沙利铂、抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗是目前结直肠癌治疗中的5类基础药物.根据不同的临床证据,其各自定位和彼此组合亦不相同.目前,结直肠癌药物治疗领域内的热点问题包括:(1)开发新药与新型药物组合;(2)评估分子靶向治疗药物在结直肠癌辅助治疗中的价值;(3)优化分子靶向治疗药物的最佳配伍方案;(4)探索分子标志物指导下的个体化治疗模式.现结合2011年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会(ASCO-GICS)的相关数据,分别就以上问题作一简介,以示抛砖之意.     

免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的应用：当前和未来的策略

免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括帕博利珠单抗、纳武单抗和伊匹木单抗,已经改变了多种类型肿瘤的标准治疗方案。对于结直肠癌（CRC）,肿瘤中微卫星不稳定（MSI）或错配修复（MMR）的状态是影响ICIs疗效的最关键因素。高水平MSI（MSI-H）或MMR缺陷（dMMR）的转移性CRC（mCRC）通常有浸润T细胞的肿瘤微环境,与对ICIs的良好反应相关,但MSI-H/dMMR的比例不足5%。帕博利珠单抗和纳武单抗联合或不联合伊匹木单抗已被纳入MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗方案。与此相反,微卫星稳定（MSS）或错配修复稳定（pMMR）的mCRC的肿瘤微环境中T细胞浸润程度低被认为是ICIs的主要耐药机制。笔者回顾现有ICIs治疗CRC的临床数据和正在进行的部分临床试验,讨论可能存在的不足。     

KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance to EGFR-I Therapy

Introduction and Design  

The introduction of the epidermal growth factor receptor inhibitors (EGFR-I) has increased the treatment options available for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Two EGFR-I agents currently approved for the treatment of mCRC are the fully human monoclonal antibody panitumumab and the mouse-human chimeric monoclonal antibody cetuximab. While these agents have demonstrated activity across multiple lines of therapy, early studies suggested that clinical benefit was confined to a subset of patients treated. Mutation of the KRAS oncogene has emerged as a powerful negative predictive biomarker to identify patients with mCRC who do not benefit from EGFR-I therapy. Multiple retrospective analyses have demonstrated that clinical benefit from treatment with EGFR-I is limited to patients with tumors harboring the wild-type KRAS gene. In this review, the KRAS pathway and studies evaluating KRAS as a prognostic marker in CRC are discussed along with advances in KRAS gene mutation testing. Clinical trials evaluating the role of KRAS status in response to EGFR-I monotherapy or in combination with chemotherapy are also highlighted along with ongoing studies evaluating the role of EGFR-I treatment on curative resections rates.     

miR-101在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌(CRC)是个多因素、多步骤,并同多种基因相关联所致的疾病。近年来研究表明micro RNA(miRNA)与CRC的发病中基因表达调控方面关系密切,miRNA可以通过靶基因进而调控蛋白,这些受其调控的蛋白也能反过来调控miRNA的表达,从而在体内形成了一个复杂的调控网络,在肿瘤的发生发展过程中起到了重要的作用。miR-101在CRC中表达水平下调,并且通过多个靶向位点及通路调控CRC细胞增殖、侵袭和转移。笔者就miR-101在CRC发生发展中的作用作一综述。     

大肠癌患者外周血循环肿瘤细胞的检测及临床意义

大肠癌是最常见的癌症之一,尽管转移患者采取化疗和手术联合治疗后生存率已经有所提高,但是长期存活的患者仍然少之又少.循环肿瘤细胞(CTC)检测是最近兴起的技术,其临床意义已被讨论了将近一个多世纪.科技的日新月异使CTC的检测变得更加可行,最近的研究都相似地揭示CTC可以预测结直肠癌转移患者的临床结局.此篇综述将讨论CTC...     

Mucinous Differentiation in Colorectal Cancer: Molecular,Histological and Clinical Aspects

Background : Mucinous colorectal carcinoma represents a subtype of colorectal carcinoma (CRC), which is characterized by abundant amount of extracellular mucin. We reviewed the molecular, histological and clinical aspects of mucinous CRC as compared to the non-mucinous type.

Methods : A systematic web-based research was performed using Web of Knowledge. The combination of the Boolean search terms “COLO*” AND “MUC*” was used. The literature was searched until July 2013.

Results : Patients with mucinous CRC have distinct clinical and pathological features. Mucinous CRC tends to occur in younger patients, are often seen in the proximal colon, are more diagnosed at an advanced stage and are more frequently associated with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) and young-age sporadic colorectal cancer. The prognostic significance of mucinous differentiation remains uncertain; some studies have shown a poor response to ox-aliplatin and/or irinotecan based chemotherapy. Mucinous CRC is associated with a higher expression of MUC2 and MUC5AC, but a lower expression of MUC1. The differential expression of mucins has been related to altered risk of metastasis and death. Recently, mucins have been used as targets for molecular therapy and as a source of immune therapy. Mucinous differentiation is associated with other specific genetic and molecular features such as increased BRAF mutation rate and microsatellite instability.

Conclusion : Mucinous CRC is a distinct clinical, pathological, and molecular entity. The implications of mucinous differentiation for treatment response and outcome are not fully elucidated, but the available data suggest an adverse effect. The use of mucins as immunotargets may show therapeutic promise for mucinous CRC.     

Metachronous colorectal cancer risk in patients with a moderate family history

Aim Lifetime risk of a metachronous colorectal cancer (mCRC) is 0.6–3% following sporadic colorectal cancer (CRC) and 15–26% in Lynch syndrome. The lifetime incidence of CRC in individuals with moderate familial risk is 8–17%. Risk of mCRC is unknown. Method A retrospective longitudinal study of the Regional Familial CRC Registry was performed. Patients who had at least one CRC were categorized as follows: moderate risk (n = 383), Lynch syndrome (n = 528) and average (population) risk (n = 409). The Kaplan–Meier estimate (1‐KM) and the cumulative incidence function were used to calculate the risk of mCRC. The 1‐KM gives the risk for individuals remaining at risk (alive) at a given time point and thus is useful for counselling. The cumulative incidence function gives the risk for the whole population. Results The 1‐KM and the cumulative incidence function demonstrated that the risk of mCRC was significantly higher in moderate‐risk patients compared with average (population)‐risk patients (1‐KM, P = 0.008; cumulative incidence function, P = 0.00097). However, the risk of mCRC was higher in patients with Lynch syndrome than in moderate‐risk or average (population)‐risk patients. The 1‐KM in moderate‐risk patients was 2.7%, 6.3% and 23.5% at 5, 10 and 20 years, respectively. In average (population)‐risk patients, the 1‐KM was 1.3%, 3.1% and 7.0% at 5, 10 and 20 years, and the cumulative incidence function was 0.3%, 0.6% and 2.4% at the same time points, respectively. Conclusion These data indicate that the risk of mCRC is significantly higher in patients with a moderate family history of CRC than in those with an average (population) risk. This justifies proactive lifelong surveillance.     

运用2D-DIGE技术的结直肠癌差异蛋白质组学研究

目的:以荧光标记的二维差异凝胶电泳( 2D-DIGE)等蛋白质组学技术分析结直肠癌(CRC)与正常结肠黏膜间的蛋白质表达差异,筛选新的肿瘤标志物.方法:以2D-DIGE及基质辅助激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)分析和鉴定6对新鲜的CRC与正常大肠黏膜组织的差异表达蛋白;以免疫组化法验证兴趣蛋白在46例CRC与正常大肠黏膜组织中的表达.结果:2D-DIGE分析和MALDI-TOF-MS鉴定结果显示,在CRC组织中表达明显升高的蛋白有泛醌细胞色素C还原酶核心蛋白1( UQCRCl),14-3-3ζ和结蛋白(desmin)等,明显降低的蛋白有碳酸酐酶(CA)Ⅰ和CA Ⅱ(均P＜0.05).免疫组化法结果显示,UQCRC1和14-3-3ζ在CRC中的表达强度为2.43 ±0.81和1.41±1.07,明显高于两者正常黏膜中的表达(1.80 ±0.96,0.67±0.94)(P＜0.001),而desmin在两组织间表达差异无统计学意义(P＞0.05);CA Ⅰ及CA Ⅱ在CRC中的表达强度为1.67±0.52和1.18±0.84,明显低于两者在正常黏膜中的表达强度(2.93±0.25,2.80±0.50) (P＜0.001).结论:以2D-DIGE为基础的蛋白组学技术结合免疫组化等方法验证是筛选肿瘤标志物的有效手段.UQCRC1,14-3-3ζ,CA Ⅰ和CA Ⅱ可能为CRC新的标志物或治疗靶点.     

SELENBP1在结直肠癌中的表达及其与肿瘤分化的关系

目的：通过蛋白质组学技术筛选出结直肠癌（CRC）组织中差异表达最显著的蛋白，并探讨其与CRC疾病特征的关系。方法：收集83例CRC患者手术标本，包括患者的CRC组织，正常大肠黏膜组织，转移的淋巴结以及部分患者同时长有的大肠良性息肉。用二维差异凝胶电泳（2D DIGE）及基质辅助激光解析飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）对新鲜的CRC与正常黏膜组织以行蛋白质组学分析。找出兴趣蛋白后，用Western blot法在新鲜的CRC与正常黏膜组织，以及不同的CRC细胞株中验证；用免疫组化检测石蜡包埋的CRC、正常黏膜、良性息肉和转移淋巴结组织中该蛋白的表达。用Western blot法检测CRC细胞株在丁酸钠（NaB）诱导分化后该蛋白的表达改变。结果：2D-DIGE分析和MALDI-TOF-MS鉴定结果显示，CRC组织中硒结合蛋白1（SELENBP1）表达丰度比正常黏膜组织明显降低2.54倍（P<0.01）。Western blot示，CRC组织中SELENBP1的表达水平明显低于其配对的正常黏膜组织[（0.76±0.37） vs. (1.46±0.56）]（P<0.001），SELENBP1的表达在CRC细胞株中普遍降低。免疫组化示，SELENBP1的表达评分在CRC组织与正常黏膜组织中分别为1.25±0.78和2.02±0.77，组间差异有统计学意义（P<0.001）；在高、中、低分化的CRC组织中分别为1.75±0.53，1.29±0.41，0.89±0.49，组间差异有统计学意义（P<0.05）；在不同分期的CRC组织间、良性息肉与正常黏膜间、转移淋巴结与其配对的原发癌间，差异均无统计学意义（均P>0.05）。各CRC细胞株经NaB分化诱导后，SELENBP1表达均明显增高（均P<0.05）。结论：CRC组织SELENBP1表达降低，SELENBP1表达降低与CRC低分化程度有关，但与疾病进展及淋巴结转移无关。

     

靶向CXCR1基因的shRNA真核表达质粒的构建及鉴定

目的：构建靶向化学趋化因子受体1（CXCR1）的短发夹小干扰RNA（shRNA）质粒表达载体。方法：针对人CXCR1基因的mRNA序列,按RNA干扰靶位点的设计原则,设计并构建靶向CXCR1基因的3个shRNA质粒表达载体和1个阴性对照质粒表达载体,经酶切和测序确认构建成功后,转染胃癌细胞MKN45,RT-PCR和Western blot检测CXCR1 mRNA和蛋白的表达。结果：经酶切和测序证实,3个靶向CXCR1基因的shRNA真核表达质粒均构建成功;与未转染和转染阴性对照质粒的MKN45细胞比较,转染3种shRNA质粒的MKN45细胞,CXCR1 mRNA和蛋白水平均明显下调（均P<0.05）。结论：靶向CXCR1基因的shRNA真核表达质粒的成功构建,为进一步研究CXCR1在胃癌中的功能和实验性靶向治疗提供了初步的基础。

     

碘125放射性粒子植入近距离治疗不可切除胰腺癌的现状与进展

碘125(~(125)I)放射性粒子植入近距离治疗不可切除胰腺癌近年来新兴的一种胰腺癌治疗技术,临床实践显示,它对胰腺癌患者的疼痛缓解、肿瘤进展控制、生活质量改善、生存时间延长等方面具有良好疗效。笔者就~(125)I放射性粒子近距离植入治疗不可切除胰腺癌的现状与进展进行综述。