法尼酯衍生物X受体与非酒精性脂肪肝

法尼酯衍生物X受体（FXR）是一种胆汁酸受体,在胆汁酸、糖和脂代谢中具有重要的作用。近年来研究表明,FXR能增强胰岛素的敏感性,降低血糖及游离脂肪酸水平,从而降低非酒精性脂肪肝的发病。本文对FXR与非酒精性脂肪肝的关系进行文献综述。     

抑瘤素M与肝脏再生、肝脏疾病关系的研究进展

抑瘤素M(oncostatinM,OSM)是一种多功能细胞因子,属白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)家族成员,在这些所有成员中,OSM与白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)在结构和功能上最为接近.OSM有Ⅰ型和Ⅱ型两种类型受体(OSM receptor,OSMR),OSM通过与受体结合启动JAK-STAT及MAPK信号通路从而介导其生物学作用.OSM除具有抑制某些肿瘤细胞生长功效外,还可作用于其他多种细胞,参与众多的生理病理过程,在多种疾病中发挥重要作用,包括调节炎症反应、刺激造血、调节胆固醇代谢、保护神经系统等.新近研究表明,在肝脏疾病中,OSM参与肝脏再生,并与病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、肝细胞癌等的发生发展和转归密切相关.此文就OSM与肝脏疾病关系的研究进展进行综述.     

肝脏再生调控研究进展

肝脏再生包括肝实质细胞再生和肝组织结构的重建，肝细胞在再生中起重要作用。体内多种细胞因子和生长因子通过不同机制进行调控。TNF-α及IL-6可激活G0期肝细胞，在生长因子HGF和TGF-α等作用下进入细胞周期，细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-CDKs)系统则促进肝细胞进入S期增殖，细胞凋亡及TGF-β等参与终止再生调控。对肝脏再生调控机制的研究不仅丰富了对肝损伤和术后再生修复机制的认识和了解，同时也为器官移植开辟了新的前景。     

熊脱氧胆酸促进肝脏部分切除后肝细胞再生

目的 探讨熊脱氧胆酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＵＤＣＡ）对胆道梗阻肝脏部分切除（ＰＨ）后肝细胞再生的影响。方法Ｗｉｓｔａｒ大鼠随机分为正常７０％肝部分切除组（Ｎ－ＰＨ）、胆道梗阻２周７０％ＰＨ组（ＢＤＯ－ＰＨ）、ＢＤＯ—ＰＨ ＵＤＣＡ治疗组及ＢＤＯ—ＰＨ生理盐水治疗组。观察肝组织学改变，检测７０％ＰＨ后肝细胞ＢｒｄＵ标记、肝内肝细胞生长因子（ＨＧＦ）及其受体Ｍｅｔ ｍＲＮＡ表达。结果 ＵＤＣＡ治疗能促进胆道梗阻后肝功能好转并减轻肝组织学病变；ＵＤＣＡ治疗组大鼠７０％ＰＨ后肝内ＨＧＦ／Ｍｅｔ ｍＲＮＡ高峰表达值均高于ＢＤＯ—ＰＨ组（Ｐ ＜ ０．０５），肝细胞 ＢｒｄＵ高峰标记指数（５９．３９±１０．８２）％高于 ＢＤＯ—ＰＨ组肝细胞 ＢｒｄＵ高峰标记指数（３６．２２±８．３７％（ｔ＝４．１４９，Ｐ＜０．０１），而与Ｎ－ＰＮ组肝细胞ＢｒｄＵ高峰标记指数（６８．６４±１１．２６％）％相比差异无显著性（ｔ＝１．４５１，Ｐ＞０．０５）。结论 ＵＤＣＡ通过缓解胆道梗阻后肝组织损害并上调７０％ＰＨ后肝内ＨＧＦ／Ｍｅｔ ｍＲＮＡ表达，从而促进胆道梗阻肝脏部分切除后肝细胞再生。     

GW4064激活FXR受体下调肝星状细胞Ⅰ型胶原及TGFβ1的表达

目的探讨法尼酯衍生物X受体(FXR)配体GW4064对TNF-α作用后HSC-T6细胞系I型胶原及TGFβ1表达的影响。方法 TNF-α作用于HSC-T6后,应用实时荧光定量PCR法和Westernblot法检测FXR、I型胶原及TGFβ1表达的变化;再运用GW4064作用已被TNF-α作用的HSC-T6,再次应用实时荧光定量PCR法和Westernblot法检测FXR、I型胶原及TGFβ1表达的变化。结果 TNF-α能使HSC-T6表达FXR减少,而I型胶原及TGFβ1表达增加;GW4064作用HSC-T6后则明显增加FXR表达,从而减少I型胶原及TGFβ1表达。结论 GW4064通过激活FXR抑制HSC表达I型胶原及TGFβ1,为FXR配体治疗肝纤维化提供实验依据。     

肝脏再生信号机制研究进展

肝脏在创伤或手术切除后有很强的再生能力,但通常肝脏仅有0.0012%～0.01%的肝细胞进行有丝分裂,在中毒性肝损伤或肝切除后这种低水平的细胞更新会加快,引起大量肝细胞迅速增生,以至于2/3肝切除后2周肝功能即可恢复正常水平。目前为止,已知有200多个基因参与肝脏再生的信号机制,其中有许多基因调节再生反应。     

肝脏再生调控研究进展

肝脏再生包括肝实质细胞再生和肝组织结构的重建 ,肝细胞在再生中起重要作用。体内多种细胞因子和生长因子通过不同机制进行调控。TNF α及IL 6可激活G0 期肝细胞 ,在生长因子HGF和TGF α等作用下进入细胞周期 ,细胞周期蛋白依赖激酶 (cyclin CDKs)系统则促进肝细胞进入S期增殖 ,细胞凋亡及TGF β等参与终止再生调控。对肝脏再生调控机制的研究不仅丰富了对肝损伤和术后再生修复机制的认识和了解 ,同时也为器官移植开辟了新的前景     

肝脏再生的分子机制

肝再生模型有两种。其一为部分肝切除，须切除75％以上才有再生效应；另一为CCl4的中毒性肝损伤。两者的肝再生的基本步骤相仿，但效应启动时间有差异。某些中毒性肝损伤有细胞因子与干细胞参与，干细胞受激活分化为肝细胞，而部分肝切除无这些变化。     

肠易激综合征患者肠黏膜组织中PRDX1和FXR的表达及其临床意义

目的 探究肠易激综合征患者肠黏膜组织中过氧化物酶1(PRDX1和法尼酯衍生物X受体（FXR）的表达水平及其临床意义。方法 选择2017年7月至2019年7月蒲江县人民医院收治的72例IBS患者作为研究对象（设为IBS组）,另选择同期因痔疮出血或肠息肉等行内镜下切除手术的80例复查者（经肠镜及病理检查结果证实痔疮出血或肠息肉疾病均痊愈）设为对照组。采用实时荧光定量PCR法和免疫组织化学染色法分别检测肠黏膜组织中PRDX1和FXR的m RNA及蛋白水平。采用Pearson相关系数法分析IBS患者肠黏膜组织中PRDX1m RNA和FXR mRNA的表达水平与消化道症状评分的相关性。结果 与对照组比较,IBS组肠黏膜组织中PRDX1 mRNA和FXR m RNA的相对表达量均显著降低,PRDX1和FXR蛋白阳性率均显著降低,2组间差异均有统计学意义（P均<0.05）。Pearson相关性分析结果显示,肠黏膜组织中PRDX1 mRNA和FXR m RNA的表达水平均与消化道症状评分呈负相关（r=-0.390,P=0.000;r=-0.331,P=0.000）。结论 PRDX1和FXR在IB...     

肝再生增强因子在肝脏中的作用

肝再生增强因子（ALR）除了促进肝再生，保护肝损伤之外，可能在肝脏的器官形成和发育中也发挥着重要作用。介绍了ALR在肝脏中的生物学功能和机制研究的最新进展，并归纳总结了ALR在肝脏疾病的诊断和治疗中的应用。指出ALR可能通过线粒体途径调控肝细胞的凋亡，从而参与肝脏的修复和再生。未来ALR可能作为肝衰竭患者肝再生及预后评估的候选分子，并有望成为临床治疗严重肝病和肝衰竭的有效药物。     

普罗布考对高脂血症兔肝功能及胆汁酸受体表达的影响

目的观察普罗布考对高脂血症兔肝功能及肝脏胆汁酸受体(FXR)mRNA表达的影响。方法16只新西兰大白兔给予高脂饲料饲养8周后,随机分为:(1)高胆固醇组(n=8):继续饲以高脂饲料6周;(2)普罗布考组(n=8):在饲以高脂饲料的基础上给予1%普罗布考,共6周。正常饲料组(n=8):另选8只饲以普通饲料14周的兔为对照组。动态观察肝功能变化,实验结束后,采用半定量逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法测定肝脏FXR mRNA的表达。结果①普罗布考治疗6周后,血清总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均明显下降;②普罗布考组谷丙转氨酶(ALT)(45.34±14.91)U/L及谷草转氨酶(AST)(49.68±15.84)U/L,较高胆固醇组[ALT(67.20±17.34)U/L,AST(81.36±22.97)U/L]均明显降低,P均<0.01;③与高胆固醇组比较,普罗布考组血清总胆汁酸(TBA)(46.11±18.58)mmol/L vs(56.34±20.67)mmol/L,总胆红素(T-BIL)均明显降低,为(3.04±1.06)mmol/L vs(5.34±1.38)mmol/L,P均<0.05;④肝脏FXR mRNA的表达明显增加,为0.86±0.05 vs 0.62±0.06,P=0.018。结论普罗布考具有护肝作用,其降低HDL-C可能与上调FXRmRNA的表达有关。     

Bile acids and FXR in functional gastrointestinal disorders

Functional gastrointestinal disorders (FGIDs), such as irritable bowel syndrome (IBS) and chronic constipation (CC), are commonly diagnosed conditions in clinical practice which create a substantial global burden. Since the farnesoid X receptor (FXR) and bile acids (BAs) are responsible for maintaining homeostasis in the GI tract, any disturbances in the expression of FXR or the composition of BAs may contribute to the development of the GI symptoms. Alterations in the mechanism of action of FXR directly affect the BAs pool and account for increased intestinal permeability and changes in abundance and diversity of gut microbiota leading to intestinal dysmotility.Current review focuses on the correlation between the FXR, BAs and the composition of gut microbiota and its influence on the occurrence of GI symptoms in FGIDs.     

Mechanisms of triglyceride metabolism in patients with bile acid diarrhea

Bile acids(BAs) are essential for the absorption of lipids. BA synthesis is inhibited through intestinal farnesoid X receptor(FXR) activity. BA sequestration is known to influence BA metabolism and control serum lipid concentrations. Animal data has demonstrated a regulatory role for the FXR in triglyceride metabolism. FXR inhibits hepatic lipogenesis by inhibiting the expression of sterol regulatory element binding protein 1c via small heterodimer primer activity. Conversely, FXR promotes free fatty acids oxidation by inducing the expression of peroxisome proliferator-activated receptor α. FXR can reduce the expression of microsomal triglyceride transfer protein, which regulates the assembly of very low-density lipoproteins(VLDL). FXR activation in turn promotes the clearance of circulating triglycerides by inducing apolipoprotein C-Ⅱ, very low-density lipoproteins receptor(VLDL-R) and the expression of Syndecan-1 together with the repression of apolipoprotein C-Ⅲ, which increases lipoprotein lipase activity. There is currently minimal clinical data on triglyceride metabolism in patients with bile acid diarrhoea(BAD). Emerging data suggests that a third of patients with BAD have hypertriglyceridemia. Further research is required to establish the risk of hypertriglyceridaemia in patients with BAD and elicit the mechanisms behind this, allowing for targeted treatment.     

法尼醇X受体激动剂对雌激素诱导的肝内胆汁淤积症孕鼠胆汁酸代谢的影响及其分子机制

目的 研究法尼醇X受体(FXR)激动剂鹅去氧胆酸(CDCA)对雌激素诱导的肝内胆汁淤积孕鼠胆汁酸代谢的影响及其分子机制.方法 用苯甲酸雌二醇诱导孕鼠发生肝内胆汁淤积,建立妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)模型,将FXR激动剂CDCA作用于ICP模型组,比色法检测孕鼠血总胆汁酸,RT-PCR和免疫组织化学法检测孕鼠肝组织FXR及其靶基因胆盐转运泵(BSEP)的mRNA及蛋白质表达.结果 与模型组相比,CDCA治疗组孕鼠血清胆汁酸水平明显降低[(17.2±4.1)μmol/L比(29.3±6.4)μmol/L,P＜0.017],肝组织FXR mRNA(0.76±0.09比0.53±0.06,P＜0.05)及蛋白质表达(2.35±0.06比1.83±0.05,P＜0.017)明显升高,BSEP mRNA(0.99±0.21比0.76±0.07,P＜0.017)及蛋白质表达(1.88±0.03比1.46±0.06,P＜0.017)也明显升高.结论 FXR在调节胆汁酸代谢过程中起重要作用,其激动剂CDCA通过上调BSEP的表达促进胆汁酸转运降低血胆汁酸水平,可能为ICP的治疗提供新的思路和药物靶点.     

胆汁酸核受体FXR在非酒精性脂肪性肝病中的作用

背景:肝细胞内三酰甘油堆积和胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的基本特征,贯穿NAFLD的整个病程。胆汁酸对食物性脂类的吸收和胆同醇代谢具有重要调控作用,亦是平衡糖脂代谢的重要信号分子,其主要通过法尼酯衍生物X受体(FXR)发挥作用。目的:评估FXR激动剂GW 4064对肝细胞内脂质堆积和三酰甘油含量的潜在作用,同时探讨FXR在NAFLD患者肝组织中的表达情况。方法:以软脂酸和油酸(2:1)混合液处理人张氏肝细胞株,建立肝细胞脂肪变性模型,干预组予FXR激活剂GW 4064(10μmol/L)处理。以油红染色测定细胞内脂质含量,并检测三酰甘油含量。以免疫组化法检测正常对照组和NAFLD患者肝组织中的FXR表达情况。结果:FXR激活剂GW 4064可明显减少脂肪变肝细胞中脂滴和三酰甘油含量。FXR在NAFLD患者肝组织中的表达率显著低于正常对照组(P0.01)。结论:FXR激动剂GW 4064可有效缓解肝细胞的脂肪变程度;FXR在NAFLD患者中的表达受抑制。FXR改善NAFLD的分子机制值得进一步研究。     

Role of bile acids in liver diseases mediated by the gut microbiome

The intensive crosstalk between the liver and the intestine performs many essential functions. This crosstalk is important for natural immune surveillance, adaptive immune response regulation and nutrient metabolism and elimination of toxic bacterial metabolites. The interaction between the gut microbiome and bile acids is bidirectional. The gut microbiome regulates the synthesis of bile acids and their biological signaling activity and circulation via enzymes. Similarly, bile acids also shape the composition of the gut microbiome by modulating the host’s natural antibacterial defense and the intestinal immune system. The interaction between bile acids and the gut microbiome has been implicated in the pathophysiology of many intestinal and extra intestinal diseases, especially liver diseases. As essential mediators of the gut-liver crosstalk, bile acids regulate specific host metabolic pathways and modulate the inflammatory responses through farnesoid X-activated receptor and G protein-coupled bile acid receptor 1. Several clinical trials have demonstrated the signaling effects of bile acids in the context of liver diseases. We hypothesize the existence of a gut microbiome-bile acids-liver triangle and explore the potential therapeutic strategies for liver diseases targeting the triangle.