CYP450和GST基因多态性与肿瘤易感性研究进展

研究发现 95 %以上的致癌物进入体内需经代谢途径激活后才能与DNA等生物大分子结合 ,引起早期生物学反应 ,最终导致癌变。在这种激活反应过程中涉及两种主要酶系即细胞色素P4 5 0 (CytochromeCYP4 5 0 )和谷胱甘肽转硫酶(Glutathiones transferaseGST)。CYP4 5 0是体内重要的激活酶(又称Ⅰ相酶 ) ,GST是体内重要的灭活酶 (又称Ⅱ相酶 ) ,所以致癌物能否引起靶细胞的癌变很大程度取决于这两类酶的活性及彼此的平衡。近年来 ,关于这两种酶基因多态性与肿瘤易感性关系的研究已逐渐成为肿瘤分子流行病学研究的热点 ,笔者仅对CYP4 5 0和…     

Ⅰ相药物代谢酶细胞色素P450及其与肝脏疾病的关系

细胞色素P450(CYP450)存在于多种组织和器官中,构成了一个血红素硫醇盐蛋白超家族,它在肝脏中的含量最为丰富,与肝脏疾病关系密切.CYP450是一个单氧化酶家族,对人类的Ⅰ相药物代谢具有重要意义,能够催化大量内源性和外源性复合物的代谢,包括异生物质、药物、环境毒物、类固醇和脂肪酸等.     

运动训练和谷胱甘肽抗氧化系统

谷胱甘肽抗氧化系统主要指谷胱甘肽(GSH GSSG)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽转硫酶(GST)、谷胱甘肽还原酶(GR),其相互之间有着密切的联系。GSH-Px、GST的主要作用是以GSH为底物,清除机体内的过氧化氢(H_2O_2)和有机氢过氧化物(LOOH),两者之间存在有互补作用。曾有报道体外实验证明GSH-Px在防止自由基(FR~*)损伤中的作用比超氧化物歧化酶和过氧化氢酶大,尤其过氧化氢酶局限于脂质过氧化小体内。谷胱甘肽主要以还原型(GSH)和氧化型(GSSG)两种形式广泛存在于机体内,一般组织中主要以GSH形式存在。GSH不仅可作为GSH-Px、GST的底物还原H_2O_2和LOOH,而且还能直接清除某些FR~*,同时也是组成膜保护因子和细胞浆保护因子的必需成份,以防止PR~*的损伤。     

肝体外代谢在中药活性成分研究中的应用进展

药物代谢系指药物进入体内后，在机体作用下发生的化学结构转化，即生物转化（DrugBiotransformation）。转化在体内酶的作用下进行．能把外源性的物质进行化学处理，从而引起药物的药理活性和毒理活性的改变。近年来．模拟体内代谢过程的体外代谢研究方法迅速发展，通过离体器官、细胞或酶系统进行体外代谢研究。中药是一个复杂的体系，其有效成分或单体也作用于药物代谢酶系统，中药的体外代谢研究可以在短时间内得到大量的代谢产物，推断药物可能的代谢途径及参与代谢的酶，计算体内药物代谢的清除率，研究药物的相互作用，更好解释中药有效成分的作用机理，同时增强临床用药安全，为新药研究提供基础。     

自由基与谷胱甘肽过氧化物酶

生物体内的氧化代谢会产生少量的自由基,体内的抗氧化系统能及时清除以维持自由基的代谢平衡.但是在一些损伤因素的作用下可诱导体内大量自由基的堆积,细胞中抗氧化保护机制不足时,使活性氧产生堆积并对细胞产生毒性,从而产生氧化和抗氧化的不平衡状态,这种状态称为氧化应激.谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）是生物机体内重要的抗氧化酶之一,它可以消除机体内的过氧化氢及脂质过氧化物,阻断活性氧自由基对机体的进一步损伤,是生物体内重要的活性氧自由基清除剂,本文对谷胱甘肽过氧化物酶的研究进行了综述.     

影响尿苷二磷酸葡醛酸转移酶活性的研究进展

尿甘二磷酸葡醛酸转移酶是重要的Ⅱ相代谢酶,尿甘二磷酸葡醛酸转移酶的活性对药物代谢和药物疗效具有重要影响。本文就影响尿甘二磷酸葡醛酸转移酶活性的主要因素年龄、激素水平、底物、疾病状态、遗传多态性以及基因表达调控作一综述。     

药物相关基因多态型与药代动力学相关性的研究进展

药物代谢酶基因突变导致酶活性降低或失活,影响药物的氧化代谢。药物相关基因多态性是造成个体之间药代动力学差异的重要原因,如P450酶系的CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等和Ⅱ相代谢酶及药物转运蛋白的基因突变,使它们代谢药物的动力学参数发生巨大差异。通过对基因多态性与药动学关系的研究,可避免因受试者选择不当而得到片面的药动学结果,导致有前途的化合物被淘汰或使不合适的化合物上市成为新药,造成对患者的潜在危险。     

有氧运动、基因表达和慢性病

营养与体力活动两种环境因素与遗传因素相互作用，对人的健康和代谢产生重要影响１。适量体力活动是保持健康的最为重要的一种环境因素，缺乏体力活动将诱导慢性病的发生２。研究数据表明，体力活动／运动可通过减少脂肪组织、改善脂类和碳水化合物糖代谢在维持能量平衡方面起重要作用，从而减少慢性病发生的多种危险因素３－５。系统的体力活动可导致基因组的激活。运动适应可诱导基因的差异表达，这些基因可编码肌肉收缩元件、代谢通路、细胞器和膜的成分。运动可导致代谢物、酶和激素方面的诱导因子形成，这些因子作用于细胞遗传器，作用…     

人肝谷胱甘肽转硫酶的提纯和生化特性

谷胱甘肽转硫酶(EC2,5,1,18 Glutathione S-Transferase GSTs)是一组具有多种生理功能的蛋白质,它催化机体内有害的极性化合物与谷胱甘肽结合,还由非酶结合方式将体内各种具有潜在毒性化学药物,染料,致癌物及亲脂性化合物从体内排出。从而达到解毒目的,它在清除机体内和外源性有害异物中起着重要作用。通过105000×g超速离心,S-己基-谷胱甘肽-Sepharose-6B亲和层析柱和DEAE_(52)纤维柱或CM_(52)纤维柱将人肝粗匀浆纯化为电泳纯的GSTs同工酶。经亲和层析柱后GSTs比活性比粗匀浆上清液提高54倍。回收率近60%。     

正电子放射性药物的现状与进展

PET／CT是一种完全正电子放射性药物依赖型设备，正电子放射性药物用于PET／CT显像是在分子水平上反映细胞代谢、细胞受体活性和细胞核内的核酸合成与细胞基因的改变，从而达到早期分析和判定组织病变。没有必须的正电子放射性药物，PET／CT是无法发挥临床作用的。目前临床使用的正电子放射性药物分为血流灌注型显像剂、     

Importance of metabolism in pharmacological studies: possible in vitro predictability

Metabolic transformation of drug leads to the formation of a large number of secondary compounds. These metabolites may (a) participate to the elimination of the patent drug, (b) have similar or different therapeutic effects compared to the parent drug (c) exert toxic effects. Cytochromes P450 are the main enzymes involved in the biotransformation of exogenous drugs, leading to oxidized, reduced or peroxidized metabolites. Different isozymes of P450 are present in already all the organs and differ by their affinity for substrate families. P450 3A is the most abundant P450 protein in the adult human liver and is able to transform hundreds of substrates into either drugs or endogenous compounds such as testosterone. Its catalytic activities are regulated either by induction or by inhibition. Attempts to predict metabolic transformation of a given drug are based on the amount of P450 expressed in heterologous systems, induction, and inhibition experiments and by comparison to classical P450 substrates. Erythromycin metabolism and its P450 effects are used to illustrate the complexity and the consequences of metabolic transformation of a given drug.     

昼夜节律在代谢调控中的作用

昼夜节律的产生和维持依赖于内源性生物钟调控系统,其遗传基础是由一系列生物钟基因(bmal1、clock、cry、per)和钟控基因(rev-erbα、rorα、dbp、tef、hlf等)组成的反馈调控环路.昼夜节律与机体代谢功能密切相关,参与机体糖、脂肪等营养物质的代谢过程.当饮食时间、睡眠障碍、作息颠倒等外源因素引起机体昼夜节律发生紊乱,可显著增加诱发代谢综合征的风险.该文将着重阐述昼夜节律及生物钟系统对机体代谢功能的影响,以及昼夜节律失调在诱发代谢综合征中的作用.     

Review: Pharmacogenetic aspects of the effect of cytochrome P450 polymorphisms on serotonergic drug metabolism, response, interactions, and adverse effects

The field of pharmacogenetics contains a wealth of potential for the enhancement of clinical practice by providing a more effective match between patient and drug, consequently reducing the probability of an adverse drug reaction. Although a relatively novel concept in the forensic context, pharmacogenetics has the capability to assist in the interpretation of drug related deaths, particularly in unintentional drug poisonings where the cause of death remains unclear. However, the complex pharmacology of the drugs when subjected to genetic variations in metabolism makes interpretation of the expected response and adverse events difficult. Many possess multiple metabolic pathways, narrow therapeutic indices and active metabolites or enantiomers which may be eliminated via different pathways to the parent drug. A number of these drugs, which are metabolised primarily by the CYP450 system, are also associated with serotonin syndrome, or serotonin toxicity, especially when used concomitantly with other serotonin active drugs which rely on the same metabolic pathways for drug elimination. A comprehensive understanding of polymorphic drug metabolism and its expected outcomes is therefore essential when interpreting the involvement of drugs in adverse reactions. This review examines the genetically variable CYP450-mediated metabolism of a number of serotonin-active drugs that are often implicated in cases of serotonin toxicity, to assess the impact of pharmacogenetics on drug metabolism, response, interactions and adverse effects.     

抗 HIV 先导物 DAAN-10341 的体外代谢产物筛查

目的应用超高效液相色谱．四极杆飞行时间质谱联用技术（UPLC—QTOF—MS／MS）并辅以代谢数据采集和处理软件,对新型非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的先导物DAAN-10341在大鼠肝微粒体的代谢产物进行快速筛查和鉴定,并对其结构中的代谢位点进行分析。方法应用质量亏损过滤技术在UPLC—QTOF—MS／MS上比较分析0h与2h孵育样品的数据,在大鼠肝微粒体孵育液中筛查得到了DAAN-10341的16个代谢产物。应用仪器的碰撞能量梯度功能（MSE）对部分产物进行MS。分析,获得代谢产物的碎片,推断碎裂途径及产物结构。结果先导物DAAN-10341在大鼠肝微粒体中的Ⅰ相代谢反应以氧化（羟基化）为主;Ⅱ相代谢主要以葡糖醛酸结合反应与谷胱甘肽结合反应为主。结论本文通过分析新型抗H／V先导物DAAN-10341的结构和代谢转化,发现易于发生代谢的位点和结构特征,为该类先导物结构优化和后续的临床前评价提供科学指导。     

HR-HPV载量与宫颈病变的相关性分析

目的探讨高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)载量与宫颈上皮内瘤变(CIN)及宫颈癌病变程度的相关性。方法收集解放军总医院2006年1月-2011年8月5年中因宫颈病变行阴道镜活检或手术治疗的1248例患者,根据宫颈病变及临床分期分为5组:宫颈炎组、CINⅠ组、CIN Ⅱ-Ⅲ组、宫颈癌Ⅰ期组、宫颈癌Ⅱ期组,依据第二代杂交捕获实验(HC-Ⅱ)方法检测所有患者HR-HPV病毒载量(RLU/CO),将其分为0～0.99、1.00～9.99、10.00～99.99、100.00～999.99、1000.00～5个HR-HPV病毒载量组。对宫颈炎、CINⅠ、CIN Ⅱ-Ⅲ、宫颈癌Ⅰ期、宫颈癌Ⅱ期各组中不同的HR-HPV病毒载量进行比较,并分析HR-HPV病毒载量与宫颈病变发生的相关性。结果 CINⅠ组、CIN Ⅱ-Ⅲ组、宫颈癌Ⅰ期、宫颈癌Ⅱ期患者HR-HPV病毒载量(分别为842.1±98 3.9、690.1±795.0、893.1±974.2、699.5±908.3RLU/CO)显著高于宫颈炎患者(274.2±613.6,P<0.05);CINⅠ组和宫颈癌Ⅰ期的病毒载量高于CIN Ⅱ-Ⅲ组(P<0.05)。当HR-HPV病毒载量≥100RLU/CO时,CIN及宫颈癌的发生危险度随病毒载量的增加而增加,但HPV病毒载量分级与宫颈病变病理分级无相关性。对于宫颈鳞癌ⅠB-Ⅱ期患者,当HR-HPV病毒载量≥100RLU/CO时,宫颈癌淋巴结转移的危险性增加(P<0.05),且宫颈肿瘤最大直径≥4cm的危险性增加(P<0.05),而HR-HPV病毒载量与患者年龄、组织学类型、宫颈肌层癌浸润深度及淋巴管浸润无关。结论 HR-HPV病毒载量与CIN及宫颈癌的发生密切相关。病毒载量越高,发生CIN及宫颈癌的危险性越大,且与宫颈鳞癌的临床特征有关。     

重组人促甲状腺激素和促再分化药物在分化型甲状腺癌中的应用

131Ⅰ去除术后残留甲状腺组织和131I治疗转移灶是分化型甲状腺癌(DTC)联合治疗方案中的重要组成部分。治疗前,最关键的准备是使促甲状腺激素(TSH)升高到适合的水平。重组人促甲状腺激素(rhTSH)可以有效地使血清TSH水平升高,rhTSH与内源TSH有相同的结构和生物活性,应用rhTSH副作用轻微,并可避免因停用甲状腺激素治疗而使患者出现的甲减症状。部分DTC患者的癌灶会发生失分化,造成病情恶化、预后变差,并对131Ⅰ治疗不再敏感。以异维甲酸为代表的促进再分化药物的研究已进入Ⅱ期临床阶段,取得了一定的突破,成为失分化DTC患者131Ⅰ治疗前准备的重要手段。     

双源CT静脉造影对上矢状窦旁脑膜瘤显微手术的价值探讨

目的 探讨脑双源CT静脉造影(CTV)显示上矢状窦旁脑膜瘤与上矢状窦关系、显示中央沟静脉和代偿回流静脉情况,从而为神经外科制定手术方案提供重要信息.方法 32例上矢状窦旁脑膜瘤患者行脑CTV检查,在工作站重建三维图像,术前判断肿瘤与静脉窦关系、显示中央沟静脉和代偿回流静脉并与术中情况对照.结果 根据CTV显示的窦腔狭窄程度,将上矢状窦旁脑膜瘤分为三型:Ⅰ型,瘤体与一侧静脉窦壁外层附着,静脉窦壁正常或轻度受压,窦腔通畅;Ⅱ型,肿瘤沿静脉窦壁生长,窦壁不规则增厚,窦腔变窄但尚通畅;Ⅲ型,瘤体长人静脉窦内或跨越生长,静脉窦腔内形成充盈缺损,窦腔闭塞,同时有静脉侧支循环建立.本组Ⅰ型8例,Ⅱ型15例,Ⅲ型9例.术中观察到代偿扩张的浅静脉以及肿瘤与中央沟静脉、上矢状窦的关系均与CTV结果相符.本组无术后严重神经功能受损和死亡病例.结论 上矢状窦旁脑膜瘤患者术前行CTV检查可以明确肿瘤部位、矢状窦阻塞程度及引流静脉代偿情况,为手术人路的选择及手术方案的制定提供重要信息,在全切肿瘤的同时减少并发症的发生,提高患者的生活质量.     

脊椎骨巨细胞瘤CT、MRI表现与病理分级对照分析

目的：探讨发生在脊椎的骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone ,GCT）CT、MRI表现并与病理分级对照,以提高对相关影像征象的认识。方法回顾性分析13例经手术病理证实的脊柱骨巨细胞瘤,探讨C T、M RI表现特点并与病理分级进行对照,其中C T检查10例、M RI检查11例。结果病变位于颈椎1例,胸椎3例,腰椎3例,骶椎6例,病理分级Ⅰ级3例,Ⅱ级8例,Ⅲ级2例,Ⅱ级以上占76．9％（10/13）。11例见突入椎管的软组织肿块,Ⅰ级2例、Ⅱ级7例、Ⅲ级2例,Ⅱ级以上占81．8％（9/11）。3例有骨嵴,病理分级为Ⅰ～Ⅲ级各1例。11例为椎体及附件同时受累,Ⅰ级1例、Ⅱ级8例、Ⅲ级2例,Ⅱ级以上占90．9％（10/11）;双侧附件受累6例,其中Ⅰ级1例、Ⅱ级5例,Ⅱ级以上占83．3％（5/6）。结论脊椎骨巨细胞瘤以Ⅱ和Ⅲ级多见,椎管内软组织肿块、肿瘤同时累及附件、骨质破坏的方式、是否伴有骨质硬化、钙化和瘤骨等征象有助于脊椎GC T的诊断和肿瘤级别的判断,对指导临床治疗具有指导意义。     

重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗非小细胞肺癌研究进展

重组人血管内皮抑素注射液（rh-endostatin,YH16）,商品名为恩度（EndostarTM）是我国学者自主研发的一种新型重组人血管内皮抑制药物,临床前研究显示该药能抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。Ⅰ期临床结果证明该药单用临床应用安全有效。Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明恩度与化疗方案联合具有协同作用,能明显提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效率及中位疾病进展时间,且安全性较好,不增加化疗的不良反应,是晚期NSCLC的一种安全、有效的治疗方案。该文综述了近年来恩度治疗NSCLC的临床研究及应用进展。     

Metabolism and metabolomics of opiates: A long way of forensic implications to unravel

Opium poppy has important medical, socioeconomic, forensic and political implications. More than 80 benzylisoquinoline alkaloids have been described, many of them with relevant therapeutic properties such as morphine, codeine, papaverine and noscapine. Heroin, a semi-synthetic drug produced from morphine is a worldwide serious cause of morbidity and mortality. Heroin dependence is complex phenomenon with environmental and genetic influence, and several biomarkers of exposure have been proposed. This work aims to review the metabolism and metabolomics of opiates with particular interest on their relevance as potential clinical and forensic antemortem and postmortem biomarkers. It is known that the heroin is mainly a prodrug that is rapidly deacetylated in blood to its active metabolite, 6-acetylmorphine, which is then subsequently slowly deacetylated to morphine. Therefore, 6-acetylmorphine has been used as the main target metabolite to prove heroin abuse in clinical, but mostly in forensic routine. Nevertheless, its applicability is limited due to the reduced detection window. Therefore, morphine (and its metabolites morphine-3-glucuronide and morphine-6-glucuronide), codeine, codeine-6-glucuronide, 6-acetylcodeine, noscapine (and its metabolites meconine, desmethylmeconine, and cotarnine), papaverine (and its metabolites 6-desmethylpapaverine, hydroxypapaverine, dihydroxypapaverine, 6-desmethylpapaverine-glucuronide) and thebaine (and acetylthebaol and the non-acetylated analog thebaol) have been additionally recommended to obtain the most reliable results possible. More recently, the identification by metabolomics analysis of several endogenous compounds offered an alternative approach of significant importance to uncover toxic effects. Profound alterations in the neurotransmitters levels and energy and amino acid metabolism have been reported with l-tryptophan, 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetate being suggested as potential non-specific biomarkers of long-term heroin addiction. These endogenous metabolic profiles and exogenous components that together comprise the exposome will certainly help to uncover metabolic disturbances and patterns that may be associate to addiction with relevant clinical and forensic implications.