96例急性乙型肝炎患者HBV多聚酶区的耐药变异分析

目的检测未接受过核苷(酸)类似物(NA)治疗的急性乙型肝炎患者感染的HBV是否存在耐药变异。方法收集96例急性乙型肝炎患者住院早期血清,提取HBV DNA,采用巢式PCR方法扩增HBV反转录酶(RT)全基因,对PCR产物进行DNA双向测序,对RT/S基因序列进行分子进化树分析反基因分型,对rt80、rt173、rt180、rt181、rt184、rt202、rt204、rt236和rt250等位点上的耐药相关变异进行分析,并用克隆测序法进行验证,每个样本测定10～20个克隆。结果用直接测序法检出NA耐药变异8例(8.3%),C型6例,B型2例。其中6例为拉米夫定(LAM)耐药变异,包括4例rtM204I、1例rtL80I+rtM204I和1例rtL180M+rtM204I;另2例检出与阿德福韦酯(ADV)耐药相关的rtA181V变异。变异株多数与野生型病毒株共存。克隆测序法的结果与直接测序法的结果大体相符,部分样本中有2种或多种耐药变异株共存,其中1例患者的样本中除LAM变异株外,还检出了ADV和恩替卡韦(ETV)耐药变异株,变异形式分别为rtA181T+rtN236T和rtL180M+rtS202G+rtM204V。结论未接受过NA治疗的急性乙型肝炎患者可以感染NA耐药株病毒,NA耐药病毒可以在人群中传播引起急性乙型肝炎,变异病毒的传播致病不只局限于LAM耐药株。     

慢性HBV感染患者恩替卡韦基因型耐药突变特征分析

目的分析经核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者反转录酶(RT)区恩替卡韦(ETV)基因型耐药突变特征及其临床意义。方法提取3800例慢性HBV感染患者血清中的HBV DNA,采用巢式PCR法扩增HBVRT基因,PCR产物直接测序检测RT突变,分析与ETV耐药相关突变的形式及其临床意义。结果 3800例慢性HBV感染患者中,128例(3.4%)检出38种ETV基因型耐药突变,以rtT184位点替换突变最常见(79/128,61.7%),包括7例rtT184/rtS202G位点同时突变。共有5种替代突变形式rtT184L/I/A/S/F,其中rtT184L(29/30)、rtT184A(7/7)和rtT184S(10/12)均伴随rtL180M+rtM204V突变,而rtT184I多伴随rtM204I突变(7/8)。rtS202位点突变33例(25.8%),全部为rtS202G,包括7例rtT184/rtS202G位点同时突变,多伴随rtL180M+rtM204V突变。rtM250位点突变23例(18.0%),其中rtM250L(15/17)常伴随rtM204I突变,而rtM250V均伴随rtL180M+rtM204V突变(5/5)。仅6例(4.7%)检出rtI169T突变并均伴有rtT184位点的突变。还检出同时含有ETV及阿德福韦(ADV)耐药位点的多药耐药突变3例。ETV耐药突变多出现在拉米夫定(LAM)和ETV经治的患者(96/128,75.0%),其中以LAM→ADV→ETV(42例)和LAM→ETV(28例)为主;还出现在LAM经治而未用过ETV治疗的患者(27/128,21.1%),其中以LAM单一治疗(10例)和LAM→ADV(9例)为主。结论慢性HBV感染患者抗病毒治疗中出现的ETV耐药突变多见于单药序贯治疗,突变形式以rtL180M+rtM204V+rtT184L或rtS202G为主,而rtI169T突变在ETV耐药中不起重要作用。     

接受拉米夫定治疗的慢性乙肝患者HBV反转录酶区新变异rtM204Q的表型特点分析

目的分析乙肝病毒(HBV)反转录酶(RT)区YMDD功能域新变异rtM204Q的表型特点。方法从1例接受拉米夫定(LAM)治疗的慢性乙肝患者血清中提取HBV DNA,扩增HBV全长RT区基因,PCR产物直接克隆到pGEM-Teasy载体中,随机挑选40个克隆进行DNA序列测定并分析耐药相关变异。将Xho I/Sph I双酶切后的RT片段与载体连接成含HBV 1.1倍基因组长度的重组载体。采用FuGENE HD试剂盒,将构建的含野生株和变异株的重组载体转染至人肝癌细胞系HepG2细胞。转染4h后加入不同浓度的核苷(酸)类药物[LAM终浓度为0、0.01、0.1、1、10、100μmol/L;阿德福韦酯(ADV)终浓度为0、0.033、0.1、0.33、1、3.3μmol/L;恩替卡韦(ETV)终浓度为0、0.001、0.01、0.1、1、10μmol/L;替诺福韦酯(TDF)终浓度为0、0.01、0.1、1、10、100μmol/L],隔天换药,连续作用4d后收集细胞上清,采用实时荧光定量PCR技术检测不同药物浓度下HBV DNA的复制水平,以分析变异株的表型特点。结果对从患者血清获得的37个克隆进行测序分析,结果显示13个(35.1%)为野生型,11个(29.7%)为rtM204Q突变型,2个(5.4%)为rtM204I突变型,10个(27.0%)为rtA181T突变型,1个(2.7%)为rtA181T+rtM204Q突变型。后4种变异株的复制力分别是野生株复制力的89.95%、46.28%、55.77%和34.44%(P<0.05)。前2种变异形式的表型耐药分析结果显示,rtM204Q对LAM的敏感性为野生株的1/75.68,而rtM204I对LAM的敏感性不及野生株的1/1000。rtM204Q和rtM204I株对ADV、ETV和TDF均敏感。结论 HBV RT区新的YQDD基序变异在一定程度上抑制病毒复制力,对LAM的敏感性降低,提示这可能是一个新的LAM耐药相关变异。     

阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者HBV反转录酶区新变异rtN236V的表型耐药特点分析

目的 鉴定1例阿德福韦酯(ADV)治疗失败的慢性乙型肝炎患者HBV反转录酶(RT)区的新变异rtN236V,并分析其表型耐药特点.方法 从1例ADV治疗失败患者的血清中提取HBV DNA,采用巢式PCR扩增HBV RT区,将PCR产物克隆到pGEM-Teasy载体,转化JM109细胞.挑选34个阳性克隆进行DNA测序并分析耐药相关突变.构建1.1倍HBV野生株和耐药株重组载体,转染人肝癌细胞系HepG2细胞.转染4h后分别加入不同浓度的拉米夫定(LAM)、ADV、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF),转染后第4天收集细胞培养液,采用实时荧光定量PCR法检测不同药物浓度作用下细胞培养上清中HBV DNA的产量,并分析其表型耐药特点.结果 该例患者在接受ADV治疗15个月后出现病毒学突破和生化学突破,测序结果显示34个克隆中,20个(58.8％)为rtN236V变异株,11个(32.4％)为rtN236T变异株,2个(5.9％)为野生株,1个(2.9％)为rtA181V+N236V变异株.rtN236T、rtN236V和rtA181V+N236V变异株的相对病毒复制力分别为野生株的89.43％、83.60％和75.44％.表型耐药分析显示:rtN236T株、rtN236V株和rtA181V+N236V株对ADV的敏感性分别为野生株的1/4.75、1/3.10和1/5.10,但对LAM、ETV和TDF均敏感.结论 在ADV长期治疗失败的慢性乙型肝炎患者血清病毒池中鉴定了新的变异形式rtN236V,并与rtN236T和rtA181V株伴随存在,该变异降低了病毒的复制力及对ADV的敏感性,可能是一个新的ADV耐药相关变异.     

拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者HBV聚合酶基因的突变模式分析

目的 分析慢性乙型肝炎患者在拉米夫定(LAM)治疗过程中出现LAM耐药后,HBV聚合酶基因的突变模式及临床特征.方法 对2005年12月-2007年12月于第二军医大学长海医院住院或感染科门诊诊治的慢性乙型肝炎LAM耐药患者进行HBV聚合酶基因测序,回顾性分析LAM耐药时HBV聚合酶基因的不同突变模式及患者临床特征.结果 215例患者诊断为LAM耐药,192例患者检测到LAM相关的HBV聚合酶基因突变.患者血清HBV DNA水平为6.25±1.31(log10拷贝/ml),ALT中位水平为75U/L(19～821U/L),72.4%(139/192)的患者出现ALT升高、肝炎发作.99.0%(190/192)的患者存在YMDD基序突变,其中4种主要突变类型是:rtM204I(33.9%),rtL180M rttM204V(26.0%),rtLl80M rtM204I(21.9%)rtV173L rtL180M rtM204V(11.5%).与rtM204I相比,rtM204V多以联合rtL180M突变的形式存在(P<0.05).LAM耐药时,4种突变类型患者的血清HBVDNA、ALT岍差异均无统计学意义(P>0.05).结论 YMDD基序突变是LAM耐药后HBV聚合酶基因突变的主要模式,LAM耐药后患者临床病情轻重可能与HBV聚合酶基因突变类型无关.     

乙肝病毒多聚酶区rtL229突变的演变及其表型分析

目的分析乙肝病毒(HBV)多聚酶的反转录酶(RT)功能域rtL229突变的演变规律及其与拉米夫定(LAM)耐药的相关性。方法回顾性分析2010年8月在解放军302医院抗病毒治疗过程中发生rtL229F突变的1例慢性乙肝患者的临床资料,从其动态血清中扩增HBV RT基因并克隆测序(>20个克隆/样本)以观测rtL229F突变的演变过程。同时将含有不同突变形式(rtM204I、rtL229F以及rtM204I+rtL229F)的HBV DNA RT区基因定向克隆至HBV1.1载体中获得可复制的HBV复制子,将复制子转染HepG2细胞,在含或不含核苷(酸)类似物[LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)]的培养基中连续培养4d,采用实时荧光定量PCR法检测上清中产生的HBV DNA。结果 LAM治疗过程中,rtL229F突变可继发于rtM204I突变,而停用LAM后可逐渐回复为野生型。表型分析结果显示,单独rtL229F突变不改变病毒的药物敏感性,而与rtM204I突变联合后可以增强突变HBV的LAM耐药性。结论 rtL229F位点突变是LAM耐药突变的补偿突变,与LAM应答不佳相关,且对ADV、ETV及TDF敏感。     

我国患者多重耐药乙肝病毒感染的基因型和表型特点

目的分析我国大样本来源的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者多重耐药HBV的基因型和表型特点。方法回顾性分析11 800例慢性乙肝患者血清中HBV反转录酶(RT)区与核苷(酸)类似物耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对其中的46例多重耐药HBV突变株进行鉴定。采用体外表型耐药分析法检测核苷类与核苷酸类联合处理对多重耐药HBV的抑制效果。分析临床治疗方案在多重耐药HBV感染的发生及控制中的作用。结果在11 800例慢性HBV感染者中,共3658例(31.0%)检出核苷(酸)类耐药相关突变,其中拉米夫定(LAM)耐药突变2592例(70.9%),阿德福韦酯(ADV)耐药突变665例(18.2%),恩替卡韦(ETV)耐药突变293例(8.0%),替比夫定(LdT)耐药突变62例(1.7%),同时针对核苷类和核苷酸类的多重耐药(MDR)突变46例(1.3%)。对46例多重耐药感染样本的克隆测序显示,40例样本在同一病毒基因组上检出MDR突变,其他6例样本的MDR突变则存在于不同的HBV基因组中。基因型分析显示共有15种病毒变异形式,同时耐LAM(或LdT)和ADV,以及同时耐ETV和ADV的MDR株分别为10种和5种。体外表型耐药分析结果显示,ETV(或LAM)和ADV联合用药可有效抑制HepG2细胞内MDR HBV的复制,但对野生株无类似效果。临床用药方案分析显示,多重耐药HBV感染常出现在LAM(或)LdT、ADV、ETV序贯治疗的患者,以LAM→ADV(22例)和LAM→ADV→ETV(10例)最多见,发生多重耐药后大多出现病毒学和(或)生化学突破。LAM+ADV或ETV+ADV联合挽救治疗可成功将大多数多重耐药HBV的DNA复制控制在检测不到的水平。结论我国MDR HBV株具有多样性和复杂性,表型分析和临床观察均证实核苷与核苷酸类似物联合使用可有效控制MDR HBV复制。多重耐药HBV感染的发生与临床长期应用核苷(酸)类似物序贯治疗有关,密切监测病毒应答及耐药突变对于临床尽早制定最优的抗病毒策略具有重要意义。     

拉米夫定耐药的HBV再感染者阿德福韦酯治疗前后HBV多聚酶基因区序列演变的研究

目的 探讨原位肝移植(OLT)后对拉米夫定(LMV)耐药的乙型肝炎复发者应用阿德福韦酯(ADV)治疗前后HBV多聚酶(P)基因区序列的演变,为肝移植后乙型肝炎复发的抗病毒治疗,以及针对病毒逃逸株的疫苗研制提供一定的理论依据.方法 8例LMV耐药的HBV再感染者接受了ADV治疗,对2例治疗无效的患者服药前后HBV P基因区进行PCR扩增及TA克隆,随机选取10个阳性克隆进行DNA序列测定及分析.结果 核酸序列分析未发现目前已证实的与ADV耐药性变异有关的A181V/T及rtN236T变异体,但有多个目前未报道的氨基酸替换位点,且服药前均有与LMV耐药性变异有关的rtL180M变异体存在.结论 rtL180M替换可能影响ADV的抗病毒疗效;ADV耐药性变异很可能还存在于A181V/T及rtN236T以外的位点,抑或ADV耐药性变异株出现较晚.     

乙型肝炎病毒多聚酶区rt229突变的流行特点及其对病毒复制力的影响

目的评价乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶反转录酶(RT)功能域rt229突变对HBV复制力的影响。方法从慢性HBV感染患者血清中提取HBVDNA,使用PCR扩增RT区及前C区基因,采用直接测序法分析耐药相关位点的突变;克隆患者HBV全长基因组,获得S445-3及S869-4克隆并作为定点突变母本,以产生rt229突变的各种模式。使用无载体介导的方法将含有rt229突变的全长HBV基因组转染入HepG2细胞系中,转染3d后采用Real-TimePCR法定量检测HBV复制中间体水平。结果在受检的6000例患者中,394例(6.57%)存在rt229突变,与拉米夫定(LAM)治疗相关的占78.93%,明显高于其他患者[包括接受阿德福韦酯(ADV)治疗、初治和用药不详者]所占的21.07%。其中rtL229V、rtL229W和rtL229M单独突变分别占全部rt229突变的12.44%、1.78%和4.57%,未发现rtL229F单独突变株;rtL229V、rtL229W、rtL229M、rtL229F与LAM耐药突变共存分别占43.65%、9.14%、9.64%和14.97%;rtL229V、rtL229M与ADV耐药突变共存分别占2.54%和1.27%。复制力评价结果显示,相对于前C区G1896A单独突变株(S869-4),rtL229V、rtL229W、rtL229M和rtL229F突变将HBV复制力降低至2.92%、8.79%、26.04%和34.80%;相对于LAM耐药株(S445-3),伴随有rtL229V、rtL229W、rtL229M和rtL229F的LAM耐药株的复制力增加了1.18、2.29、2.49和2.51倍。结论 rt229位点的突变可降低HBV的复制力,增强LAM耐药株的复制力;rt229突变可能为LAM耐药突变的补偿突变。     

乙型肝炎病毒反转录酶区rtI233V变异的演变及病毒学特点分析

目的 分析乙型肝炎病毒(HBV)反转录酶区rtI233V变异的演变规律及其与阿德福韦酯(ADV)耐药的相关性.方法 分析9830例慢性HBV感染者血清样本中HBV rtI233V变异的检出率.选择其中2例代表性患者,动态收集血清样本,扩增HBV RT基因并克隆测序(＞20个克隆/样本),观察rtI233V变异的演变过程.构建pTriEx-HBV(C)1.1倍野生株和3种变异株(rtI233V、rtN236T、rtI233V+rtN236T)复制子,瞬时转染HepG2肝癌细胞,分别加入不同浓度的拉米夫定(LAM)、ADV、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF).采用实时荧光定量PCR去检测不同浓度药物作用后细胞培养上清中HBV DNA的水平,分析变异病毒复制力与表型耐药的变化特点.结果 9830例慢乙肝患者血清样本中共检出rtI233V位点变异28例,检出率0.28％,其中rtI233V单独变异19例,与rtN236T等经典耐药变异联合出现9例.该变异的检出患者均有ADV治疗史,其中16例(57.1％)接受ADV单药治疗6个月以上,12例(42.9％)接受包括ADV的多药序贯联合治疗1年以上.病毒复制力与表型耐药分析显示,rtI233V变异株的复制力与野生株接近,rtN236T变异株的复制力较野生株显著降低;rtI233V变异株对LAM、ADV、ETV和TDF均敏感,rtI233V+rtN236T联合变异对耐药性的影响不大,但rtI233V变异可明显恢复rtN236T变异株受损的复制力.结论 rtI233V位点变异与ADV应答不佳相关,虽不直接降低病毒对ADV的敏感程度,但可增加经典ADV耐药病毒株的复制力,是一种复制力补偿变异.     

1121例慢性乙型肝炎患者HBV反转录酶区的耐药突变分析

目的 分析大样本慢性乙型肝炎患者HBV反转录酶基因上的多位点核苷(酸)类似物的耐药相关突变情况及其临床意义.方法 提取1 121例患者血清HBV DNA,采用巢式PCR方法 扩增HBV反转录酶(RT)基因,对PCR产物进行DNA双向测序,对12个位点上的耐药相关突变进行检测,并结合临床资料进行分析.结果 检出拉米夫定(LAM)耐药突变228例,阿德福韦(ADV)耐药突变32例,恩替卡韦(ETV)耐药突变13例,替比夫定(L-dT)耐药突变4例.多药耐药5例.LAM耐药突变中以M204V和M2041最常见,前者通常伴随U80M突变,后者常单独出现;ADV耐药突变中以N236T±A181位碱基替换为主;ETV耐药突变发生在LAM耐药基础上,以T184位碱基替换为主;L-dT的耐药突变为M2041.结论 用基因序列测定法检测HBV RT基因多位点耐药相关突变,有助于临床及时发现乙肝患者是否存在HBV基因耐药,合理进行抗病毒治疗.     

结合基因型耐药突变检测与表型耐药分析探索乙肝病毒耐药的新认识

核苷(酸)类似物是临床上治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染最常用的药物,但长期应用可引发病毒耐药,导致治疗失败。基因变异检测及表型耐药分析是发现和鉴定HBV耐药的基本方法,前者主要是应用基因测序或线性反向探针杂交等方法,检出已知的病毒耐药相关突变,后者则是在体外细胞水平确定携带有变异基因的HBV毒株对病毒复制力及核苷(酸)类药物敏感性的影响,是鉴定复杂与特殊HBV耐药变异的基本手段。我们通过技术创新,建立了敏感、特异、经济、高效的HBV基因型检测方法,进而建立了可靠的HBV复制力和表型耐药分析方法,广泛应用于临床样本分析,实现了对HBV耐药的早期发现及对新的非典型HBV耐药相关突变株的鉴定。我们近期在核苷(酸)类似物耐药和应答不佳的患者中检测到多种特殊和复杂HBV耐药相关突变,并结合临床资料,进一步对代表性变异株进行病毒复制力和表型耐药分析,取得了多项重要发现:①从大样本中检出和鉴定了多种多重耐药HBV变异株,并发现联合用药可协同抑制多重耐药HBV变异株的体外复制;②HBV rtL229替换可作为补偿变异,恢复拉米夫定耐药变异株rtM204I的病毒复制力;③rtM204Q是一种新的拉米夫定耐药相关突变;④rtA181C+rtL180M+rtM204V与恩替卡韦耐药相关;⑤同一耐药患者血清HBV虽检出耐药变异,但外周血单个核淋巴细胞(PBMCs)中的HBV cccDNA仍以原始野生株为优势种群,提示PBMCs为体内HBV野生株的"存储库",参与HBV肝外感染。上述发现对深入揭示HBV耐药变异的临床特点和发生机制,辅助临床合理制定并优化抗病毒治疗方案具有重要作用。     

慢性乙型肝炎救援治疗疗效不佳的四种后续治疗方案探讨

目的探讨慢性乙型肝炎患者救援治疗失败后4种后续治疗（阿德福韦酯、加大阿德福韦酯剂量、改用恩替卡韦、加用恩替卡韦）的临床疗效。方法将44例阿德福韦酯救援治疗失败的拉米夫定耐药患者随机分为A、B、C、D4组,分别给予阿德福韦酯（10mg,1次/d）、阿德福韦酯（15mg,1次/d）、恩替卡韦（1mg,1次/d）、阿德福韦酯（10mg,1次/d）＋恩替卡韦（1mg,1次/d）进行后续抗病毒治疗,观察4组HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率和ALT复常率。结果 A组、B组、D组HBVDNA转阴及ALT的复常均取得了较好的疗效,C组的HBVDNA转阴及ALT的复常均未取得较好的疗效。结论对于拉米夫定耐药患者在给予24周的阿德福韦酯的救援治疗后,尚未取得良好疗效,采用继续原方案治疗、调整阿德福韦酯剂量及阿德福韦酯和恩替卡韦联合等方式进行后续治疗均可,其中前两个方案以阿德福韦酯疗效加强为目的进行治疗,后一方案为目前所提倡的联合治疗。     

拉米夫定耐药株两种治疗策略的效果比较(拉米夫定和阿德福韦酯联用与恩替卡韦单用)

目的比较拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单用两种治疗策略对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的效果。方法检索2010年7月以前在PUBMED,EMBASE,CNKI等全文数据库公开发表的有关拉米夫定(剂量100 mg/d)联合阿德福韦酯(剂量10 mg/d)与恩替卡韦单用(剂量1 mg/d)治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者(疗程≥48周)的随机对照临床研究。采用χ2检验分析研究间的异质性,以相对危险度为疗效分析统计量进行合并分析并绘制森林图。疗效判定指标包括血清HBV DNA检测不到(阴转)、血清ALT复常、血清HBeAg抗体转换。结果拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方式与恩替卡韦单用对拉米夫定耐药株的疗效差异无统计学意义(P>0.05),两者的48周血清HBV DNA阴转率、血清ALT复常率和血清HBeAg抗体转换率比较的P值分别为0.25,0.61和0.33。结论拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单用对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效相似。     

DNA序列测定法与实时荧光PCR法检测YMDD突变结果的比较

目的比较DNA序列测定法与实时荧光法检测YMDD突变的结果,并对除YMDD突变之外的耐药相关基因突变及其意义进行讨论。方法收集89例慢性乙肝患者的92份血清样本,均用实时荧光PCR法做YMDD突变检测。采用巢式PCR法扩增HBV反转录酶(RT)基因,对PCR产物进行DNA双向测序,采用NTI软件比对结果,并对RT基因上其他11个已知耐药相关突变位点进行分析。结果在37份YMDD突变阴性的样本中,DNA测序法检测结果为33份M204M(未突变)、1份M204I、3份M204V;4份YMDD突变阳性样本均为突变/未突变序列共存;另检出7份样本存在ADV耐药相关突变,占18.9%(7/37)。在55份YMDD突变阳性样本中,DNA测序法检测到52份,阳性结果符合率为94.5%(52/55);另检出5例存在ADV或ETV耐药相关突变,占9.1%(5/55)。结论DNA序列测定法检测HBVRT基因耐药相关突变敏感性高,重复性好,与实时荧光PCR方法的检测结果有较高的符合率,可同时检出YMDD突变以外的各种耐药相关突变,有助于临床全面了解患者对核苷(酸)类似物的耐药情况,合理地制订抗HBV治疗方案。     

e抗原阳性慢性乙型肝炎替比夫定初治的抗病毒疗效

 目的 观察e抗原阳性慢性乙型肝炎替比夫定初治的抗病毒疗效。方法 将30例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,根据1∶1∶1随机分为替比夫定(LDT)单药组、替比夫定联合阿德福韦酯(LDT+ADV)组、拉米夫定联合阿德福韦酯(LAM+ADV)组,每组10例,疗程均为96 周。观察各组治疗12、24、48、72、96 周时ALT复常率、HBV-DNA 转阴率、HBeAg/抗-HBe血清学转换、肾小球滤过率。结果 在48周时,3组病毒学应答率均达到100%。替比夫定组最先出现生化学应答,在48周后,3个治疗组均达到100%。血清学应答在72周时,替比夫定组(50%)明显高于替比夫定联合阿德福韦酯组(40%)、拉米夫定联合阿德福韦酯组(0%), 差异具有统计学意义(P<0.05)。96周后替比夫定组肾小球滤过率(112.26±2.86) ml/(min·1.73 m²)较基线明显升高,替比夫定联合阿德福韦酯组(100.65±2.61)ml/(min·1.73 m²)较基线逐渐升高,拉米夫定联合阿德福韦酯组(92.03±2.08)ml/(min·1.73 m²)基本无变化。结论 替比夫定具有强效、快速抑制HBV DNA复制,并有高效的e抗原血清转换作用,替比夫定单药或联合阿德福韦酯,可明显提高患者的肾小球滤过率,进而改善肾功能。