嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是一种重组的抗原受体,同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。转入CAR的T细胞肿瘤细胞的杀伤不依赖于主要组织相容性复合体(MHC),并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受态,因此CAR-T细胞免疫治疗比传统的T细胞治疗有更多的优势。基于一系列不同肿瘤表面抗原设计重组的CAR-T胞在体内外显示了明显的抗肿瘤效应,尤其是靶向CD19的CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤的临床患者中取得了良的疗效。随着CAR技术的不断优化,CAR-T细胞在肿瘤的细胞免疫治疗中必将发挥更重要的作用。     

2022年CAR-T细胞在血液肿瘤治疗的研究进展

<正>嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)是一种基因工程细胞,是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体(singlechain fragment variable,sc FV)和T细胞的活化基序结合,然后结合抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制,通过基因转导方法转染T淋巴细胞,赋予T淋巴细胞肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的杀伤力,然后把这些细胞输回患者体内,达到高效识别、杀死癌细胞的治疗效果。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗实体肿瘤的研究现状

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)免疫疗法是当前肿瘤免疫治疗领域最具前景的研究方向之一,初步的临床研究结果证明,其治疗肿瘤有效性非常高。CAR-T对肿瘤细胞的杀伤绕过了抗原递呈阶段并且不依赖于主要组织相容性复合体的限制性,通过抗原抗体结合的原理特异性识别肿瘤抗原,进而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。经过30 a的发展,CAR-T已经历了4代革新,并且在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了重大突破。近年来,CAR-T在实体肿瘤治疗方面取得了突破性进展,为实体肿瘤的治疗提供了新手段。本文主要总结CAR-T免疫疗法在实体肿瘤治疗方面的研究现状,并对其未来的研究趋势进行展望。     

嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中的应用进展

嵌合抗原受体（CAR）将单链抗体可变区与T细胞的活化基序相融合,使其修饰的T细胞具有非主要组织相容性复合物（MHC）限制性识别肿瘤抗原及杀伤靶细胞的双重功能。CAR细胞内区的结构从表达单一信号分子的第1代,发展为添加1个及2个以上共刺激分子的第2代和第3代以及增加了编码CAR和/或其启动子、自杀基因等的第4代,使T细胞在体内的存活时间和杀伤能力明显增强且能够调控。本文就CAR-T细胞免疫治疗的原理、在血液系统恶性肿瘤中的应用以及主要不良反应和应对措施进行分析,发现应用CAR-T细胞免疫治疗多种血液系统恶性肿瘤取得了较好临床疗效,其中以靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗疗效尤为突出,患者的生存期延长、生活质量改善并且不良反应较少。CAR-T细胞免疫治疗的主要不良反应是脱靶效应和细胞因子释放综合征,需要引起临床足够重视。     

CAR-T抗肿瘤研究的现状及展望

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)是一种安全有效的肿瘤治疗策略。在多种血液肿瘤的临床试验中,CAR-T细胞疗法取得重大突破,在实体瘤的临床试验中也崭露头角。但在获得显著疗效的同时,CAR-T也存在脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述,为CAR-T疗法的进一步研究和临床应用提供参考。     

嵌合抗原受体NK细胞治疗肝细胞癌的研究进展

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌。在过去十年中,HCC治疗领域最令人瞩目的当属新型免疫疗法的蓬勃发展。自然杀伤（natural killer,NK）细胞是免疫系统的一员,在抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）-NK细胞疗法是一种新型的肿瘤免疫疗法,通过基因工程技术使NK细胞能够特异性识别肿瘤相关抗原,从而更精准高效地发挥抗肿瘤作用。本篇综述通过关注CAR-NK的靶点和相关免疫检查点,总结了CAR-NK在HCC治疗中面临的挑战及一些可能的解决方案,并讨论了提高CAR-NK疗效的潜在策略。     

靶向前列腺干细胞抗原的嵌合抗原受体T细胞构建及其抗肿瘤作用

目的 制备表达靶向前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)的嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T),研究其嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的表达及其对肿瘤细胞的体内外杀伤作用.方法 基因合成靶向PSCA的单克隆抗体的轻链和重链可变区(PSCA ScFv),利用酶切将其插入慢病毒载体中.病毒感染T淋巴细胞后,通过流式细胞术检测PSCA-CAR在T淋巴细胞中表达的阳性率.利用体外杀伤实验及ELISA实验分别检测PSCA-CAR-T细胞对PSCA阳性的HeLa细胞及PSCA阴性的T24细胞的杀伤效果、特异性及其细胞因子分泌情况.利用NOG小鼠背部皮下注射HeLa细胞建立移植瘤模型.结果 酶切结果表明慢病毒载体pL-PSCA-G4H-28TM-28 BBζ构建成功,DNA测序结果表明PSCA-CAR的载体序列正确;病毒感染T淋巴细胞后CAR表达阳性率为53.9％;获得的PSCA-CAR-T细胞不管是在高效靶比短时作用条件下还是低效靶比长时作用条件下,其对PSCA阳性肿瘤细胞的杀伤作用均明显强于PSCA阴性肿瘤细胞(P＜0.01);同时获得的PSCA-CAR-T在受到PSCA阳性肿瘤细胞刺激时,分泌的细胞因子量显著高于对照的T细胞(P＜0.01),而在受到PSCA阴性肿瘤细胞刺激时几乎不分泌细胞因子.体内实验证实PSCA-CAR-T细胞在体内有显著的肿瘤抑制效果(P＜0.01).结论 成功制备了靶向PSCA的CAR-T细胞,该CAR-T细胞能特异杀伤PSCA阳性的肿瘤细胞.     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗肿瘤的最新进展

随着肿瘤免疫学理论和技术的不断发展,人们对肿瘤的认识和治疗也迎来了新纪元。除了传统的手术、放疗和化疗以外,以嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)为代表的过继性细胞免疫治疗已成为肿瘤研究和治疗的热点。该文主要综述了CAR-T的发展历程、在血液系统肿瘤以及实体瘤中的应用以及面临的挑战等,期望能为肿瘤的治疗带来新希望。     

CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）成功治疗复发难治性白血病的历史已超过十年,如今,已有多款CAR-T细胞疗法获批用于治疗白血病和淋巴瘤等血液系统癌症,标志着免疫细胞治疗时代的到来。大量研究结果提示,CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域同样充满潜力,但相关临床研究数据却不令人满意。CAR-T细胞疗法在实体瘤中面临靶抗原特异性不足、肿瘤物理屏障、异常代谢及免疫抑制性肿瘤微环境等多重不利因素,需要继续深入相关机制的研究,借助基因工程技术对CAR-T细胞进行改造,进一步提升其对实体瘤的疗效。本文就近年来CAR-T细胞疗法在实体瘤中的研究进展做一述评,探讨未来CAR-T细胞治疗的挑战和发展方向。     

嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗胶质母细胞瘤的研究进展

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见、最致命的原发性脑肿瘤.目前GBM的常规治疗包括手术、局部和全身化疗、放疗等,但治疗效果常不理想.嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T细胞)治疗作为一种新的过继性免疫疗法,已经在血液肿瘤治疗中取得了较好的临床效果.CAR-T细胞可穿过血脑屏障,且不通过抗原呈递、不依赖主要组织相容性复...     

表达靶向癌胚抗原的嵌合受体的慢病毒载体构建及初步应用

目的构建表达靶向癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的慢病毒载体LV-EF1 α-CEA-2A-GFP-WPRE,研究该载体感染T淋巴细胞后嵌合抗原受体的表达以及对CEA阳性肿瘤细胞系的杀伤作用.方法 利用常规分子克隆技术从含靶向CEA的单链化抗体的载体上得到抗CEA抗体的编码序列,通过测序鉴定,采用酶切将基因片段插入慢病毒载体中.慢病毒载体感染T淋巴细胞后,通过非变性非还原Western blot、流式细胞术检测CEA-CAR在T淋巴细胞中的表达,体外杀伤实验检测对CEA阳性肿瘤细胞系的杀伤效果.结果 测序结果显示CEA-CAR的序列正确,酶切结果显示慢病毒载体LV-EF1α-CEA-2A-GFP-WPRE构建正确;感染T淋巴细胞后CEA-CAR阳性表达率为62.8％;可有效杀伤CEA阳性肿瘤细胞系(P＜0.01).结论成功构建了表达靶向CEA的嵌合抗原受体LV-EF1 α-CEA-2A-GFP-WPRE的慢病毒载体,该嵌合抗原受体可在T细胞中正确表达,并有效杀伤CEA阳性肿瘤细胞.     

嵌合抗原受体-T细胞免疫疗法在实体瘤中的进展及挑战

目前,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法已在血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功,这给肿瘤免疫治疗带来革命性的改变,但CAR-T细胞在实体瘤的应用及其疗效并未达到预期的效果。与血液系统疾病相比,CAR-T细胞免疫疗法用于实体瘤时面临一系列独特的挑战。本综述回顾了CAR-T细胞的研究进展,指出CAR-T细胞在实体瘤治疗中的挑战和新策略,旨在为CAR-T细胞治疗实体瘤提供新的思路。     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性实体瘤新进展

患者自身T细胞经过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰后,不再受主要组织相容性复合物限制,因而可实现对肿瘤靶标高效应答。目前CAR-T细胞治疗已在部分血液系统恶性肿瘤中显示出了较好的疗效,但在实体瘤中的疗效却差强人意,其主要原因包括实体瘤缺乏特异性强的抗原靶标、经过基因工程改造后的T细胞归巢能力不确定以及抑制性肿瘤免疫微环境。临床试验中,研究较多的实体瘤CAR-T细胞治疗靶点有双唾液酸神经节苷脂（GD2）、紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）、间皮素、B7同源性3（B7H3）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3、表皮生长因子受体变异体（EGFRv）Ⅲ等。CAR-T细胞与溶瘤病毒、酪氨酸激酶抑制剂、程序性死亡蛋白-1单抗等联合治疗可增加其疗效。本文总结了针对CAR-T细胞治疗实体瘤的优化策略,如通过基因编辑增强其活性;添加相应元件的调控使CAR-T细胞的激活更加安全可控;增强CAR-T细胞的持久性等。通过综述CAR-T细胞治疗实体瘤的最新研究进展,以期为实体瘤的临床治疗提供新思路。     

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用

自然杀伤(NK)细胞是机体重要的免疫细胞,NK细胞与人体抗肿瘤、抗病毒感染与免疫调节有关,具备识别靶细胞、杀伤介质、分泌多种细胞因子的能力,其杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体。随着肿瘤免疫治疗研究的快速发展,NK细胞也越来越多的受到研究人员的关注。笔者对NK细胞的研究背景及作用机制进行了详细的阐述,对不同来源的NK细胞的研究进展进行了综述。     

多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种几乎无法治愈的浆细胞恶性肿瘤.嵌合抗原受体(CAR)是结合抗原识别域和T细胞信号域的融合蛋白,通过基因工程表达CAR的T细胞(即CAR-T)可以特异性地识别和结合肿瘤细胞抗原,激活的T细胞会杀死肿瘤细胞.CAR-T免疫治疗为MM的治疗提供了新思路.目前MM的治疗靶点包括B细胞成熟抗原、CD19...     

嵌合抗原受体T细胞治疗非小细胞肺癌的现状和挑战

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T细胞治疗是继PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂之后,针对非小细胞肺癌等实体瘤免疫治疗的新探索。目前已有不少体外试验及动物试验发现靶向ROR1、PD-1/PD-L1、MSLN、EGFR等的CAR-T细胞可以通过直接杀伤肿瘤细胞和/或释放具有抗肿瘤活性的细胞因子达到抗肿瘤效应,但由于肿瘤免疫抑制的微环境、T细胞衰竭及CAR-T细胞免疫相关毒性反应等机制及应对策略尚不明确,临床研究尚未全面展开。就CAR-T细胞结构,非小细胞肺癌常见的肿瘤相关抗原,毒性反应发生机制等方面简述CAR-T细胞治疗的现状、挑战,为CAR-T细胞治疗进一步研究提供思路。     

CAR-T细胞免疫治疗实体瘤的研究进展

近年来过继性细胞免疫疗法因效果显著而得到广泛认可,尤其是CD19特异嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞治疗恶性血液瘤取得成功。本文总结实体肿瘤存在肿瘤免疫微环境、靶点不均一以及免疫抑制性受体等原因导致CAR-T无法有效治疗,提出改进CAR-T细胞以提高T细胞浸润、共表达细胞因子与酶以及修饰相关受体等方式提高CAR-T抗实体肿瘤活性,为后续CAR-T细胞治疗实体肿瘤研究奠定理论基础。     

肝细胞癌过继细胞疗法研究进展

肝细胞癌是严重威胁人类生存的一类疾病,中国肝细胞癌死亡率居世界第三。由于肝细胞癌发病早期无特异性症状,晚期的治疗方案又存在复发率高等的种种弊端,因此寻找行之有效的治疗新方法迫在眉睫。过继细胞疗法是一种细胞免疫疗法,在肝脏多样化和复杂的免疫微环境中,通过结合肿瘤特异性抗原或是非特异性的调节免疫平衡,过继细胞疗法在肝细胞癌的治疗中逐渐发挥出优势。在这篇综述中我们阐述了肝细胞癌靶向治疗常用生物标志物的形态结构及信号通路,探讨总结了近年来过继细胞疗法治疗肝细胞癌的研究手段及取得的临床效果,并对接下来的研究方向进行了展望。