造血干细胞移植中的免疫耐受

造血干细胞移植是供者T细胞对宿主产生特异性免疫耐受,同时调整移植物抗宿主病（GVHD）在 一定限度内,最终消灭肿瘤细胞。但诱导免疫耐受的机制错综复杂,与移植后宿主微嵌合状态形成密切相关。某些细胞表面分子的表达在免疫耐受中的作用也逐渐被发现,为移植后治疗和预防排斥反应及GVHD提供了理论依据。     

T淋巴细胞与肝移植免疫耐受

背景：肝移植排斥反应的发病机制主要是T细胞介导的免疫应答,具有调节细胞功能的高活性、多功能的低分子蛋白质即细胞因子在器官移植排斥反应和免疫耐受中发挥着重要作用。目的：就T淋巴细胞与肝移植后免疫耐受的关系及研究现状作一综述。方法：由第一作者检索Medline数据库及维普医学数据库1995年1月至2013年6月有关肝移植后免疫状态与T淋巴细胞及其细胞因子作用的文献。以“liver transplantation,jmmune tolerance,rejection,Tlymphocytes”为英文检索词,“肝移植,排斥反应,免疫耐受,T淋巴细胞”为中文检索词,排除重复研究类文章。选取相关文献查找全文,纳入57篇,其中有关T淋巴细胞与移植后免疫状态研究背景的文献9篇,有关调节性T细胞在移植免疫中的作用10篇,有关T淋巴细胞与移植后免疫耐受关系的文献17篇,有关T淋巴细胞与移植后免疫耐受研究前景的文献21篇。结果与结论：T淋巴细胞是调节机体免疫应答一类重要的免疫细胞。接受同种异体肝移植后,受体发生免疫排斥还是免疫耐受与免疫系统中丁淋巴细胞的亚群及其功能密切相关。通过阻断或诱导T淋巴细胞的某些功能可以诱导宿主免疫耐受。     

细胞凋亡在肝移植免疫耐受中的作用

细胞凋亡不仅可以清除携带外来抗原的细胞,也可以消除自身免疫活性细胞,其在诱导免疫耐受中起重要作用。肝脏易于诱导免疫耐受,肝脏不仅可以诱导对外来抗原的免疫耐受,在移植耐受方面也表现了特殊的作用。体外试验表明,肝细胞可以刺激脾细胞产生杀伤性T淋巴细胞。移植肝内的供体T细胞可在移植后2     

CD4+CD25high调节性T细胞在异基因造血干细胞移植后的变化

移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT) 严重的并发症之一[1],移植后免疫耐受的改变和免疫稳态的失衡促进GVHD的发生[2].近年来研究发现,CD4+CD25high(CD25高表达)调节性子细胞是重要的调节性细胞亚群,参与维持免疫稳态和自身免疫耐受.     

口服耐受与免疫抑制药物对移植后移植物抗宿主病抑制作用比较

背景:移植物抗宿主病是导致异基因外周血造血干细胞移植失败的主要原因,口服耐受是研究治疗移植物抗宿主病的新模式.目的:探讨骨髓移植前供鼠经口服受鼠脾淋巴细胞诱导耐受是否能增加异基因骨髓移植后受鼠对供者移植物的免疫耐受,从而减轻移植物抗宿主病,并与目前常用于预防移植物抗宿主病的免疫抑制药物比较作用效果.设计、时间及地点:随机分组设计,对比观察,于2008-12在东南大学医学院中心实验室完成.材料:供鼠为雄性纯种近交系小鼠C57BL/6J(H-2~b),受鼠为雌性纯种近交系小鼠BALB/c(H-2~b).方法:用主要组织相容性抗原完全不合的纯种近交系小鼠建立异基因骨髓移植,移植物抗宿主病动物模型,小鼠共分5组,分别给予不同的急性移植物抗宿主病预防方案:①口服耐受组:移植前口服受鼠脾淋巴细胞相当于10 μg蛋白,隔天1次,共3次.②雷帕霉素组:1.5 mg/(kg·d)灌胃,从移植后第1天(+1 d)开始用药.③环孢索Al+甲氨蝶呤组:环孢素A 1.5 mg/(kg·d)腹腔注射,从移植后+1 d开始用药,当小鼠的胃肠功能逐渐恢复后,改为环孢素A 5 mg/(kg·d)灌胃,甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)腹腔注射,移植后+1,+3,+6,+11 d用药.④空白对照组:移植后未用药.⑤辐照不移植组:照射后未予骨髓移植.主要观察指标:各组小鼠骨髓移植后移植物抗宿主病的出现情况及免疫耐受指标差异.结果:移植后小鼠出现典型的移植物抗宿主病症状,空白对照组小鼠死亡高峰在移植后第14-18天,死亡率接近100%.口服耐受组、雷帕霉素组和环孢素A+甲氨蝶呤组小鼠急性移植物抗宿主病症状明显减轻,平均生存时间较空白对照组显著延长(P<0.05);小鼠急性移植物抗宿主病病理表现减轻,口服耐受组病理变化少于其他各组;流式细胞仪监测CD4~+/CD8~+比值增加,CD4~+CD25~+细胞增加,口服耐受组增加明显;ELISA检测移植物抗宿主病产生相应细胞因子减低,且口服耐受组明显减轻.MTT结果显示,口服耐受组免疫耐受显著增强,淋巴细胞增殖明显降低.结论:口服耐受可以显著抑制体外T淋巴细胞增殖效应,增强小鼠对骨髓移植的免疫耐受,减轻移植物抗宿主病症状和病理损害程度,延长平均生存时间;与目前常用于预防移植物抗宿主病的免疫抑制药物比较,减轻移植物抗宿主病的作用更强.     

脐血移植发生移植物抗宿主病与T细胞表达CD94的关系

背景:据作者检索脐血移植中有关T细胞表达CD94与移植后发生急,慢性移植物抗宿主病的关系尚无报道.目的:初步探讨T细胞表达CD94在脐血移植免疫耐受中的作用.设计:病例-对照分析.对象:1999-01/2007-06中山大学附属第二医院造血干细胞移植中心行脐血移植的14例患儿,年龄2～9岁,中位年龄6.8岁;接受HLA全相合血缘相关脐血移植患儿9例,接受无关供者脐血移植5例.同时选取体检正常的34例儿童外周血标本作为对照,由中山大学附属二院儿科提供,男18例,女15例,平均年龄4.5岁.方法:抽取正常儿童外周静脉血2 mL,14例患儿均在脐血移植后造血恢复至中性粒细胞绝对数≥0.5×109 L-1时开始采集外周静脉血2 mL,血液样奉均置于EDTA-2Na抗凝管,待测细胞表面抗原.每1～3个月榆测1次,至随访结束.所有样本在6 h内完成标定,均采用双色和三色直接免疫荧光标记法,流式细胞仪检测外周血T细胞表面CD94的表达.主要观察指标:脐血移植后移植物抗宿土病的发生.移植物抗宿主病与外剧血T细胞表面CD94表达的关系.结果:9例接受同胞脐血移植的患儿中,有6例未发生急性移植物抗宿主病,其余3例及接受非血缘相关脐血移植的5例患儿均于移植后6 d-50 d发生急性移植物抗宿丰病,5例患儿发生慢性移植物抗宿主病.与正常对照比较,全部脐血移植患儿CD3 CD4 CD94 T细胞、CD3 CD8 CD94 T细胞的表达均明显升高(P＜0.05).与未发发急性移植物抗宿主病患儿比较,急,慢性移植物抗宿主病患儿CD3 CD4 CD94 T细胞、CD3 CD8 CD94 T细胞的表达均明显升高(P＜0.05).结论:脐血移植后发生急,慢性移植物抗宿主病时T细胞高表达CD94,提示T细胞CD94分子的活化参与了移植物抗宿主病的发生.     

脐血调节性T细胞特征及应用研究进展

CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)为CD4+T细胞的一个亚群,在维持机体免疫耐受,诱导移植耐受等方面,发挥着重要作用.在异基因造血干细胞移植中,Tregs可促进移植物植入,减少移植物抗宿主病的发生率.脐血中Tregs具有一些独特的生物学特性,本文就Tregs的生物学特性,...     

CD39-CD73协同作用在移植免疫中的研究

随着器官移植的广泛开展和移植术后长期服用免疫抑制剂相关副作用的出现,如何控制器官移植后的排斥反应,诱发宿主对移植物的免疫耐受,一直是移植免疫学领域研究的热点及难题。     

G-CSF动员诱导免疫耐受机制的研究

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是造血干细胞移植(HSCT)中最常用的动员剂.尽管异基因外周血造血干细胞移植(allo-PBSCT)中随供者外周血干细胞一起输注的T细胞数目比骨髓移植物中T细胞数目高了近10倍,而G-CSF动员的allo-PBSCT后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的发生率和严重程度并不高.目前很多研究认为这与G-CSF对外周血移植物的免疫调节作用有关.笔者现主要就G-CSF动员诱导细胞发生免疫耐受的机制进行综述.     

微嵌合体、大嵌合体、调节性T细胞与移植免疫耐受

目前,器官移植已成为挽救终末期器官功能衰竭患者生命的惟一有效途径,但移植后长期生存率仍有待提高。慢性排斥反应与长期大量应用免疫抑制剂导致的严重感染及肿瘤性增生是影响移植后长期生存率的主要原因。如何控制移植后的排斥反应和诱发宿主对移植物产生免疫耐受,一直是器官移植领域的热点和难点。移植排异反应与移植耐受的可能机制经典免疫学理论认为,针对异体移植器官的排异反应主要是激活了受体体内的细胞免疫机制。即受体免疫系统识别异体抗原,引起效应T细胞激活和释放一系列效应分子,攻击和排斥异体移植器官。在排异反应中,主要组…     

移植免疫耐受的研究现状及进展

目前,器官移植已经成为终末期器官功能衰竭患者的有效治疗手段,但长期使用免疫抑制剂可引起许多不良反应,而且免疫抑制剂无助于移植慢性排斥反应和移植物的长期存活.器官移植后最理想的措施是针对供体移植物建立特异性免疫耐受,树突状细胞、CD4+CD25+调节性T细胞及嵌合现象等在免疫耐受过程中都扮演了重要的角色.目前为止还未形成一种成熟的可以在临床广泛应用的移植免疫耐受模式,理想的免疫耐受模式还有待进一步探索.     

单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果

目前，国内外尚无单倍型相合未去T细胞移植成熟的方案．对于难治和高危自血病患者，化疗预后是很差的，应不失时机进行异基因造血干细胞移植，如果能够跨越人类主要组织相容性抗原的限制，用人类主要组织相容性抗原半相合的亲属作为造血干细胞移植的供体，就可以彻底解决干细胞来源问题。采用诱导免疫耐受新方法可提高预防移植物抗宿主病疗效。国外通过使用抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、甲强龙和全身照射使人类主要组织相容性抗原单倍型骨髓移植排斥率由40％降到0.5％，国内基本采用体外不去T和诱导免疫耐受的移植方式，结果优于国外报告，显著的疗效与国内未进行T细胞清除相关。     

CD4+CD25+调节性T细胞与GVHD

源于胸腺的表达转录因子Foxp3的CD4＋CD25＋调节性T细胞具有免疫调节功能,在外周免疫耐受中有重要作用,可控制异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）的移植物抗宿主病（GVHD）,而不影响移植物抗白血病作用（GVL）,许多移植模型和临床试验均在探索中。植入CD4＋CD25＋调节性T细胞后所获得的抗GVHD作用的动物移植模型及早期HSCT临床研究结果表明,CD4＋CD25＋调节性T细胞输注将能极大改变allo—HSCT的现状。     

混合皮肤移植诱导的免疫耐受

应用计算机检索PubMed数据库与维普数据库有关混合皮肤移植的文章,资料显示,皮肤表皮层主要由角质形成细胞和少量树突状细胞组成,因此研究皮肤混合移植有必要研究异基因角质形成细胞的嵌合和异基因树突状细胞的嵌合。目前在混合皮肤移植领域还没有关于树突状细胞嵌合的深入研究。关于皮肤微嵌合的研究仅局限在外源性干细胞移植诱导供、受者嵌合致免疫耐受,在异体皮肤移植和和混合皮肤移植中并未发现供、受者间的微嵌合现象。调节性T细胞、Th3细胞、NKT细胞在诱导混合皮肤移植免疫耐受现象中也发挥着重要作用。     

NKT细胞通过IL-10参与诱导小鼠心脏移植免疫耐受

目的探讨NKT细胞在诱导小鼠心脏移植免疫耐受中的作用机制。方法 BALB/c小鼠作为供体,C57BL/6小鼠作为受体,建立小鼠腹部异位心脏移植模型。排斥组:单纯行心脏移植,无其他处理;耐受组:受鼠于术前7天接受BALB/c来源脾细胞(1×107个/只)尾静脉注射,并分别于术前7天、5天、3天,接受抗CD40L抗体腹腔注射(250μg/只/次)。术后通过腹部移植心触诊,观察移植心存活情况;分别取排斥组术后10天及耐受组术后50天的受鼠脾脏,分离NKT细胞,通过混合淋巴细胞反应(Mixed lymphocyte reaction,MLR)检测NKT细胞的免疫抑制功能;通过ELISA法检测NKT细胞的细胞因子分泌情况。结果 NKT细胞可以抑制供体抗原特异性淋巴细胞增殖,并可通过IL-10参与诱导免疫耐受。结论 NKT在诱导小鼠心脏移植免疫耐受过程中起重要作用。     

CD4^＋辅助性T细胞及其细胞因子与肝移植后的免疫

目的：就CD4^＋辅助性T细胞（Th）及其细胞因子与移植免疫状态的关系及研究现状作一综述。资料来源：由第一作者进行检索。检索时限及数据库：Medline数据库1970-01/2008-12,万方医学网1998-01/2008-12,中国医院知识仓库1998-01/2008-12。英文检索词为＂liver transplantation,rejection,immune tolerance,T helper lymphocytes,Th1 cells,Th2cells＂;中文检索词为＂肝移植,排斥反应,免疫耐受,辅助性T淋巴细胞,Th1细胞,Th2细胞＂。资料选择：纳入描述肝移植后免疫状态及辅助性T细胞及其细胞因子作用的文献,排除综述文献及重复研究类文章。结局评价指标：对资料进行初审,选取相关文献查找全文,纳入36篇。其中有关辅助性T细胞及移植后免疫状态研究背景的文献3篇,有关Th细胞及其细胞因子在移植免疫中作用的文献22篇,有关Th细胞及其细胞因子与移植免疫关系的文献11篇。结果：Th细胞是调节机体免疫应答的一类重要调节性细胞,具有辅助体液和细胞免疫的功能,Th细胞及其细胞因子在肝移植免疫中起十分重要的作用,Th1/Th2的平衡与肝移植后免疫反应密切相关,Th1细胞因子分泌增加可致肝脏排斥反应,当Th1/Th2向Th2偏移,易发生免疫耐受反应。结论：迄今为止,Th1/Th2转换与移植免疫关系的研究只停留在实验水平,如何将其学说应用于临床实践,通过检测和调整细胞因子等方法来确定机体的免疫状态,调节Th1/Th2的分化,从而诱导宿主的特异性免疫耐受应该成为下一步研究的重点。     

神经干/祖细胞移植对脑损伤导致的胶质细胞活化有调节作用并有助于移植细胞与宿主胶质细胞间缝隙连接的建立

移植神经干/祖细胞有助于受损脑组织形态和功能的恢复。移植部位的微环境及移植细胞与宿主细胞间的通讯在神经干/祖细胞移植的神经保护机制中有重要意义。笔者既往研究显示,对中枢轴索损伤动物进行神经干/祖细胞移植有助于恢复损伤神经元的电活动及突触联系,并可增加神经营养因子的释放。本研究拟观察移植的神经干/祖细胞与宿主胶质细胞间的解剖关系,以探讨神经干/祖细胞移植的神经保护作用的可能机制。从新生大鼠的脑室下区提取神经干/祖细胞移植到内侧纵束横断伤模型大鼠脑内。移植后8周取脑进行相关检测。免疫组化检测结果显示,与未移植神经干/祖细胞的大鼠相比,移植了神经干/祖细胞的大鼠脑内更多的小胶质细胞被激活。移植的神经干/祖细胞聚集在激活的小胶质细胞和星形胶质细胞附近。缝隙连接蛋白CX-43表达在损伤部位的神经干/祖细胞和胶质细胞上,且较多的存在于移植细胞和胶质细胞相连接的部位。移植的神经干/祖细胞和宿主胶质细胞及宿主小胶质细胞间均形成了缝隙连接,但移植的神经干/祖细胞和宿主胶质细胞间的缝隙连接较多。本研究结果显示,神经干/祖细胞移植对脑损伤导致的胶质细胞活化有调节作用,并可能通过在移植细胞和宿主细胞间建立缝隙连接来调节细胞间的通讯,这可能是细胞移植的神经保护作用的机制之一。     

Treg与Th17细胞的动态平衡与GVHD

介导免疫耐受的Treg与介导一系列炎症反应的Th17细胞在正常情况下两者保持动态平衡,有利于机体的免疫稳定状态的维持.在移植物抗宿主病中,Treg/Th17细胞的平衡格局被破坏,导致一系列炎症反应而损伤机体,大大影响了异基因造血干细胞移植患者的生存.对Treg/Th17细胞动态平衡调节的进一步深入研究,为GVHD的发病机制及防治对策开辟了新的研究思路和方向.     

CD4~+辅助性T细胞及其细胞因子与肝移植后的免疫

目的:就CD4~+辅助性T细胞(Th)及其细胞因子与移植免疫状态的关系及研究现状作一综述.资料来源:由第一作者进行检索.检索时限及数据库:Medline数据库1970-01/2008-12,万方医学网1998-01/2008-12,中国医院知识仓库1998-01/2008-12.英文检索词为"liver transplantation, rejection,immune tolerance,T helper lymphocytes, Th1 cells, Th2 cells";中文检索词为"肝移植,排斥反应,免疫耐受,辅助性T淋巴细胞,Th1细胞,Th2细胞".资料选择:纳入描述肝移植后免疫状态及辅助性T细胞及其细胞因子作用的文献,排除综述文献及重复研究类文章.结局评价指标:对资料进行初审,选取相关文献查找全文,纳入36篇.其中有关辅助性T细胞及移植后免疫状态研究背景的文献3篇,有关Th细胞及其细胞因子在移植免疫中作用的文献22篇,有关Th细胞及其细胞因子与移植免疫关系的文献11篇.结果:Th细胞是调节机体免疫应答的一类重要调节性细胞,具有辅助体液和细胞免疫的功能,Th细胞及其细胞因子在肝移植免疫中起十分重要的作用,Th1/Th2的平衡与肝移植后免疫反应密切相关,Th1细胞因子分泌增加可致肝脏排斥反应,当Th1/Th2向Th2偏移,易发生免疫耐受反应.结论:迄今为止,Th1/Th2转换与移植免疫关系的研究只停留在实验水平,如何将其学说应用于临床实践,通过检测和调整细胞因子等方法来确定机体的免疫状态,调节Th1/Th2的分化,从而诱导宿主的特异性免疫耐受应该成为下一步研究的重点.     

非清髓性异基因造血干细胞移植的基础实验及临床研究

非清髓件异基因造血干细胞移植现在被广泛应用在由于年龄或合并症而不适应行传统造血干细胞移植的患者身上,采用非清髓性顶处理策略,移植后形成供受体造血细胞混合嵌合状态.淋巴细胞供受体双向免疫耐受,即非清髓性干细胞移植.通过非清髓性预处理方案,移植后形成供受体细胞嵌合状态,发挥移植物抗肿瘤效应,来达到治疗目的,与传统造血干细胞移植相比有较低的移植相关死亡率,术后移植物抗宿主疾病发生减少,且扩大了适应证范围,并且非清髓性颅处理方案的改进、移植后相关疾病发生的防治可以进一步提高治疗效果.目前虽然有许多治疗策略被提出,并在动物模型上取得了成功,但其在人体方面的应用仍需得到进一步的证实和研究.