ATP7B基因特殊的复合杂合突变致Wilson病1例报道

目的 探讨1例ATP7B基因特殊的复合杂合突变导致Wilson病的临床及影像学特征。方法 分析1例疑似Wilson病患者的临床表现及影像学特点,对其进行基因测序。结果 患者14岁开始即出现精神异常,17岁开始出现不自主震颤、写字过小等神经系统症状,血清铜蓝蛋白水平降低,瞳孔笔照射下可见双眼角膜色素环(Kayser-Fleischer ring,K-F环),肝脏彩超提示肝脏弥漫性损害; 具备Wilson病的典型影像学表现,即双侧丘脑、中脑、脑桥对称性长T₁长T₂信号,轻度脑萎缩改变; 基因检测提示ATP7B基因特殊的复合杂合突变,即c.1470C>A(p.C490*),4号内含子区域剪接突变c.1708-1G>C(splice-3), 启动子区域c.-157-u53A>T, c.1168A>G(p.I390V); 家系验证发现先证者父亲及弟弟存在杂合突变c.1708-1G>C(splice-3),c.-157-u53A>T(promoter), c.1168A>G(p.I390V)。根据美国遗传学与基因组学学会(American college of medical genetics and genomics, ACMG)指南,前3个变异位点均评级为致病性突变,证据分别为PVS1+PM2_支持+PP4; PVS1+PM2_支持+PM3_非常强+PP4; PS3+PM2_支持+PM3_强+PP4。变异位点c.1168A>G评级为临床意义未明(PM2_支持+PP4)。结论 该复合杂合突变患者具备Wilson病典型的临床及影像学特征。     

先天性糖基化障碍ALG11基因突变致大田原综合征1例报道及文献复习

目的 探讨先天性糖基化障碍(Congenital disorders of glycosylation, CDG)致病基因ALG11(Asparagine-linked glycosylation 11)复合杂合变异致大田原综合征的临床特点、突变致病性分析和治疗手段。方法 回顾分析1例以癫痫发作为首发症状、高通量测序证实CDG致病基因ALG11复合杂合变异致大田原综合征的临床资料、家系基因检测、致病性分析、治疗及随访并作文献复习。结果 患儿,男,5个月23 d,主因“间断抽搐2月余”就诊,癫痫发作早期为部分性发作,后转为痉挛发作、脑电图背景呈爆发-抑制图形,临床诊断大田原综合征; 同时患儿反复感染并存在视听障碍、喂养困难、小头畸形、全面性发育迟缓、四肢肌张力高等; 采用高通量测序法发现患儿携带ALG11基因(OMIM# 613666)c.1403G>A及c.1307G>T复合杂合突变,分别来自其父母并导致p.R468H及p.G436V氨基酸改变,关联疾病为糖基化障碍CDG-1p型; 患儿早期给予苯巴比妥/溴化钠合剂及左乙拉西坦口服,癫痫控制效果不佳,联合生酮饮食治疗后癫痫发作逐渐改善,精神运动发育亦有进步。结论 婴儿早发癫痫性脑病合并神经系统多发异常、重复感染时需考虑到CDG可能,生酮饮食辅助疗法可在一定程度上改善癫痫发作。     

PACS2基因变异致婴儿癫癇性脑病(附1例报告及文献复习)

目的 探讨PACS2基因变异致婴儿癫■性脑病的临床特征及基因变异特点。方法 回顾性分析1例PACS2基因变异相关婴儿癫■性脑病患儿的临床资料,并复习相关文献进行讨论。结果 患儿为女性,11月龄,因“反复抽搐发作1个月”入院。患儿起病前发育基本正常。入院后相关检查：心肌酶轻度增高,视频脑电图显示醒期和睡期双侧后头部阵发2 Hz慢波,清醒期阵发双侧后颞区快波节律,有时可演变为棘波节律。血、尿遗传代谢病筛查未见异常。家系全外显子组基因测序发现患儿PACS2基因存在c.598G>A(p.Glu200Lys)新发杂合变异(NM＿001100913.3),Sanger测序验证其父母均未检测到该基因变异。予以左乙拉西坦与丙戊酸钠联合治疗后癫■发作控制,运动发育基本正常,语言发育显著落后。结论 PACS2基因c.598G>A变异是婴儿癫■性脑病的致病性变异,该变异位点既往未见报道,扩充了PACS2基因变异谱。     

SZT2基因变异所致发育性癫痫性脑病18型患儿临床及遗传学分析

目的探讨SZT2基因变异所致发育性癫痫性脑病18型(DEE18)患儿临床表型及遗传学特征。方法收集2020年3月、2023年7月在临沂市人民医院小儿神经内科就诊的2例SZT2基因相关DEE18患儿的临床资料, 应用全外显子测序(WES)及Sanger测序法对患儿及其父母进行基因检测, 使用SWISS-MODEL软件对筛选出的SZT2基因变异进行蛋白质3D建模。结果 2例患儿均存在重度全面发育迟缓、癫痫发作及孤独症表现, 伴有大头畸形、特殊面容、全身肌张力低下, 影像学检查提示胼胝体畸形、透明膈腔持续存在, 视频脑电图示背景活动慢、局灶性放电。其中患儿1自幼易惊且身材瘦小;患儿2免疫缺陷且癫痫成簇发作。WES结果显示患儿1携带SZT2基因c.5811G>A(p.W1937X)(父源)和c.9269delG(p.S3090Ifs*94)(母源)复合杂合变异, 患儿2携带c.6302A>C(p.H2101P)(父源)和c.7584dupA(p.E2529Rfs*20)(母源)复合杂合变异, 2例患儿的父母临床表型均正常。上述4种变异为目前国内外尚未报道的新变异。根据美国医学遗传学...     

短链烯酰辅酶A水合酶1基因突变导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症1例

目的总结1例短链烯酰辅酶A水合酶1(ECHS1)基因导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症(ECHS1D)患儿的临床特征及基因突变特点。方法回顾性分析2021年1月就诊于徐州市儿童医院神经内科的1例ECHS1D患儿的临床特点及基因检测结果, 并通过检索国内外相关文献对该疾病的临床特征进行复习。结果患儿男性, 年龄6个月4 d, 急性起病, 临床以肢体活动障碍为主要表现。患儿运动发育迟缓, 竖头尚可, 不能翻身、独坐, 不能追视, 不能逗笑出声, 四肢肌张力增高。入院检查示血乳酸水平升高至6.2 mmol/L, 提示代谢性酸中毒。头颅磁共振成像(MRI)示双侧基底节区异常信号, 左侧大脑半球脑膜异常强化。全外显子组测序发现该患儿ECHS1基因存在复合杂合突变, 分别为c.563C>T(p.A188V)和c.5C>T(p.A2V), 患儿父亲携带c.563C>T突变, 母亲携带c.5C>T突变, 均为错义突变。结论 ECHS1基因以错义突变为主, 大部分为复合杂合突变, 少部分为纯合突变。ECHS1基因突变导致线粒体ECHS1D常累及婴幼儿, 发病相对较早, 临床表...     

肢带型肌营养不良症2A型临床前期两例临床表型及基因突变分析

目的总结肢带型肌营养不良症2A型(LGMD2A型)临床前期的临床表现、实验室检查、影像学检查、神经电生理学检查、基因检测和家系资料等,为LGMD2A型的早期诊断提供临床依据。方法与结果 2例男性患儿,均4岁,幼儿园入学体格检查发现血清肌酸激酶升高(分别为正常参考值上限的25和60倍),运动功能良好,例1伴反复多发性皮疹和背部毛发轻度增多的皮肤损害表现,例2表现为双侧小腿稍肥大坚实,肌电图和肌肉组织活检均提示肌源性损害,双侧大腿肌肉MRI未见明显异常。二代基因测序显示,2例患儿均存在CAPN3基因复合杂合突变:例1存在复合杂合的错义突变[c.2092CT(p.Arg606Ser)]和移码突变[c.712del T(p.Phe239Leufs Ter14)],2个突变位点均未见报道;例2存在复合杂合的错义突变[c.600CG(p.Phe200Leu)和c.619AG(p.Lys207Glu)],c.600CG(p.Phe200Leu)突变位点未见报道。Sanger测序证实二者家系均符合常染色体隐性遗传。2例患儿明确诊断为LGMD2A型,两家系明确诊断为LGMD2A型家系。结论无症状高肌酸激酶血症应考虑LGMD2A型的可能,本研究增加了人群CAPN3基因突变的多样性。     

谷胱甘肽合成酶基因复合杂合变异致谷胱甘肽合成酶缺乏症1例

总结1例谷胱甘肽合成酶(GSS)缺乏症患者的临床资料及基因变异特点。患儿为出生15 min后就诊的早产男婴, 出生后有呼吸困难、代谢性酸中毒, 重度贫血、溶血、高胆红素血症、运动发育落后。血、尿遗传代谢筛查示血谷氨酸值1 343.1 μmol/L;尿5-氧合脯氨酸值1 873.7 nmol/mg肌酐。头颅磁共振成像示非特异性蛛网膜下腔增宽。家系全外显子基因测序提示先证者GSS基因突变分别来源于父、母亲基因变异:c.632₆33del(p.Gln211Argfs*8)、c.491G>A(p.Arg164Gln)。GSS基因复合杂合变异是本例患儿的遗传学病因。     

晚发型吡多醇依赖性癫痫的临床相关研究

目的通过对罕见疾病吡多醇依赖性癫痫患者的报道和文献复习,提高临床医生对该病的认识。方法高通量测序筛选与Sanger测序验证癲痫致病基因,对两例先证者及父母进行突变基因验证。分析患者临床表现、脑电图(EEG)、影像学和预后特点。结果先证者一,4月龄起病,药物难治性癫痫,表现为多种发作形式,多灶起源。头颅核磁共振(MRI)及氟脱氧葡萄糖-正电子体层扫描(FDG-PET)正常,基因检测发现乙醛脱氢酶(Aldehyde dehydrogenase,ALDH7A1)基因c.1442GC、c.1046CT复合杂合突变。先证者二,5月龄起病,表现为全面性强直阵挛,间歇期EEG正常,头颅MRI正常。基因检测发现ALDH7A1基因c.1547AG、c.965CT复合杂合突变。两例患儿均使用维生素B6后无发作,逐渐减停抗癫痫药物。结论吡哆醇依赖性癫痫可起病年龄偏晚,个体表现可不典型,尽早的试验性治疗能帮助临床识別,明确诊断有待于基因检测。     

COLQ基因突变致先天性肌无力综合征1例北大核心CSCD

患者男,10岁,从1岁时开始出现波动性进展的运动后肢体无力,神经系统查体:双下肢近端肌力4级,双下肢平举小于5 s下落,单下肢平举小于10 s下落,髂腰肌肌力3级,肌张力减低。重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)示:低频刺激时波幅递减,四肢运动神经传导(motor conduction velocity,MCV)检查可见重复复合肌肉动作电位(repetitive compound muscle action potential,R-CMAP)。基因检测结果示COLQ基因存在c.393+1G>A和c.655G>A的杂合变异,经Sanger测序验证变异分别来自其父母,诊断为先天性肌无力综合征(congenital myasthenic syndrome,CMS)。予以沙丁胺醇治疗后,患者运动耐力较前增加。报告本例旨在增强临床医生对此疾病的认识,拓宽“肌无力”患者的诊断思路。c.655G>A错义变异既往无报告,可能是CMS的新致病位点。     

GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱临床表型及基因型分析

目的探讨经二代测序确诊的GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱患儿的临床表型特征及基因变异特点。方法回顾性分析2019年2月至2022 年11 月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的5例以癫痫起病的癫痫失语疾病谱患儿的临床资料, 采用二代测序方法对先证者进行全外显子基因组测序, 证实5例均为GRIN2A基因变异患儿, 并通过一代Sanger测序对家系成员进行验证以确认变异来源, 对GRIN2A基因变异特点进行分析。结果 5例确诊为GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱的患儿中, 男女比例为4∶1, 起病年龄范围为1.5～4.4岁。临床表型均有癫痫发作, 4例有语言及智能发育落后;3例共患有注意力缺陷多动障碍;癫痫发作表现为局灶性发作或继发全面性发作;应用抗癫痫药物均得到有效控制。5例患儿中例1的基因变异源于父亲杂合变异, 例2～5均为新发变异, 分别为c.2107C>T(p.Gln703*)无义变异、c.2284G>A(p.Gly762Arg)错义变异、c.2197del(p.Ala733Glnfs*3)移码变异、c.2511G>A(p.Trp837*)无义变异、c.1...     

青少年型Krabbe病的临床、影像学特点及酶学检测(附1家系报告)

目的探讨青少年型Krabbe病的临床及影像学特点及酶学检测结果。方法对1例青少年型Krabbe病患者及其家系的临床资料进行回顾性分析。结果先证者及其姐姐分别于5及4. 5岁开始出现行走不稳,症状逐渐进展。先证者的头颅MRI提示脑白质病变,双侧锥体束受累。先证者的β-半乳糖脑苷酯酶(GALC)酶活性为4. 4 nmol/(mg·17 h),其姐姐为3. 9 nmol/(mg·17 h)[正常值参考范围18～75 nmol/(mg·17 h)]。家系调查提示常染色体隐性遗传。结论青少年型Krabbe病罕见,国内未见青少年型家系的报道;头颅MRI检查及GALC酶活性测定有助于明确诊断。     

NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病1例并文献复习

目的分析1例NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病患儿的临床特点, 总结该类疾病的临床表型及基因型, 以提高临床医师对该类疾病的认识。方法收集2022年8月就诊于临沂市人民医院的1例儿童发育性癫痫性脑病患儿的临床资料, 完善视频脑电图、颅脑磁共振成像及家系全外显子测序, 再对可疑突变位点采用Sanger测序进行验证。查阅相关文献, 总结NR4A2基因所致神经系统疾病的临床表型及遗传学特点。结果发现患儿在NR4A2基因c.866G>A(p.A289H)位点存在1个杂合错义突变, 为新发变异, 父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分级评定为疑似致病性变异。经查阅文献发现目前国际上共有16例相关病例报道, 均存在不同程度的精神发育迟缓/智力低下, 还有语言障碍、癫痫发作、肌张力改变及不同心理行为问题。结论 NR4A2基因不仅与多巴反应障碍性疾病相关, 还与神经发育、智力障碍及语言发育迟缓、癫痫相关;位点c.866G>A(p.A289H)的检出扩大了NR4A2的基因谱, 并提出NR4A2基因是发育性癫痫性脑病的致病基因之一。     

PAL2G6基因点突变的早发型帕金森病1例报道并文献复习

目的 报道1例磷脂酶A2第6型基因(Phospholipase A2 type 6,PLA2G6)基因点突变导致的早发型帕金森病,并分析该基因突变患者的临床异质性。方法 应用全外显子测序结合一代测序验证方法对1个家系的6名成员进行基因检测,并结合文献总结PLA2G6基因点突变的早发型帕金森病的特点,以提高其早期诊断率。结果 在6名家系成员中先证者及其2子1女PAL2G6基因存在c.991G>T杂合突变和超氧化物歧化酶1(Superoxide dismutase 1,SOD1)基因存在c.208A>G杂合突变,结合患者的临床表现为运动迟缓和静止性震颤,¹¹C-CFT脑多巴胺转运体(Dopamine transporer,DAT)正电子发射断层显像(Positron emission tomography,PET)示双侧壳核、尾状核头多巴胺功能降低,诊断为早发型帕金森病。结论 早发型帕金森病需要及时进行基因检测,这样便于精准判断疾病,指导临床治疗。     

儿童COL4A1基因变异相关脑病1例报道并文献复习

目的 探讨Ⅳ型胶原蛋白基因α1(α1 typeⅣcollagen, COL4A1)基因变异相关脑病的临床、影像学表现及基因型特点。方法 收集1例COL4A1基因变异相关脑病患儿的临床资料,并进行全外显子测序,以“COL4A1”、“脑病”为检索词,搜索Pubmed数据库、人类基因组突变数据库(The human gene mutation database, HGMD)检索建库、中国知网及万方医学相关文献,结合既往文献病例总结分析。结果 先证者,女,5岁3月,表现为运动发育迟缓、左侧肢体运动障碍、姿势异常,肌酸肌酶水平增高,头颅磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)示双侧小脑形态失常、下蚓部缺如、双侧脑室旁白质病变、基底节软化灶,全外显子测序发现患儿COL4A1基因(NM＿001845.5)c.2086G>A(p.Gly696Ser)新生杂合致病性突变。文献检索到87个家庭共152例COL4A1基因变异相关脑病患者,与已报道病例比较,该患儿出现罕见的小脑下蚓部缺如、肢体运动障碍及姿势异常。结论 本例扩大了COL4A1基因变异脑病的临床表现内容,...     

一个2A型肢带型肌营养不良家系CAPN3基因的突变分析

目的对一个2A型肢带型肌营养不良(limb-girdle muscular dystrophy type 2A)家系进行CAPN3基因的致病突变分析。方法收集先证者及家系成员的外周血,提取DNA,应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因检测,然后用Sanger测序技术对先证者家系成员进行突变位点的验证。结果全外显子测序发现先证者携带CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变。Sanger测序验证先证者母亲为CAPN3基因c. 1194-9A G变异携带者。家系中其他患者均存在相同的复合杂合突变,其未发病的姐姐和女儿为CAPN3基因c. 1437C T (p. ser479=)变异携带者,先证者的女婿未检测到上述位点变异。结论 CAPN3基因c. 1194-9A G和c. 1437C T (p. ser479=)的复合杂合突变为该家系的致病原因。     

PRF1突变致家族性嗜血细胞综合征二例

目的 探讨PRF1基因突变致家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症2型(FLH2型)临床症状和基因型特点。方法 报道2例河北省儿童医院神经内科住院一家系患儿的临床资料,提取患儿及其父母基因组DNA,采取靶向外显子捕获测序技术检测致病突变,并对检测到的突变进行Sanger测序验证。结果 该家系2例患儿均以共济失调为首发症状,病情反复,查脑脊液白细胞数升高,头颅MRI提示多发脱髓鞘改变。基因检测显示为PRF1基因突变c.1189-1190dupTG (p.H398Afs*23)和c.394G>A(p.G132R)的复合杂合子,前者来自于父亲,后者来自于母亲。妹妹给予干细胞移植治疗,目前病情缓解。结论PRF1基因突变致FLH2型符合基因杂合变异遗传学特点。儿童可以中枢神经系统受累为首发症状,表现为共济失调、周围性面神经瘫痪,基因可早期诊断,干细胞移植治疗是获得长期生存的方法之一。     

慢性进行性眼外肌麻痹5型合并假肥大型肌营养不良征象患者临床与遗传学特点北大核心CSCD

目的分析常染色体显性遗传慢性进行性眼外肌麻痹(autosomal dominant chronic progressive external ophthalmoplegia, ad CPEO)5型(PEOA5)合并假肥大型肌营养不良(becker muscular dystrophy,BMD)征象病例的临床和遗传学特点。方法家族谱系调查结合肌电图、肌肉活检和基因检测,进行整合分析。结果先证者血清肌酸激酶(CK)值29485U/L,血乳酸2.5 mmol/L,肌电图示肌源性损害。基因检测发现RRM 2B基因外显子1的序列变异c.132G> A(p.W44X)杂合突变和DMD基因外显子6的序列变异c.431T> A(p.V144 D)半合子变异。先证者父母亲无临床症状。母亲携带RRM 2B基因外显子1的序列变异c.132G> A(p.W44X)杂合突变,父亲两个变异均未携带。结论基因分析和肌肉活检是诊断CPEO、BMD的可靠方法,有助于明确诊断不同类型的肌病。     

目标区域捕获测序检测常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症GDAP1基因突变

研究背景腓骨肌萎缩症存在高度临床和遗传异质性,传统基因检测需对众多候选基因逐一筛查,存在效率低、耗时、费力等局限性。本文旨在探讨目标区域捕获测序技术诊断常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的可行性。方法采集5例临床拟诊常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症患者的临床资料和外周血样本,采用目标区域捕获测序技术筛查腓骨肌萎缩症相关基因突变,Sanger测序对候选变异位点在患者及其父母外周血样本中进行验证。结果目标区域捕获测序显示,2例检出GDAP1基因复合杂合突变,余3例未检出致病性突变。经Sanger测序证实2例患儿存在GDAP1基因突变,例1为GDAP1基因复合杂合突变c.767AG(p.His256Arg)和c.866TA(p.Phe289Tyr),其父携带c.866TA(p.Phe289Tyr)突变,其母携带c.767AG(p.His256Arg)突变;例2为GDAP1基因复合杂合突变c.571CT(p.Arg191X)和c.589del C(p.Asp198IlefsX8),其父携带c.589del C(p.Asp198IlefsX8)突变,其母携带c.571CT(p.Arg191X)突变,最终明确诊断为常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症。结论目标区域捕获测序技术是一项高效基因检测方法,适用于常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的基因诊断。     

POLG基因变异致急性脑病1例报道及遗传学分析

目的 探讨1例以急性脑病起病的γ-多聚酶(Polymerase gamma,POLG)基因变异患儿的临床特征和遗传学病因。方法 回顾分析POLG基因变异患儿的临床资料,抽取患儿及其父母、哥哥的外周血,进行了家系全外显子、拷贝数变异和线粒体环基因检测。结果 患儿感染后以呕吐、癫痫持续状态起病,四肢肌力、肌张力减弱,腱反射消失,辅助检查提示脑脊液蛋白水平持续显著升高(>6 g/L),有核细胞数正常,头部核磁共振检查示双侧顶叶、枕叶皮质异常信号,右侧基底节、双侧丘脑、双侧大脑脚异常信号影,发病初期脑肿胀明显。头部磁共振波谱提示枕叶病灶处巨大乳酸峰。全外显子检测显示患儿存在POLG基因父源c.695G>A(p.Arg232His)和母源c.2T>G(p.0?)复合杂合变异。拷贝数变异和线粒体环基因检测阴性。结论 临床感染后出现急性脑病表现,腰穿脑脊液检查提示蛋白水平持续显著升高,有核细胞数正常,应考虑POLG基因突变可能,应及早完善相关检查以明确诊断。     

CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征一家系报道

目的分析CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征的临床表现、电生理及基因特点,提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法观察2019年2月就诊于空军军医大学唐都医院的CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征一家系先证者的临床特点、实验室检查,对其进行电生理检查及高通量全外显子测序,并对治疗反应及预后进行评估。结果先证者为16岁女性,4岁时出现双眼睑下垂,12岁时出现四肢无力。父亲有类似病史,母亲及一弟正常。心肌酶谱、甲状腺功能正常;重症肌无力抗体检测均为阴性;新斯的明试验阴性。双侧腋神经重复电刺激可见低频递减,针极肌电图未见肌源性损害。头颅磁共振成像、胸部CT检查结果大致正常。高通量全外显子测序:先证者CHRNB1基因8号外显子区域存在1个父源单杂合突变:c.865G>A(NM_000747)。予以氟西汀60 mg/d治疗,随访1年时四肢无力明显改善,眼睑下垂轻度改善。结论CHRNB1基因突变所致慢通道先天性肌无力综合征患者临床及电生理表现与获得性自身免疫性重症肌无力相似,极易误诊,高通量全外显子测序可明确诊断。