环脂肽类抗生素研究进展

2003年新抗生素达托霉素的上市，使环脂肽类化合物成为医药研发的热点。本文跟踪了国外环脂肽类抗生素研究的最新进展，从结构特征、物化性质、抗菌活性，构效关系以及生物合成等方面对该类抗生素进行了小结，并对达托霉素的药效学研究和临床应用作了重点介绍。     

尿苷肽类抗生素生物合成研究进展

尿苷肽类抗生素是一类具有相同母核结构的化合物,其化学结构独特、作用机制新颖、抗菌谱窄,是寻找新型低毒、窄谱抗菌药物的先导化合物或候选药物的最佳选择之一。本文介绍了尿苷肽类抗生素的化学结构特征以及构效关系,着重介绍了其生物合成机制的最新研究进展。尿苷肽类抗生素肽链的合成由非核糖体肽合成酶（non-ribosomal peptide synthetase,NRPS）以非线性机制催化完成,肽链的组装始于中心模块2,3-二氨基丁酸（2,3-diaminobutyric acid,DABA）,其后的延伸包括N端氨基酸或二肽与DABAβ-氨基间的缩合,以及C端的脲二肽与DABAα-氨基间的缩合。3′-脱氧-4′,5′-烯酰胺尿苷由尿苷经过3步反应转化而来,并在NRPS的催化下与四肽或五肽缩合形成尿苷肽类抗生素。尿苷肽类抗生素生物合成机制的阐明为利用组合生物合成技术获得新结构的尿苷肽类化合物奠定了基础。     

脂肽类抗生素Daptomycin

daptomycin(LY146032)是 20世纪 80年代才发展起来的一种新的酸性脂肽类半合成抗生素,是A21978C的N-癸酰基衍生物,A21978C的产生菌是玫瑰抱链霉菌(S.rose-osporus NRRL 11379),该菌共产生5种结构类似物 A21978A、B、C、D、E.A21978C为主要组份,活性也最强.daptomycin具有脂肽类抗生素典型的化学结构:一个由13个氨基酸构成的环状肽和10碳的脂肪酸链,其结构式见图1.     

环脂肽类抗生素临床应用及评价

目的:本文就环脂肽类抗生素的特性及达托霉素临床应用情况进行小结和评价。方法:对国内、外近期文献进行分析、评价。结果与结论:作为新一类抗生素,环脂肽类截然不同的作用机制,使其可能成为多重耐药菌感染的治疗药物。     

杂环肽类抗生素的生物合成

已发现的含(口恶)唑和噻唑环肽类抗生素与日俱增,它们具有显著的抗真菌、抗细菌、抗肿瘤和抗病毒的生物活性,且其生物活性又与杂环结构密切相关.例如,博莱霉素A_2的抗肿瘤作用是由于它的双噻唑结构部分嵌入DNA;有串联四杂环结构的thiangazole具有强的抗HIV病毒的活性;来自海洋的环状八肽patellamides有强的抗肿瘤活性;原始霉素衍生物(如RP59500)最近已进入临床试用,它对万古霉素耐药的革兰阳性菌感染有效.     

金属离子对螺旋霉素生物合成的影响

在螺旋霉索产生菌产二素链霉菌（Streptomyces ambofaciens）发酵过程中添加金属离子后，不同种类、不同浓度的金属离子对螺旋霉素生物合成的影响差别较大。本实验结果表明，在70m^3发酵罐上试验，发酵前期（38～42h）加入浓度为2．5μg／ml的Fe^2＋，螺旋霉素效价为3670μg／ml，比对照提高了19．7％。在生产中应用后取得良好效果。     

肽类抗生素的研究

过去50年被称为“抗生素时代”,天然、半合成或全合成抗菌药物成功地抵抗了威胁生命的感染.然而,该时代可能即将结束,至少抗生素的功效正逐渐降低.1994年,世界卫生组织有关抗生素耐药性监测的科学研究小组报道,无论在发展中国家还是发达国家抗菌药物的耐药性已成为严重的公共卫生问题.耐药水平以一种危险的速率一直在增长,预计在未来会以相似甚至更快的速率增长,同时抗菌药物丧失其功效.该问题正受到广泛重视.     

支链氨基酸代谢在糖肽类和环脂肽类抗生素产量提高与组分优化中的应用

摘要：糖肽类和环脂肽类抗生素具有很好的抗菌活性,临床上广泛用于治疗多重耐药菌导致的严重感染。大部分糖肽类和 环脂肽类抗生素均含有带支链结构的脂肪酸侧链,侧链结构差异是导致这两类抗生素发酵组分多样性的主要原因。支链脂肪酸 侧链的合成起始于支链氨基酸分解代谢,调控支链氨基酸代谢对于定向合成含有特定脂肪酸侧链的糖肽类和环脂肽类抗生素具 有重要作用。本文从糖肽类和环脂肽类抗生素中脂肪酸侧链的生源途径、外源添加支链氨基酸对糖肽类和环脂肽类抗生素产量 和组分的影响,内部改造支链氨基酸代谢途径对糖肽类和环脂肪肽类抗生素产量和组分的影响3方面进行了综述。     

噻唑肽类抗生素研究进展

多数噻唑肽类抗生素能与细菌的50s核糖体亚基相结合抑制其蛋白质的合成，有些还能抑制肾素-血管紧张素系统。产生抗性的链霉菌可以合成一种甲基转移酶，将自身的23SrRNA1067位点上的腺苷2＇-OH转化成2＇-CH3，阻碍噻唑肽类抗生素与50s核糖体亚基结合。通过研究噻唑肽类化合物生物合成基因发现，产生该类抗生素的劳伦链霉菌和活力链霉菌中均含有编码非核糖体合成酶的基因．因此噻唑肽类化合物极可能是由非核糖体肽合成酶（NRPS）根据巯基模板机制装配而成。本文重点就噻唑肽类化合物的作用机制、抗性机制以及合成途径的研究进展进行综述。     

天然脂糖肽类抗生素A40926的研究进展

A40926是由Nonomuraea sp.ATCC 39727代谢产生的一种天然脂糖肽类抗生素,结构与替考拉宁相似,生物活性显著,是半合成脂糖肽类抗生素dalbavancin的前体.本文跟踪了近年来国际上A40926的研究进展,从A40926的发现及产生菌、抗菌活性及作用机制、前体导向生物合成、结构修饰及临床研究等方面进行了系统阐述.     

金属离子对林可霉素生物合成的影响

采用优化设计方法研究金属离子在林可链霉菌(Streptomyces lincolnensis)林可霉素生物合成中的交互作用,并应用均匀设计法,以最终发酵液的生物效价为目标函数建立模型,通过软件Uniform Design Version 3.00分析得出优化配比:FeSO4.7H2O 0.45g/L,CuSO4.5H2O 1g/L,MnCl21g/L;按优化方案添加金属离子,使发酵液的最终生物效价较原配方提高20%,明显提高了林可霉素的发酵水平。     

海洋青铜小单孢菌FIM 02-523产生的脂肽类化合物FW523的分离鉴别和生物学活性

在筛选新免疫抑制剂的过程中，从海洋青铜小单孢菌Micromonospora chalcea FIM 02-523发酵液提取到脂肽类化合物FW523，经纯化得到5个组分。组分3（FW523-3）与抗肿瘤抗生素rakicidin B同质，但它具有与紫杉醇相当的抗肿瘤活性和与环孢菌素相当的免疫抑制活性。组分1和2（FW523-1，2）与rakicidin A分子量相同，组分4（FW523-4）比rakicidin B多1个-CH2，组分5（FW523-5）比rakicidin A少1个-CH2，它们是rakicidins的两个新同系物。     

一株产脂肽类抗生素bacillopeptin A深海芽孢杆菌的筛选与鉴定

目的 筛选从中国南海深海3601m的海泥样品中分离得到的细菌,获得一株芽孢杆菌SH-B74,分离其产生抗植物病原真菌脂肽类化合物,并进行菌种鉴定.方法 使用酸沉淀、快速柱色谱、SPE和半制备反高效液相色谱技术分离发酵液中的脂肽类纯化合物,采用形态、生理生化特性和16S rDNA基因序列分析相结合方法鉴定菌株.结果 分离纯化得到一种拮抗植物病原真菌的脂肽类纯化合物bacillopeptin A,分子量为1020.6Da;菌株经鉴定为解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens).结论 该菌株对玉米纹枯病等多种植物病原真菌具有拮抗作用,代谢产物bacillopeptin A对苹果干腐病菌具有良好的拮抗效果.显示了该菌及其代谢产物在植物病原真菌的生物防治和土壤生物修复方面具有潜在研发价值.     

金属离子对红霉素生物合成的影响

本文采用优化设计方法研究金属离子在红霉素生物合成中的交互作用，应用两水平因子设计和响应面设计，以最终发酵液的生物效价为目标函数建立模型，通过软件分析得出优化结果：钼酸钠0．0461g／100ml；硫酸锌0．004g／100ml；氯化锰0．0133g／100ml；硫酸镁0．0866g／100ml；氯化钙0．0293g／100ml。按优化方案向发酵液中添加所选定的金属盐，可使最终发酵液的生物效价由对照样品的6115u／ml，提高到条件样品的7985u／ml，在一定程度上实现了红霉素生产的优化。     

汞和金属离子及多硫化物对木瓜蛋白酶活性的抑制作用

目的半胱氨酸蛋白酶参与了很多动植物生理过程和病理过程,是Hg2＋及其化合物作用的潜在靶点。木瓜蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶家族中最具代表性、研究最为广泛深入的一种蛋白酶,本文以木瓜蛋白酶为模型, 研究了汞等金属离子及其化合物对半胱氨酸蛋白酶活性的抑制作用。结果 Hg2＋对木瓜蛋白酶活性的抑制能力很强（Ki=2×10^-7 mol·L^-1）。过量的还原型谷胱甘肽和半胱氨酸能够恢复木瓜蛋白酶的活性。多种金属离子（Cu^2＋、Ag^＋、Au^3＋、Zn^2＋、Cd^2＋、Fe^3＋、Mn^2＋、Pb^2＋、Yb^3＋）对木瓜蛋白酶的活性具有抑制能力,而且抑制能力与金属离子自身的软硬度具有良好的相关性。研究结果表明 Hg2＋ 可能作用于木瓜蛋白酶的活性中心。此外,本文首次研究了汞多硫化物复合物对木瓜蛋白酶活性的抑制作用,发现其表观抑制常数（Ki= 7×10^-6 mol·L^-1）与柳硫汞（Ki=2.7×10^-6mol·L^-1）十分接近,而且其caco-2细胞单层的表观渗透能力（1.9×10^-5cm/s） 也较好。结论汞多硫化物复合物可能通过与半胱氨酸蛋白酶或者其它含巯基蛋白分子作用,发挥生物学活性。本文的研究工作可能有助于阐明汞化合物（ 特别是朱砂等不溶性汞化合物） 的毒理及药理作用的机制。     

云南美登木共生放线菌菌株1B1产生的一个新的angucycline抗生素

从云南美登木共生放线菌菌株 1B1的发酵提取物中分离得到了一个新的angucycline抗生素 ,并通过其谱学特征鉴定了化合物 1的化学结构。     

红树林内生链霉菌A1626产生的抗真菌抗生素CA1189

目的研究秋茄内生链霉菌菌株A1626产生的活性代谢产物。方法发酵液经有机溶剂萃取、正相硅胶柱层析、C18柱制备色谱分离获得单体,通过紫外光谱、红外光谱、质谱、一维和二维核磁共振谱的测定解析,确证单体化合物的结构,采用微量液体稀释法对单体化合物的抗真菌活性进行测定。结果与结论活性化合物CA1189属于苯并噁唑类,与文献报道的AJI9561结构一致,其抗真菌活性为首次报道。     

多烯大环内酯类抗生素—链霉菌FR—008代谢产物的研究

链霉菌ＦＲ－００８ 是一株抗生素产生菌。发酵液经萃取、大孔树脂吸附、分配层析等方法处理,从中获得了一种七烯大环内酯类抗生素,即抗生素ＦＲ－００８。ＨＰＬＣ分析研究表明,它与灰色链霉菌ＩＭＲＵ ３５７０产生的杀假丝菌素是同一种物质,均含有４个保留时间完全相同的主要组分。其中抗生素ＦＲ－００８ｂ 经核磁共振（ＮＭＲ）研究被证实为杀假丝菌素Ｄ;ＦＲ－００８ａ也经１Ｈ－ＮＭＲ的比较分析提出了它的可能结构。