泛素蛋白酶体系统组成及其在疾病中的作用

<正>人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径,目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径,其中溶酶体途径主要降解细胞内吞的胞外蛋白质,泛素化降解途径主要降解胞内泛素标记的蛋白质。泛素蛋白降解系统是细胞内一系列生命进程的重要调节方式,与疾病的发生发展关系密切。目前的研究热点主要是针对泛素蛋白酶体系统的治疗疾病的新方法研究。该文就泛素蛋白酶体系统的组成及其在癌症、病毒感染、神经变性性疾病、糖尿病中的作用和治疗进行综述。     

蛋白泛素化降解途径与病毒感染的关系

泛素是具有高度保守性的76个氨基酸蛋白质,通过蛋白酶降解蛋白质。泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与调节细胞周期进程、抗原提呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程,泛素化底物及其随后的降解过程贯穿于整个细胞的质膜系统,从细胞膜、内质网到核膜等等。病毒也利用泛素-蛋白酶体途径逃避宿主的免疫监测。因此,了解由泛素系统紊乱而引起的病毒感染具有重要意义。     

PNGase在泛素-蛋白酶体系统和ERAD中的作用和意义

蛋白质代谢的内环境稳定是肿瘤细胞能够存活的关键生物学过程。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomesystem,UPS)在细胞蛋白包括细胞周期调控蛋白的降解过程中起着极其重要的作用。因此,这一过程是所有细胞尤其是癌细胞增殖和存活的关键[1]。近年来的研究发现,一种多肽———N-寡糖酶(Peptide:N-glycanase,简称PNGase)与泛素-蛋白酶体途径高度偶联,在蛋白酶体降解细胞蛋白质的过程中发挥着重要的作用,并且已经越来越成为国外学者研究的热点。本文就PNGase参与细胞内蛋白降解机制及PNGase潜在的医学意义进行综述。1蛋白质代谢的泛素…     

泛素化及自噬参与蛋白降解及抗原提呈的研究进展

细胞内所有的蛋白质都在不断的被降解,并被新合成的蛋白质所取代。真核细胞内主要有两条蛋白降解途径,分别为泛素一蛋白酶体系统途径和白噬途径,两条途径都在维持细胞内稳态方面起着重要的作用。泛素-蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制,它通过一种特定的方式降解并再循环利用细胞内的蛋白,而自噬是一种自我降解过程,它通过溶酶体介导的方式降解蛋白。被降解的蛋白可以被提呈至MHCⅡ类分子或MHCⅠ类分子,从而激发有效的T细胞反应。此文就这两个途径参与蛋白降解及抗原提呈的相关研究进展进行综述。     

癌性恶病质肌肉蛋白降解与ATP-泛素-蛋白酶体途径

癌性恶病质病人骨骼肌蛋白的大量丢失，可降低病人生存质量，缩短生存时间。大量研究发现，恶病质状态下骨骼肌蛋白降解通过ATP-泛素-蛋白酶体途径。作者主要综述ATP-泛素-蛋白酶体途径和恶病质骨骼肌蛋白降解的相关研究进展。     

泛素-蛋白酶体系统与冠心病

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是细胞内除溶酶体外重要的降解系统,也是真核生物细胞内主要的降解系统,UPS不仅是一种清除损伤或陈旧蛋白质的重要机制之一,而且还参与调节炎症、信号转导、转录调控和细胞凋亡等各种细胞生物学功能[1-3]。近年研究表明UPS可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、心脏衰竭等的发生和发展,且动物试验表明蛋白酶体抑制剂对冠心病可能有效,因而UPS可能成为冠心病诊断、监测和治疗的重要靶点之一。1 UPS的组成和功能UPS系统主要由泛素(Ub)、泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2 s)、泛素-蛋白连接酶(E3 s)、26S蛋白…     

细胞外泛素作用的研究

泛素最初是从牛胸腺中分离出来的、含有76个氨基酸的多肽,参与T、B淋巴细胞的分化是早期对其功能的定位.随后的研究发现,泛素具有高度的遗传保守性,并普遍存在于所有真核细胞中,这也是其之所以得名"泛素"的原因.后期,因其在细胞内一种ATP依赖的选择性蛋白质降解路径中发挥重要作用,即泛素-蛋白酶体路径(UPP),而受到广泛的关注.在这一路径中,蛋白质首先被泛素标志修饰(即蛋白质的泛素化),然后被蛋白酶体识别,进而被降解.这使得人们对细胞如何控制及分裂蛋白质的研究深入到分子层面.     

结核分枝杆菌蛋白酶体研究进展

蛋白酶体是一种巨型蛋白质复合物,普遍存在于真核生物和古菌中,也存在于某些原核生物中[1].细胞内除溶酶体之外,蛋白酶体是主要的蛋白降解途径[2],其具有多种催化功能,可以选择性地降解细胞内不需要或受损的蛋白质,对于细胞代谢、基因表达调控、氧化应激等多种生物途径起着非常重要的作用[3].目前对蛋白酶体的认识主要来自于真核生物,其中结核分枝杆菌被认为是唯一具有蛋白酶体的病原性细菌[4].     

泛素-蛋白酶体途径及其对镉的应答反应

泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内一种高效蛋白降解途径。它参与接触镉后细胞抗镉毒性的应答反应，是去除镉接触诱导产生的异常蛋白和修复镉损伤的DNA的重要途径。但接触镉也可使细胞内的泛素蛋白发生积聚，从而影响细胞的存活。这些反应的具体机制还有待进一步深入研究。     

泛素-蛋白酶体通路在生殖领域的研究进展

泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是真核细胞除溶酶体途径外的蛋白质主要降解途径。UPP除为人熟知的细胞内蛋白质的水解作用外,还是十分重要的细胞功能调节因素。近来有关UPP在生殖领域的研究也取得很大进展。研究发现UPP参与正常月经周期子宫内膜的组织重塑、卵母细胞减数分裂成熟和早期胚胎发育、甾体激素受体的代谢等雌性生殖系统的生理活动,而且也与精子发生、成熟和受精等雄性生殖系统生理活动密切相关。     

泛素-蛋白酶体通路在生殖领域的研究进展

泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway, UPP)是真核细胞除溶酶体途径外的蛋白质主要降解途径.UPP除为人熟知的细胞内蛋白质的水解作用外,还是十分重要的细胞功能调节因素.近来有关UPP在生殖领域的研究也取得很大进展.研究发现UPP参与正常月经周期子宫内膜的组织重塑、卵母细胞减数分裂成熟和早期胚胎发育、甾体激素受体的代谢等雌性生殖系统的生理活动,而且也与精于发生、成熟和受精等雄性生殖系统生理活动密切相关.     

蛋白酶体抑制剂MG132对卵巢癌作用机制的研究现状

泛素蛋白酶体途径(UPP)和自噬溶酶体途径(ALP)是真核细胞内蛋白质降解的2种重要途径。MG132是一种可逆性肽醛类蛋白酶体(proteasome)抑制剂,可进入细胞中可逆性抑制蛋白酶体活性,抑制UPP介导的蛋白质降解,从而诱导细胞凋亡。自噬性细胞死亡是一种不同于细胞凋亡的程序性死亡,细胞自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的大分子物质和细胞器的生理性细胞死亡过程。卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一。晚期卵巢癌患者的5年生存率约为47%,是妇科恶性肿瘤中导致患者死亡率最高的肿瘤。MG132可通过调节凋亡蛋白表达,促进卵巢癌细胞凋亡,但是否可通过调控凋亡、自噬蛋白表达,促进卵巢癌细胞死亡,则迄今文献报道较少。笔者拟就蛋白酶体抑制剂MG132对卵巢癌的作用机制的最新研究现状进行阐述,旨在为MG132治疗卵巢癌提供理论基础。     

胰岛素通过泛素系统对脓毒症病人骨骼肌代谢的调理作用

脓毒症病人中分解代谢增强现象极其普遍,尤以骨骼肌蛋白分解明显。泛素-蛋白酶体途径的激活为脓毒症病人骨骼肌蛋白分解的重要环节。其活性受炎性细胞因子和糖皮质激素等多因素影响。胰岛素在调理泛素-蛋白酶体途径的活性中起着重要的作用。以下就胰岛素通过泛素-蛋白酶体途径对脓毒症病人骨骼肌代谢的调理作用作一综述。     

S期激酶相关蛋白2对恶性肿瘤发展及预后影响的研究进展

SKP2属于F-box蛋白家族,参与蛋白质泛素化降解过程,可以调控细胞周期、凋亡及衰老,具有癌基因的潜能。该文介绍了SKP2的基本结构功能,并阐述了SKP2对乳腺癌、前列腺癌、食管癌发生发展的促进作用,提示了SKP2是潜在的恶性肿瘤治疗靶点。     

阻断泛素-蛋白酶体通路对胃癌细胞株SGC-7901 DNA合成及细胞周期的影响

目的 研究阻断泛素-蛋白酶体通路对胃癌细胞株SGC-7901 DNA合成及细胞周期的影响。方法 将泛素-蛋白酶体通路特异性阻断剂MG-132加入胃癌细胞株SCC-7901，^3H-TdR掺入试验测定对胃癌细胞DNA合成的影响。流式细胞仪(FCM)检测细胞周期。结果 MG-132作用于胃癌细胞株SGC-7901后，细胞DNA合成显著受抑制，G0／G1期细胞比例增加，S、G2／M期细胞比例减少。结论 MG-132能显著抑制胃癌细胞株SGC-7901的DNA合成，使细胞产生G1期阻滞，表明阻断泛素-蛋白酶体通路可能是治疗胃癌的新思路。     

Skp2在人类及妇科肿瘤中作用的研究进展

肿瘤是一种细胞周期调控异常性疾病.细胞S期激酶相关蛋白2(Skp2)是一种与肿瘤的发生发展密切相关的细胞因子,是F-box蛋白家族成员之一；Skp2是泛素连接酶复合物的底物识别蛋白,通过泛素蛋白酶体途径降解p27、p21、p130等多种细胞周期调节因子,在多数恶性肿瘤中表达增高.Skp2基因被认为是一种原癌基因,具有癌基因功能,在人类肿瘤的发生、发展和生物学特性及转归中发挥着不可忽视的作用,具有潜在的诊断和治疗价值.该文总结了Skp2在人类及妇科肿瘤发生发展机制中的调控作用及其基因治疗现状的研究进展.     

肝癌发生过程中泛素—蛋白酶体途径介导P27蛋白的低表达机制分析

目的探讨肝癌(HCC)发生过程中泛素-蛋白酶体途径介导P27蛋白的低表达机制,以便为临床治疗提供参考。方法选择深圳华侨城医院存档的肝组织正常、非癌周肝硬化、癌周肝硬化及肝癌相关组织标本各30份进行研究,纳入研究时间为2016年8—12月,所有标本均进行免疫组化法进行检测,测定标本中Skp2、Cyclin E、泛素和P27等水平,并用图像分析系统进行分析,同时对组间指标水平进行统计学分析。结果 Skp2、P27主要在胞核和(或)胞浆中定位所得,而CyclinE、泛素主要在胞核中定位所得;P27蛋白表达在肝癌中最低,而正常肝组织中最高,肝癌中P27表达水平与其他相比较差异均有统计学意义(P0.05);Skp2、Cyclin E和泛素三种蛋白表达则以肝癌最强,与其余三组标本比较差异有统计学意义(P0.05)。结论肝癌发生过程中泛素-蛋白酶体途径降解增强可能会造成P27蛋白的低表达,同时可能需要借助Skp2等作用发挥为前提。     

吲哚美辛对癌性恶病质小鼠肌肉泛素-蛋白质酶途径的影响

目的:研究泛素-蛋白质酶途径在癌性恶病质小鼠骨骼肌中的表达以及吲哚美辛(IND)对其的调控作用. 方法:利用鼠结肠癌26细胞株皮下接种BALB/c小鼠,建立癌性恶病质模型.将30只BALB/c小鼠随机分为五组:对照组、荷瘤 等渗盐水组、荷瘤 IND 0.25 mg/(kg·d)组、荷瘤 IND 0.5 mg/(kg·d )组、荷瘤 IND 2.0 mg/(kg·d)组.监测各组小鼠去瘤体重和腓肠肌重量;测量血清TNF-α和IL-6水平,体外腓肠肌肌蛋白降解速率以及泛素-蛋白质酶途径组分mRNA表达. 结果:恶病质小鼠去瘤体重和腓肠肌重量明显下降(P< 0.01),血清TNF-α和IL-6水平明显升高(P< 0.01),腓肠肌蛋白质降解速率以及泛素蛋白质酶组分mRNA表达,均明显升高(P< 0.01).IND 0.5 mg/(kg·d)可以明显缓解恶病质小鼠腓肠肌重量的下降(P< 0.01),降低血清TNF-α(P< 0.05)和IL-6水平(P< 0.01),抑制体外腓肠肌蛋白的降解以及泛素蛋白质酶组分mRNA表达(P<0.01). 结论:泛素-蛋白质酶途径在癌性恶病质的骨骼肌消耗中起重要作用,它受炎性细胞因子调控.适当剂量的IND可能通过减少炎性细胞因子产生,抑制泛素-蛋白质酶途径的激活,缓解肌蛋白的降解.     

卵巢相关F-box蛋白的功能及研究进展

F-box蛋白广泛存在于真核生物和原核生物中，可以通过泛素-蛋白酶体途径参与调控细胞周期、细胞凋亡、细胞信号转导和肿瘤发生等多种生物学过程。近年来研究提示卵巢中存在多种F-box蛋白的表达，F-box蛋白功能紊乱可导致卵巢生殖和内分泌功能发生障碍及卵巢疾病，出现卵泡发育不良、卵巢早衰（POF）及卵巢癌等病理反应。随着对细胞内泛素化作用研究的不断深入，越来越多F-box蛋白通过调控细胞周期和信号传导通路等途径影响卵巢功能的作用机制逐渐被揭示，这也为相关卵巢疾病的临床诊治提供了理论基础和新思路。现就与卵巢相关的F-box蛋白的功能及研究进展进行综述。     

缺氧诱导因子-1α调节研究的进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导产生的适应性反应,是机体细胞适应低氧的重要转录调节因子.HIF-1蛋白α亚基(HIF-1α)受细胞内氧分压精细调节,对于低氧环境中机体的生存和肿瘤组织的生长具有重要意义.正常氧分压条件下,HIF-1α通过泛素-蛋白水解酶系统迅速降解,在胞浆中含量很低.当受到细胞氧分压降低或其它调节因素作用时,HIF-1α降解途径被阻断,从而在胞浆中积聚、活化,并转移到细胞核,与HIF-1蛋白β亚基(HIF-1β)形成二聚体HIF-1分子,后者与相应的靶基因序列结合,调节基因的转录.在对HIF-1α蛋白质稳定性及转录活性的调节过程中,其氨基酸残基的羟基化和磷酸化是多种因素的主要调节方式.