胶质瘤的抗血管生成治疗现状

胶质瘤是最常见的恶性肿瘤之一。血管的生成及其生长速度对肿瘤生长、侵袭和转移起着关键性的作用,近年的研究证实,胶质瘤组织内的血管生成与血管内皮生长因子(VEGF)与其恶性程度及预后等具有密切联系;因此,抗血管生成治疗目前已成为传统化疗方法之外的胶质瘤治疗新策略。现就脑胶质瘤的抗血管生成治疗进展进行综述。     

贝伐单抗在抗血管生成方面治疗高级别胶质瘤的进展

高级别胶质瘤是目前脑肿瘤中最常见的恶性肿瘤,尽管采取诸多积极治疗方案,但患者预后仍不理想。目前,抗血管生成药物(特别是血管内皮生长因子Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)作为术后辅助化疗药物成为研究热点。贝伐单抗能特异性结合血管内皮生长因子,从而使肿瘤内部血管正常化,改善内部微环境,抑制肿瘤生长。本文就贝伐单抗在抗血管生成方面的作用机制以及其在治疗高级别胶质瘤化疗中的疗效进行综述。     

血管内皮生长因子与人脑胶质瘤

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)即血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),是新发现的血管生成促进因子,具有信号肽的结构,可以通过旁分泌机制作用于邻近的血管内皮细胞,刺激内皮细胞分裂增殖,促进新生血管的生成,并增加血管的通透性。国外研究显示VEGF可能是肿瘤血管生成的主要促进因子。本文就VEGF与人脑胶质瘤的关系进行综述。     

血管内皮生长因子基因表达与胶质瘤血管生成和瘤周水肿的研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)又名血管渗透因子,主要由包括胶质瘤细胞在内的多种细胞分泌产生,其来源广泛,结构多样,近来研究表明,VEGF在胶质瘤新生血管形成和肿瘤周围水肿方面有着特异性的作用,各种因子对胶质瘤细胞或其他产生VECF细胞的调节,致VEGF的异常表达,是胶质瘤异常血管生成加强的主要原因,而肿瘤异常血管的形成和加强,导致血管渗透性的改变则是胶质瘤瘤周水肿的主要机制。因此,对VEGF表达的调控,可能为抗胶质瘤血管生成和瘤周水肿提供新的治疗方法。     

三链形成寡核苷酸对大鼠脑胶质瘤生长和血管生成影响的研究

目的观察原位注射血小板源生长因子(PDGF)B链基因(PDGF-B)的三链形成寡核苷酸(TFO)对大鼠脑胶质瘤生长和血管生成的抑制作用。方法实验大鼠18只均在立体定向导引下行右尾状核区微量灌注1×106C6胶质瘤细胞,其中实验Ⅰ和Ⅱ组在细胞接种后第8d开始分别原位注射TFO1.5mg/20μl和3.0mg/20μl的生理盐水,以后每隔72h原位注射相同剂量的TFO,共注射3次。对照组仅在相同时间原位注射20μl生理盐水。实验3周时处死所有的大鼠,观察肿瘤的生长情况,观察肿瘤PDGF-B的表达、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤核增殖抗原(PCNA)表达。结果实验Ⅰ组的成瘤抑制率为66.0%,实验Ⅱ组为92.2%,两组比较差异有极显著性(P<0.01)。TFO对C6胶质瘤细胞PDGF-B、VEGF、PCNA表达有明显的抑制作用;原位应用TFO能抑制PDGF-B表达,使胶质瘤细胞增殖能力降低,抑制血管生成。结论TFO抑制肿瘤生长与抑制胶质瘤细胞增殖及抑制血管生成有关。     

VEGF在人脑胶质瘤中的表达与肿瘤增殖及肿瘤血管生成的关系

目的研究血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在人脑胶质瘤中的表达与肿瘤增殖及血管生成的关系。方法应用免疫组化技术和形态定量分析法,检测98例手术切除脑胶质瘤中VEGF表达、PCNA标记指数(PCNA LI)、微血管密度(Microvessel density,MVD)表达。结果(1)肿瘤细胞及血管内皮细胞均可以表达VEGF,阳性颗粒分布于肿瘤胞浆中;(2)高级别肿瘤PCNA、LI、MVD显著高于低级别肿瘤(P<0.05);VEGF表达阳性肿瘤的PCNA、LI、MVD显著高于VEGF表达阴性肿瘤(P<0.05);(3)在星形细胞肿瘤中,随着MVD的增大,VEGF在肿瘤血管内皮的染色率逐渐增加,与肿瘤的MVD存在正相关关系(r值为0.44,P<0.01)。结论脑胶质瘤的VEGF表达与MVD呈正相关关系,VEGF在肿瘤细胞增殖及血管再生过程中起重要作用。     

内皮抑素、血管内皮生长因子与脑梗死

内皮抑素(Endostatin)能特异性抑制血管内皮细胞的增生、迁移,并诱导其凋亡,从而抑制新生血管的形成;还可抑制斑块内膜血管生成从而抑制动脉粥样硬化斑块的生长。血管内皮生长因子(VEGF)可诱导内皮细胞增殖,促进新生血管形成。内皮抑素和VEGF作为血管形成的调节因子,可能与脑梗死的发生、发展及转归密切相关。     

胶质瘤血管生成拟态调控因子的研究进展

胶质瘤血管生成拟态目前为国内外研究的热点,胶质瘤血管生成拟态的发生与发展改变肿瘤微环境。胶质瘤血管生成拟态还参与肿瘤侵袭与患者的预后。本文章将阐释多种因子,如血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶、钙粘素、组织因子通路途径抑制物、迁移诱导蛋白、缺氧诱导因子等对于血管生成拟态的影响机制及研究进展做一综述。     

内皮抑素和血管内皮生长因子在脑胶质瘤中的表达及意义

目的探讨内皮抑素(ES)和血管内皮生长因子(VEGF)在人脑胶质瘤中的表达和意义。方法采用免疫组织化学方法,对45例脑胶质瘤和5例正常脑组织标本中ES和VEGF的表达进行测定。结果Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤中ES和VEGF表达水平明显高于Ⅰ-Ⅱ级胶质瘤和正常脑组织,差异有显著性意义(P<0.01);Ⅰ-Ⅱ级胶质瘤中VEGF表达水平显著高于正常脑组织(P<0.05);胶质瘤中ES与VEGF的比值和胶质瘤的分级呈负相关。结论ES和VEGF的协同作用可能在人脑胶质瘤细胞侵袭性生长及恶性发展中起重要作用,且有可能与胶质瘤的恶性程度及预后有关。     

胶质瘤VEGF、VEGF-C和VEGFR-3表达对间质血管生成及肿瘤细胞增殖的影响

目的 探讨胶质瘤血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)表达变化,以及对肿瘤细胞增殖和间质血管生成的影响.方法 收集2000-2009年手术切除WHO Ⅰ～Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤标本各20例,采用组织微阵列技术及免疫组织化学染色(SPAB法)观察不同级别胶质瘤组织中VEGF、VEGF-C、VEGFR-3和Ki-67抗原的表达及CD31阳性血管密度.结果 60例胶质瘤组织中肿瘤细胞及间质血管内皮细胞VEGF、VEGF-C和VEGFR-3阳性表达率分别为88.33%(53/60)和100%(60/60)、100%(60/60)和16.67%(10/60)、100%(60/60)和21.67%(13/60),不同级别组间差异均无统计学意义(P＞0.05).Ⅰ～Ⅱ级、Ⅲ级及Ⅳ级组的VEGF阳性肿瘤细胞密度分别为(17.65±9.00)、(37.30±18.54)和(83.40±22.98)个/0.05 mm2;VEGF-C阳性肿瘤细胞密度为(38.00±17.82)、(79.30±5.23)和(102.00±13.07)个/0.05 mm2;VEGFR-3阳性血管密度(3.65±2.01)、(10.50±3.98)和(14.60±7.29)血管数/4 HF;Ki-67抗原阳性肿瘤细胞密度(9.30±3.48)、(31.15±9.44)和(60.15±13.60)个/0.05 mm2;CD31阳性血管密度(6.75±2.24)、(10.35±2.98)和(14.30±3.51)血管数/4 HF,各组之间以上5种指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),且彼此间均呈显著性正相关关系(r=0.663～0.910,P＜0.01).结论 胶质瘤细胞普遍过表达VEGF和VEGF-C,而胶质瘤间质血管内皮细胞则普遍过表达VEGFR-3,三者表达水平均随着肿瘤级别的升高而相应增加;由此形成的旁分泌环通过诱导间质血管生成促进肿瘤细胞增殖,在胶质瘤的发生、发展过程中起着重要作用.     

抑胶素对大鼠脑胶质瘤细胞血管内皮生长因子作用的体内试验

目的研究抑胶素对大鼠脑胶质瘤血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法采用脑立体定向术,在Wistar大鼠脑尾状核接种C6细胞,应用免疫组织化学方法检测应用抑胶素前后对鼠脑胶质瘤血管内皮生长因子的影响。结果经抑胶素治疗后可见肿瘤内血管内皮生长因子阳性细胞密度下降,随浓度增加阳性率呈下降趋势。实验组(抑胶素浓度32μg/kg)较对照组表达降低(P<0.05);实验组(抑胶素浓度64μg/kg)与对照组比较有显著性差异(P<0.01);而实验组、(抑胶素浓度分别为8μg/kg及16μg/kg)与对照组相比较,无统计学意义;而顺铂组瘤体内VEGF与实验组比较无显著性差异(P>0.05)。结论抑胶素对肿瘤细胞的抑制作用可能通过血管内皮生长因子而起作用,但这种抑制作用与抑胶素本身的浓度有关,高浓度抑胶素抑制作用强。     

人脑胶质瘤中血管内皮生长因子表达与胶质瘤微血管数及肿瘤增殖活性关系的研究

目的　研究血管内皮生长因子 (VEGF)表达与胶质瘤微血管数、肿瘤增殖活性及其与胶质瘤恶性程度的相关性。方法　应用免疫组化方法检测 5 0例胶质瘤、8例正常脑组织中VEGF、血小板内皮细胞粘附分子 (CD3 1)和增殖细胞核抗原 (PCNA)的表达 ,测定其阳性细胞数和阳性血管数。结果　胶质瘤中均有VEGF、CD3 1及PCNA表达。其表达水平与肿瘤恶性程度呈显著正相关 ,其r分别为 0 .745 ,0 .765及 0 .685。结论　VEGF、CD3 1和PCNA在胶质瘤中的高表达是胶质瘤恶性表型之一 ,可作为病理诊断的补充。     

伽玛刀治疗大鼠脑胶质瘤前后VEGF、PCNA表达及细胞凋亡研究

目的:通过应用伽玛刀对C6大鼠脑胶质瘤的治疗,检测治疗前后反映血管生成情况的血管内皮生长因子(VEGF)、反映细胞增殖情况的增殖细胞核抗原(PCNA)等的动态变化规律以及它们与凋亡的关系,探讨这些治疗效应在放射外科中的意义。方法:应用免疫组化及细胞凋亡方法进行统计学分析。结果:治疗后VEGF和PCNA表达降低,凋亡率明显高于对照组。结论:伽玛刀对于大鼠脑胶质瘤有明显的治疗作用。     

HGF对人胶质瘤新生血管形成的影响研究

目的 探讨肝细胞生长因子(HGF)在人胶质瘤新生血管形成中的作用及可能机制.方法 中山大学附属第一医院病理科白2002年1月至2008年6月共确诊胶质瘤患者72例,其中Ⅰ级19例,Ⅱ级18例,Ⅲ级20例,Ⅳ级15例,免疫组化染色检测胶质瘤组织HGF、CD34的表达.体外常规培养胶质瘤细胞株U87MG,将荧光标记的HGF si-RNA(si-HGF)特异性干扰序列转染至细胞内为转染si-HGF组,同时设正常对照组和阴性转染组作为对照；Western blotting检测转染后细胞HGF、血管内皮生长因子(VEGF)的表达；将3组细胞悬液接种于鸡胚尿囊膜(CAM),5d后观察各组移植瘤周围血管形成情况. 结果 低级别胶质瘤(Ⅰ级、Ⅱ级)HGF阳性率低于高级别胶质瘤(Ⅲ级、Ⅳ级),HGF阳性胶质瘤中微血管密度(MVD)高于HGF阴性胶质瘤,差异均有统计学意义(P＜0.05).Western boltting检测结果显示,与正常对照组和阴性转染组比较,转染si-HGF组细胞HGF的表达下降约76％,VEGF的表达下降约53％；移植瘤实验显示转染si-HGF组新生血管数、血管面积及血管生成面积比均低于正常对照组和阴性转染组组,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 HGF与胶质瘤新生血管的形成关系密切,提示其有可能成为今后抗肿瘤血管生成的一个靶点.     

胶质瘤VEGF基因表达与血管生成和脑水肿的关系

目的　探讨胶质瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因表达与血管生成和脑水肿的关系。方法　采用Northernblot和ABC免疫组化方法检测34例人脑胶质瘤和8例正常脑组织中VEGF基因表达;Ⅷ因子相关抗原单克隆抗体组织化学染色显示微血管,用微血管计数(MVC)测定肿瘤血管生成;从脑水肿与肿瘤本身的体积之比获得水肿指数(EI),估价脑水肿的程度。结果　34例脑胶质瘤和8例正常脑组织均可表达3.9Kb的VEGFmRNA片段。VEGFmRNA表达与脑胶质瘤的血管生成、瘤周脑水肿均呈显著正相关(r=0.836,P＜0.01;r=0.890,P＜0.01);高恶度胶质瘤VEGFmRNA表达、MVC、EI分别显著高于低恶度胶质瘤(P＜0.01);低恶度胶质瘤VEGFmRNA表达、MVC均显著高于正常脑组织(P＜0.05)。免疫组化染色显示,VEGF蛋白主要分布在高恶度胶质瘤组织的瘤细胞和内皮细胞,低恶度胶质瘤呈低水平表达。结论　VEGF可能通过参与胶质瘤血管生成和脑水肿发生,对胶质瘤的恶性演进起促进作用。     

金属蛋白酶2、血管内皮生长因子和肿瘤抑制因子在人脑胶质瘤中的表达和临床意义

目的:探讨人脑胶质瘤中的金属蛋白酶2(MMP-2)、血管内皮生长因子(VEGF)和肿瘤抑制因子(P16)的表达。方法:应用免疫组化法检测55例胶质瘤组织中的MMP-2、VEGF和P16蛋白的表达,通过原位杂交检测MMP-2 mRNA的表达。结果:胶质瘤的恶性程度与MMP-2、VEGF表达和P16的缺失表达呈正相关,随着胶质瘤的恶性程度的增高而增加。结论:胶质瘤的恶性程度由多种因素决定。胶质瘤中MMP-2含量越高,肿瘤细胞在浸润的过程中突破血脑屏障的能力越强;VEGF的表达增加,肿瘤的血液供应越丰富,恶性程度越高。P16蛋白缺失率高,组织学分化程度低,在一定程度上反映了胶质瘤细胞的恶性生物学行为。     

人脑胶质瘤血管内皮生长因子和血小板内皮细胞粘附分子表达及其意义

目的研究血管内皮生长因子(VEGF)和血小板内皮细胞粘附分子(CD31)在胶质瘤中的表达及其与胶质瘤恶性程度的相关性。方法用Northern杂交和免疫组化法检测50例胶质瘤、5例正常脑组织中VEGF和CD31的表达。结果VEGF和CD31在胶质瘤中均有表达,其表达水平随肿瘤的恶性程度增加而增加。结论VEGF和CD31在胶质瘤的高表达是胶质瘤恶性表型之一,可作为病理诊断的补充。     

人脑胶质瘤MMP2/TIMP2与肿瘤血管的相关性分析

目的探讨人脑胶质瘤中的基质金属蛋白酶2(MMP2)、金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2)与血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)表达的相关性,分析其在肿瘤血管形成中的作用。方法应用免疫组化SP法检测40例脑胶质瘤及12例正常脑组织中MMP2、TIMP2、VEGF、VEGFR1、和VEGFR 2蛋白的表达。结果 MMP2、VEGF、VEGFR1和VEGFR2蛋白表达的免疫反应评分(IRS)在胶质瘤中明显升高,TIMP2蛋白表达的免疫反应评分(IRS)在胶质瘤中明显降低,差异有统计学意义(P0.05);胶质瘤组中MMP2与VEGFR2、TIMP2蛋白表达的免疫反应分数显著相关(r=0.396,P0.01;r=0.317,P0.05)。结论 MMP2/TIMP2可能通过影响VEGFR-2介导的信号转导途径调控胶质瘤肿瘤血管生成。     

重组人类肝细胞生长因子对胶质瘤细胞增殖及VEGF表达的影响

目的探讨重组人类肝细胞生长因子(rhHGF)对胶质瘤细胞增殖及血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。方法用5、10、20、30μg/L不同浓度的rhHGF作用于体外培养的U251胶质瘤细胞并设立空白对照组,甲基噻唑基四唑(MTT)法检测细胞增殖;免疫组化及Westernblot检测增殖细胞核抗原(PCNA)和VEGF表达。结果与对照组相比,rhHGF明显促进U251细胞的增殖和生长,其作用呈时间效应关系和一定浓度范围内的剂量效应关系(P<0.05)。Westernblot及免疫组化检测显示,20μg/LrhHGF作用后U251细胞PCNA和VEGF表达上升,呈时间依赖性(P<0.05);细胞外调节蛋白激酶(ERK)抑制剂PD98059呈剂量依赖性抑制rhHGF诱导的PCNA和VEGF表达增加。结论rhHGF可能通过ERK信号途径促进胶质瘤细胞增殖和VEGF表达,从而影响胶质瘤的生长和血管发生。     

脑肿瘤血管内皮生长因子的研究进展

血管生成在生理及病理状态下均有重要意义,许多多肽生长因子或非肽因子参与血管形成;近年发现血管内皮生长因子(VEGF)与人脑肿瘤的发生、发展及治疗等关系密切。本文将对VEGF结构、生物学特性及其与脑肿瘤关系作一综述。1 VEGF及VEGF受体结构 1983年,Senger等从腹水和瘤细胞培养介质中纯化得到了一种具有促进体液和蛋白质从血管外渗的因子,称之为血管渗透因子(VPF);1989年Ferrara和Gospodarowicz等。又从正常垂体滤泡星