关联物连锁反应致亨廷顿舞蹈病发病机制

目的找出亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease,HD)的致病机制,为临床治疗提供指导和参考。方法综合运用HD研究的新成果,研究HD患者的宏观(临床)表现和分子病理特征。结果找到了IT15基因CAG系列重复、亨廷顿蛋白聚集和神经元衰弱三者之间的内在联系,揭示了HD发病的根源及启动的关键开关。结论 HD发病的关键是神经元衰弱而引发的连锁反应;起病的根源在于突变型IT15基因致其调控和表达物功能失衡,使性激素和和生育细胞大增,同时又干扰破坏了线粒体正常工作和细胞自噬功能,让神经元长期过度兴奋而衰弱,得不到保护,最终致HD发病。     

Huntington病的症状前诊断——基因CAG重复检测

Huntington病(HD)呈常染色体显性遗传,常在发病后15～20年死亡,尚无有效的治疗方法,HD基因发现之后,许多国家应用基因相关标记进行常规临床服务。HD染色体4p~(16.3)位点的易变基因在(LT15)发现有三核苷酸重复(CAG)的延展,目前可以直接分析这种CAG重复从而进行高精确度的预测。此重复顺列位于基因阅读框的5~’,端99％以上的临床诊断为HD的个体与CAG扩展相关,并有高度特异性,其它类似于临床HD的许多神经精神障碍并没有此基因特征。CAG重复低于37者属罕见,重复30—36个CAG的很可能不发病(中介型等位基因IA),但其后代仍有发病风险,在男性尤是如此。而没有CAG扩展的临床诊为HD者,其后代出     

HD基因和UCHL-1基因多态性与Huntington病关系的研究

目的探讨Huntington病患者发病年龄与HD基因和UCHL-1基因S18Y多态性相关情况。方法应用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)技术检测两个HD家系(53人)、6例非家系HD患者和51名正常对照组HD基因CAG重复次数;应用聚合酶链式反应-限制性内切酶分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)技术检测UCHL-1基因S18Y多态性的分布情况。结果在两个家系中确诊了5例HD病人,在其有高度遗传风险的子女中发现4例症状前患者。UCHL-1基因S18Y多态性的基因型和等位基因分布频率在两个家系和正常对照组中无统计学差异(SY型基因型在三种基因型中最常见,频率>50%)。非家系患者中未见YY基因型,SS基因型多于SY型,S等位基因多于Y型,与正常对照组差别有统计学意义。多元线性回归研究显示11例病人发病年龄变异的15.6%是由其UCHL-1基因S18Y多态性造成的。CAG重复次数可解释发病年龄变异的71.4%。结论HD基因CAG重复次数是决定患者发病年龄变异的最主要因素,但不是唯一因素。UCHL-1基因S18Y多态性是HD的调节基因,对发病年龄有微弱的调节作用,提示UCHL-1可能参与HD的发病机制。     

亨廷顿病的发病机制和治疗进展

亨廷顿病(HD)为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10～15年死亡。已知致病基因为IT15基因,其1号外显子含有一段多态性三核苷酸[胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)]重复序列,当CAG重复拷贝数大于36次即引起发病。I715基因编码氨基末端(N末端)含有多聚谷氨酰胺(PolyQ)的大分子蛋白质亨廷顿蛋白(Htt),目前对     

IT15基因突变致亨廷顿舞蹈病一家系报告并文献复习

正亨廷顿病(Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病,是一种常染色体显性遗传性神经变性疾病,主要临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆。IT15基因为HD的致病性基因,IT15基因1号外显子内含有一段多态性三核苷酸(CAG)重复序列,当患者CAG重复拷贝数大于35次时即可引起发病~([1])。我们收集1例IT15基因变异导致的亨廷顿舞蹈病家系,三代人中共有4例发病,本文对其临     

自噬及其在亨廷顿舞蹈病发病机制中的作用

自噬是真核生物中的一种维持细胞基本功能的生命现象。最近研究结果显示,自噬在清除与神经变性疾病相关的错误折叠蛋白和易聚集蛋白方面起关键作用。Huntington舞蹈病(HD)是由CAG三核苷酸重复突变引起的神经变性疾病,含延长多聚谷氨酰胺序列的蛋白质聚集在中枢神经系统的神经元中形成包涵体和聚集体,从而导致疾病的发生。该文综述了自噬及其在HD发病机制中的作用。     

细胞凋亡在亨廷顿病发病机制中的研究进展

亨廷顿病(HD)患者及模型动物脑内均发现细胞凋亡的上调,导致选择性纹状体神经元丢失.突变型亨廷顿蛋白(Htt)引起凋亡前体蛋白的活化、包括半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)在内的caspases诱导内在凋亡途径、线粒体复合体Ⅱ的功能改变、钙离子信号的紊乱等在细胞凋亡中发挥重要作用,与HD的发病有关.凋亡抑制剂的应用可提高HD模型动物生存率,为HD的治疗开辟新途径.     

ApoE基因对亨廷顿病发病年龄的影响

目的探讨ApoE基因对亨廷顿病发病年龄的影响。方法采用PCR-RFLP和非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳方法检测29例HD患者的ApoE基因型,分析ApoE基因型与HD发病年龄的关系。结果 HD患者和正常人的ApoE基因型分布无明显差异(χ2=0.730,P>0.05),ε3/4基因型患者的发病年龄[(35.50±5.73)岁]较ε3/3基因型患者[(47.95±10.67)岁]提前(t=0.126,P<0.05),两组的致病CAG重复次数无明显差异[(47.62±4.37)次,(45.26±3.21)次;t=0.227,P>0.05]。结论 ApoE基因型影响HD的发病年龄,ε4等位基因使HD的发病年龄提前。     

亨廷顿舞蹈病的治疗

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease，HD)是一种由IT15基因上CAG重复序列异常扩展所致常染色体显性遗传的神经退行性疾病。HD的确切发病机制至今尚不清楚。目前该病尚无有效的治疗方法，在临床上只能给予对症治疗。近年来，关于HD发病机制及治疗方面的研究取得了很大进展。本文对HD的临床对症治疗现状和实验性治疗(包括针对发病机制的治疗、神经保护及替代治疗、环境治疗等)研究进展进行了综述。     

亨廷顿舞蹈病的临床特征及基因分析

目的研究亨廷顿舞蹈病(HD)患者的临床特征和遗传学特点,并探讨基因型和临床表型相关性。方法收集45个亨廷顿舞蹈病家系临床资料,并采用简易精神状态评价量表(MMSE)对HD患者及其家系成员的精神状态进行评分。使用聚合酶链式反应(PCR)扩增HTT基因1号外显子,再进行毛细管电泳片段分析。对取得的数据进行处理和分析。结果 HTT基因检测阳性[(CAG) n拷贝数大于39次]共56人,其中35人已发病,21人为症状前患者。患者平均发病年龄(39. 34±10. 93)岁。首发症状均为舞蹈样动作,部分患者伴有精神行为异常、认知功能障碍的组合形式同时出现。认知功能评估在不同病程组比较差异有统计学意义(P 0. 05)。发病年龄和HTT基因CAG病理拷贝数呈负相关(r=-0. 769,P=0. 000)。结论 HD是一种具有高度临床异质性和遗传异质性的神经变性疾病。发病年龄越早HTT基因CAG病理拷贝数越高,反之越低。患者认知功能与病程密切相关,病程越长,认知功能障碍越易产生。精神行为异常最常见的表现为易激惹。     

脊髓小脑性共济失调3型真核表达载体的构建及在PC12中的表达

目的构建以增强型绿色荧光蛋白(EGFP)作为报告基因、带有脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)基因的真核细胞表达载体,并转染PC12细胞,观察外源基因的表达情况。方法将含有正常和突变SCA3基因的pcD-NA3．0-ataxin3Q28(基因内CAG重复28次)、pcDNA3．0-ataxin3Q84(基因内CAG重复84次)双酶切,水解片段插入pEGFP-C1,测序鉴定后脂质体转染法转染PC12细胞并优化转染条件,荧光显微镜观察EGFP的表达,Western印迹检测目的蛋白ataxin3的表达。结果真核表达载体pEGFPC1-ataxin3Q28、pEGFPC1-ataxin3Q84得以成功构建,EGFP及目的基因产物ataxin3Q28、ataxin3Q84顺利地在PC12细胞中表达,由此建立了SCA3的真核细胞表达模型。结论构建SCA3的真核表达载体并建立其细胞模型,对研究SCA3的发病机制有重要意义。     

武汉地区CAG扩增突变致青少年发病的亨廷顿舞蹈病的家系分析(英文)

目的对青少年发病的亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)家系进行致病IT15基因早期诊断分析,为家系成员提供遗传咨询, 并为后续的HD发病机制及实验治疗研究提供依据。方法按照知情同意原则抽取家系成员外周血,提取基因组DNA,采用改良的降落PCR方法扩增IT15基因致病区域,DNA测序检测异常等位基因(CAG) n 三核苷酸重复次数。结果在该家系三代25名成员中,共发现8名致病IT15基因携带者,其中,III10、III12、III14、IV3和V2 CAG三核苷酸的拷贝数均为48,IV11和IV12均为(CAG) 67, IV14为(CAG) 63,而对照组35名正常人的CAG三核苷酸的拷贝数为8-25,两者之间没有重叠。结论家系中第四代致病基因携带者IV14与第三代患者III10比较,CAG三核苷酸重复次数增加15次,即本家系IT15基因在传递过程中发生了扩增突变。同时,扩增突变导致该家系出现青少年发病及遗传早现现象。     

Huntington病的临床和遗传特征

目的 探讨Huntington病(HD)的临床和遗传特征.方法 对6个中国汉族HD家系28例患者的临床资料和遗传特征进行回顾性分析.结果 本组男15例,女13例;起病年龄26～72岁;病程6～20年;有基因携带者6例(男2例,女4例);均以进行性加重的舞蹈样不自主运动为主,伴精神异常3例,痴呆1例,共济失调3例,晚期出现吞咽及构音障碍10例.1例基因携带者头颅磁共振波谱(MRS)分析显示两侧豆状核出现较明显的Lac倒置峰.6个家系均呈常染色体显性遗传,基因诊断发现受测患者和无临床表现的基因携带者均有(CAG)n重复拷贝数超过正常值(≥37);本组中有4个家系子代较父代发病年龄提前.结论 HD临床表现多样化,是一种常染色体显性遗传的神经变性疾病,存在遗传早现现象.IT15基因中(CAG)n重复拷贝数的异常扩展是这6个家系发生HD的发病基础.     

IT15基因△2642多态性与亨廷顿病发病年龄的相关性

目的 探讨IT15基因△2642多态性位点的基因型对亨廷顿病(Huntington disease,HD)发病年龄的影响.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)结合聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)技术及银染法,检测29例已行基因诊断的HD患者和38名健康对照者的IT15基因△2642多态性位点基因型,比较2组间△2642基因型分布,分析△2642基因型与HD发病年龄之间的关系.结果 两组均未检测到B/B基因型.△2642基因型A/A和A/B在HD组分布频率分别为65.5%和34.5%,在对照组分布频率分别为92.1%和7.9%(x2=7.435,P=0.006).等位基因B在HD患者的频率分布高于对照组(分别为17.2%、3.9%,OR=5.07,95%(7I 147～15.12,P=0.010).A/B型和A/A型HD患者CAG重复次数差异无统计学意义(P=0.188).HD组中基因型AVB患者发病年龄[(37.33±6.46)岁]较基因型A/A患者[(47.10±10.86)岁]早,差异有统计学意义(t=2.491,P=0.019).结论 IT15基因△2642基因型可能影响HD发病年龄,基因型A/B患者的发病年龄较基因型A/A患者提前.     

亨廷顿病的发病机制和治疗进展

亨廷顿病（HD）为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10～15年死亡。已知致病基因为IT15基因,其1号外显子含有一段多态性三核苷酸[胞嘧啶．腺嘌呤．鸟嘌呤（CAG）]重复序列,当CAG重复拷贝数大于36次即引起发病。     

多聚谷氨酰胺病CAG重复序列动态突变机制研究进展

多聚谷氨酰胺病是一类中枢神经系统退行性疾病,由致病基因外显子内胞嘧啶腺嘌呤鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列拷贝数异常扩增导致其编码的多聚谷氨酰胺链异常延长,引起多聚谷氨酰胺扩展突变型蛋白积聚而致病。迄今为止,共发现9种因多聚谷氨酰胺扩展突变型蛋白积聚引起的遗传性神经退行性疾病。CAG重复序列在代间传递过程中发生动态突变(拷贝数不断扩增),进而导致发病年龄提前和疾病严重程度增加。     

遗传性脊髓小脑型共济失调疾病基因的相互作用蛋白研究进展

尽管遗传性脊髓小脑型共济失调（ＳＣＡ）的几型疾病基因已被克隆，但其发病机理仍不清楚，蛋 白－蛋白相互作用研究为此提供了一种研究途径。本文介绍了ＳＣＡ疾病基因的几种相互作用蛋白 （ＬＡＮＰ、ＡＩＰ_ｓ、ＧＡＰＤＨ）的结构、功能及蛋白－蛋白相互作用的研究进展。     

以认知功能障碍为首发症状的齿状核红核苍白球路易体萎缩症一家系的临床、基因特点

目的 报道1个以认知功能障碍为首发症状的齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy,DRPLA)的家系,分析其临床、基因特点.方法 收集该家系患者的临床资料.对先证者及其余4名健康家系成员进行肌萎缩蛋白-1(atrophin-1,ATN1)基因5号外显子CAG重复序列检测.将先证者的PCR产物进行TA克隆测序.结果 该家系共有患者5例,成年发病4例,儿童发病1例.先证者以认知功能障碍为首发症状,其余成年患者则以共济失调为首发症状.1例2岁发病的患者表现为肌阵挛性癫痫.PCR反应产物直接测序显示先证者DNA链CAG拷贝数为61次,而TA克隆检测发现患者存在61和64次两种不同CAG拷贝数.结论 DRPLA存在显著的临床异质性,个别患者可以认知功能障碍为首发症状,ATN1基因的CAG重复次数检测对于诊断DRPLA非常重要,我国患者可能也存在体细胞嵌合现象.     

Parkin蛋白与帕金森病

分子遗传学研究证明parkin基因是常染色体隐性遗传性少年型帕金森综合征(AR-JP)的致病基因,其表达产物parkin蛋白具有E3泛素-蛋白连接酶活性.Parkin蛋白可能在维持多巴胺能神经元的正常功能中发挥重要作用,而parkin蛋白功能障碍可能与帕金森病的发病有关.目前已经鉴定了几种parkin蛋白的底物蛋白,使我们能够初步了解帕金森病发病的分子和细胞学机理,这对于我们最终搞清帕金森病的发病机制、开发相应的治疗药物具有极其重要的意义.本文综述了parkin蛋白最新研究进展.     

湖南汉族人群PPP2R2B基因三核苷酸重复突变

遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA)是一组包括多种共济失调亚型的具有高度临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病,大多数SCA亚型的发病与致病基因编码区的CAG三核苷酸异常重复突变有关[1,2],而SCA12是一种惟一由致病基因PPP2R2B非编码区CAG三核苷酸重复导致的SCA亚型[3-4].