基于PPAR抗糖尿病药物的研究进展

过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，其中，PPARγ参与调节脂质的合成、碳水化合物的代谢及脂肪细胞的分化。基于PPARy的结构进行药物设计，开发了噻唑烷二酮(TZD)类抗糖尿病药物，该类药物中罗格列酮和吡格列酮均已上市，并获得了良好的效益。多种具有PPARα／PPARγ双重激动作用的化合物也合成出来，其中如TZD类的KRP-297，非TZD类的muraglitazar和naveglitazar等均在临床试验中表现出较好的降糖作用并具有调节血脂的作用，但此类化合物多处于临床试验阶段。另外，还开发了一些PPARγ部分激动剂和部分拮抗剂，但对此类化合物的研究还处于初期研究阶段，它们的有效性和安全性还有待进一步的考察。     

高脂饮食对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏过氧化物酶体增殖物活化受体γ表达的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)在高脂饮食所致非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠肝脏的表达及其意义。方法模型组Wistar大鼠给予高脂饮食饲养,分批于实验第4、8、12周处死,设普通饮食饲养大鼠作对照。测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数(ISI);测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG);苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织病理变化;反转录聚合酶链反应(RT-PCR)分别检测大鼠肝脏PPARγmRNA的表达。结果模型组大鼠第4周呈现单纯性脂肪肝,第8~12周从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎,个别出现肝纤维化;RT-PCR显示,随着造模时间延长,肝脏PPARγmRNA的表达逐渐减弱,于第12周达到最低。结论持续12周的高脂饮食可以成功复制大鼠NAFLD模型;模型大鼠肝脏PPARγmRNA表达随造模时间的延长而逐渐减弱,PPARγ可以通过对胰岛素抵抗的调控参与NAFLD的发生发展。     

PPARs激动剂在心脑血管疾病中的研究进展

PPARs是一类由配体激活的转录因子,属于Ⅱ型核受体超家族成员。PPARs被激活后,能够改善胰岛素抵抗(IR)、纠正脂质代谢紊乱、逆转心肌肥厚、抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)和内皮细胞的增殖与迁移,从而改善心脑血管的病理性重构,并具有降压效应。因此,PPARs激动剂的研究在心脑血管疾病的防治中具有重要的理论意义和临床应用价值。本文对近几年的PPARs激动剂进行综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在肝脏疾病的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于类固醇受体超家族成员,最早在脂肪代谢的研究中被发现。近年的研究表明,PPARγ作用广泛,在众多病理生理过程中均发挥着重要作用。在肝脏疾病领域,PPARγ参与病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、酒精性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤和肝癌等多种肝脏疾病的发生、发展。随着对其研究的进一步深入,PPARγ有望成为肝脏疾病防治的新靶点。     

肝细胞内脂质平衡机制及其调节药物的研究进展

肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中起着十分重要的作用,肝细胞内脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础。过氧化物酶体增殖物激活受体、肝X受体和法尼醇受体信号途径通过对肝细胞内脂肪和胆固醇的合成、代谢和转运的调控,共同维持着肝细胞内的脂质平衡稳态。本文综述了肝细胞内脂质平衡机制及其调节药物的研究进展,将为临床肝脂质代谢失衡的治疗方案提供理论基础,更有利于选择有效的药物进行针对性治疗。     

壳聚糖合并中药促进肝细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α表达的实验研究

目的：研究壳聚糖合并中药对脂肪肝大鼠肝细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)表达的影响。方法：在小剂量CCl4肝损伤的基础上合并高脂饮食建立大鼠脂肪肝模型后，给予壳聚糖合并中药治疗，应用半定量逆转录——聚合酶链反应(RT—PCR)法测定壳聚糖合并中药对大鼠肝PPARαmRNA表达的影响，并观察大鼠肝组织病理学及肝脏甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及血清内毒素(ET)、肿瘤坏死因子(TNF)的变化。结果：脂肪肝模型组大鼠肝PPARa表达明显减少，肝脏TG、TC水平和血清ET、TNF含量均明显增加，经药物治疗后肝PPARa表达基本恢复正常水平，肝TG、TC水平和血清ET、TNF含量均明显下降。结论：该复方中药能显著促进脂肪肝大鼠肝细胞PPARa表达，可能是其治疗脂肪肝的分子机理之一。     

过氧化物酶体增殖物激活受体在肾脏中的作用研究进展

过氧化物酶体增殖物 (ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ，ＰＰ)是肝脏过氧化增殖的诱导剂 ,同时对脂质β氧化、细胞分化及炎症有关的基因表达亦会产生重要影响。ＰＰ的上述作用是通过一组特殊的核受体 (转录因子 )介导的 ,这组受体就是过氧化物酶体增殖物激活受体 (ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ ｔｏｒ＿ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，即ＰＰＡＲｓ)。根据ＰＰＡＲｓ与配体结合的特异性及对代谢功能影响的不同 ,这组受体分为ＰＰＡ Ｒα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ［１］。大量研究发现 ,ＰＰＡＲｓ与糖尿…     

AMPK活化对INS-1细胞胰岛素释放的影响

目的研究AMPK活化对INS-1细胞胰岛素释放的作用及其可能机制。方法体外培养INS-1细胞株,观察不同浓度(0.2,0.5和1.0mmol·L-1)AICAR(AMPK激动剂)作用不同时相点(8,12和24h)对细胞内胰岛素含量及高糖刺激的胰岛素释放的影响;AICAR(0.5mmol·L-1)与Compound C(10μmol·L-1,AMPK阻断剂)单独或共同作用INS-1细胞8h,采用两种PCR(RT-PCR和实时定量PCR)方法检测PPARα基因转录水平的变化,免疫沉淀检测PPARα蛋白表达。结果与正常对照组比较,AICAR(0.2,0.5和1mmol·L-1)作用8,12和24h,均抑制INS-1细胞高糖刺激的胰岛素释放及细胞内胰岛素含量。同时,AICAR诱发的AMPK活化能增强PPARα mRNA和蛋白水平的表达。结论AICAR诱导的AMPK活化可能通过调节PPARα表达抑制INS-1细胞高糖刺激的胰岛素释放。     

治疗高血脂症的新型PPARα激动剂Pemafibrate

Pemafibrate（Parmodia^®）是高效的过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）激动剂,通过选择性结合PPARα受体调控PPARα的表达,从而增加高密度脂蛋白的含量和降低血浆中的三酰甘油水平。该药由日本兴和集团研制,并在2017年7月3日被批准上市,在日本用于治疗高血脂症。就Pemafibrate的化学性质、作用机制、药动学和临床研究等进行概述,以期为临床用药提供帮助。     

柚皮素同hPPARs的亲和力与内在活性研究

目的:测定柚皮素同过氧化物酶体增殖物激活受体(hPPARs)的亲和力与内在活性,确定柚皮素是否为hPPARs的天然配体。方法:采取放射性标记配基结合试验(RBCA)鉴定柚皮素与hPPARs LBD的配体结合功能,并采用反式激活报道基因试验测定筛出柚皮素的功能活性。结果:RBCA法测得柚皮素与hPPARα的半数抑制率(IC50)为(2.11±0.35)μmol·L-1,抑制常数(Ki)为0.47μmol·L-1;反式激活报道基因试验测得柚皮素对hPPARα、hPPARβ/δ的半数有效剂量(EC50)和最大活性倍数(Emax)分别为11.4μmol·L-1、18.1,对hPPARγ1的EC50和Emax分别为10.3μmol·L-1、16.4。结论:柚皮素能与hPPARs结合,对hPPARα、hPPARγ1、hPPARβ/δ有一定程度的内在活性,是hPPARs的天然配体。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与胰腺疾病的关系

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ）是一类依赖配体活化的转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族成员。PPAR-γ是近年来国内外研究的一个热点,现已明确其在细胞增殖分化、炎症反应、糖代谢及脂类代谢具有重要的调节作用。本文就PPARγ与胰腺疾病的关系作一综述。     

前列环素信号通路的研究进展

前列环素（PGI2）是前列腺素家族的重要成员,由花生四烯酸在血管内皮细胞环氧合酶和前列环素合酶的作用下生成。PGI2与细胞膜上组织特异性的G蛋白偶联受体前列环素受体相结合,激活腺苷酸环化酶,增加cAMP的含量,激活蛋白激酶A,从而发挥舒张血管、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用。高浓度时,PGI2可与一种核受体过氧化物酶体增殖物激活受体相互作用,调节心血管系统多种生理功能,如血管新生等。本文就PGI2合成和信号转导通路的研究进展进行综述。     

非酒精性脂肪性肝炎治疗在研新药——Lanifibranor

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由多因素引起的疾病,可发展为肝纤维化和肝硬化.过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α、β/δ和γ在调节肝脏和其他器官的葡萄糖和脂质代谢以及炎症和纤维化途径中起着核心作用,这些均为NASH的发病原因.Lanifibranor(IVA337)是由法国生物制药公司Inventiva开发的首个...     

分子对接技术筛选黑沙蒿中黄酮类化合物的PPAR-γ激动活性成分

目的:从黑沙蒿所含黄酮类化合物中筛选过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的激动活性成分,为发现黑沙蒿中抗糖尿病药效物质提供参考。方法:以已知PPAR-γ激动药罗格列酮为阳性对照,采用分子对接技术对黑沙蒿中已分离得到的18个黄酮类化合物与PPAR-γ靶点进行一一分子对接,并对化合物与PPAR-γ靶点的对接亲和力、对接构象等进行分析比较,筛选黑沙蒿中可能的PPAR-γ激动活性成分。结果:有5个黄酮类化合物呈现了较好的对接亲和力,其中以化合物3(5,3′,4′-三羟基-7-甲氧基黄酮)亲和力最高(-8.3 kcal/mol);对接构象分析发现,黄酮类化合物A环与B环上的氧原子易与PPAR-γ配体结合域活性位点形成1个(Tyr327)或2个(Tyr327、Arg288)氢键结合,这对于黄酮类化合物与PPAR-γ的结合以及PPAR-γ构象的稳定起着重要作用。结论:采用分子对接技术进行的虚拟筛选结果表明,黑沙蒿中的黄酮类化合物(大多含有多个自由酚羟基)易与PPAR-γ形成较好的对接模式与较高亲和力,具有潜在抗糖尿病活性;本研究可为黑沙蒿治疗2型糖尿病的化学成分研究提供参考。     

奥美沙坦酯对自发性高血压大鼠心室重构的影响

目的研究奥美沙坦酯对自发性高血压大鼠(SHR)心室重构及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达的影响。方法将36只雄性SHR随机分为模型组与实验组,各18只;同时选择18只相应周龄的Wistar Kyoto(WKY)大鼠作为对照组。实验组大鼠灌胃给予奥美沙坦酯10 mg·kg^-1·d^-1,对照组与模型组均灌胃给予等量生理盐水,每天1次,均连续灌胃4周。用心脏彩色多普勒超声仪检测舒张末期室间隔厚度(IVSd)、收缩末期室间隔厚度(IVSs)、左心室舒张末期后壁厚度(LVPWd)、左心室收缩末期后壁厚度(LVPWs)与心率(HR);用苏木精-伊红(HE)染色观察大鼠心肌组织病理学变化;用放射免疫法测定血浆内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)与肾素活性(PRA)含量;用蛋白质印迹(Wb)法检测心肌组织PPARα和PPARγ蛋白表达。结果对照组、模型组与实验组大鼠IVSd分别为(1.18±0.07),(3.14±0.25)和(2.21±0.19)mm;IVSs分别为(2.06±0.19),(4.19±0.36)和(3.13±0.27)mm;LVPWd分别为(1.38±0.16),(3.07±0.23)和(2.41±0.20)mm;LVPWs分别为(2.14±0.26),(4.12±0.35)和(2.98±0.31)mm;HR分别为(216.42±24.83),(425.11±46.02)和(234.69±26.15)次/分。与对照组比较,模型组大鼠IVSd、IVSs、LVPWd、LVPWs与HR及血浆ET、AngⅡ、ALD、PRA含量均显著升高,且实验组均显著低于模型组;而模型组心肌组织PPARα、PPARγ蛋白相对表达量均显著低于对照组,实验组均显著高于模型组(均P<0.05)。结论奥美沙坦酯可有效改善SHR心脏结构,同时可通过上调心肌组织PPARα和PPARγ蛋白表达,抑制心室重构,改善心脏功能。     

PPARα受体亚型与新药研究

综述了过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)中α亚型的结构、功能和配体研究的最新进展。PPAR受体是新发现的一种甾体激素类受体，PPARα作为PPAR受体的一个亚型，在脂类代谢、炎症过程、免疫反应等生理过程中发挥着巨大的作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在正常人脑和脑星形细胞瘤组织中的表达

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ在正常人脑组织和人脑星形细胞瘤组织中表达的差异。方法应用半定量RT-PCR法和免疫组织化学检测正常脑组织、不同分化级别人脑星形细胞瘤组织标本中PPARγ表达。结果PPARγmRNA和PPARγ蛋白在正常人脑组织、人脑星形细胞瘤中均可表达,且人脑星形细胞瘤中的表达显著高于正常脑组织（P〈0．05）,其中,Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ～Ⅳ级组的表达均显著高于正常脑组织（P〈0．05）;Ⅲ～Ⅳ级组的表达显著高于Ⅰ～Ⅱ级组（P〈0．05）。结论PPARγ在人脑星形细胞瘤和正常脑组织中均表达,与人脑星形细胞瘤的病理分级有关,可能参与人脑星形细胞瘤的发生、发展过程。     

AstraZeneca与PsychoGenics签订研发协议

AstraZeneca公司已与PsychoGenics公司签订了一项药物发现与开发协议,以确认能治疗中枢神经系统疾病的化合物。这项协议是PsychoGenics公司与大的制药公司或生物技术公司签订的第七项发现协议。