胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路与衰老

在生命科学中，从酵母、线虫、果蝇到哺乳动物，调控胰岛素／胰岛素样生长因子-1信号通路可以延长寿命。据此，在延缓衰老和老年疾病的预防和治疗中探讨胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路将是生命科学新的研究热点。本文介绍了在不同生物体中胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路与衰老的关系。     

胰岛素样生长因子-1研究进展

胰岛素样生长因子 1(IGF 1)是一类促进细胞生长、具有胰岛素样代谢效应的因子。IGF 1受营养状态、激素、遗传等多因素的调节 ,在心血管疾病、内分泌代谢病及肿瘤等的病理生理过程中发挥重要作用。研究和利用这一因子 ,解决与之密切相关的多种疾病 ,将为临床医学提供新的思路     

胰岛素样生长因子-Ⅰ与冠心病

胰岛素样生长因子-Ⅰ具有舒张血管、促进心肌细胞增生肥大、增强心肌收缩力和保护缺血心肌等效应,并与冠状动脉粥样硬化及PTCA术后再狭窄的发生发展有关,对冠脉侧支循环的形成亦有促进作用.     

蛋白激酶B信号通路的干预在慢性脑低灌注大鼠中的作用及对海马细胞凋亡的影响

目的探讨蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β(Akt/GSK3β)信号通路是否参与慢性脑低灌注(CCH)大鼠海马细胞凋亡过程。方法选择SD大鼠60只,随机分为假手术组、CCH组、LY294002组、胰岛素样生长因子1(IGF-1)组,每组15只,后3组制作大鼠CCH模型,LY294002组和IGF-1组分别以抑制剂LY294002及激动剂IGF-1进行干预。采用TUNEL检测海马细胞凋亡;Western blot法检测Akt、GSK3β、磷酸化Akt(P-Akt)和磷酸化GSK3β(P-GSK3β)表达。结果与假手术组比较,CCH组、LY294002组及IGF-1组细胞凋亡水平均升高(P<0.05);与CCH组比较,LY294002组细胞凋亡数明显增高(20.33±1.52 vs 15.00±1.00,P<0.05),而IGF-1组细胞凋亡数降低(12.00±1.73 vs 15.00±1.00,P<0.05)。与假手术比较,CCH组和IGF-1组P-Akt,P-GSK3β均明显增高(P<0.05),而LY294002组无明显变化(P>0.05);与CCH组比较,IGF-1组P-Akt,P-GSK3β表达量均升高(P<0.05);LY294002组均降低(P<0.05)。结论 Akt/GSK3β信号通路参与CCH大鼠海马细胞凋亡过程,上调该通路Akt与GSK3β这2种蛋白的磷酸化表达水平,可能是拮抗这种细胞凋亡方式之一。     

过敏性紫癜患儿血清胰岛素样生长因子及胰岛素样生长因子结合蛋白-3的变化

目的 探讨胰岛素样生长因子(IGF)-1及胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-3在过敏性紫癜(HSP)中的作用.方法 采用放射免疫法方法测定45例HSP患儿不同时期的血清IGF-1及IGFBP-3、C反应蛋白(CRP)水平.采用t检验和直线相关关系.结果 HSP急性发作组血清IGF-1[(452±183)μg/L]、IGFBP-3[(13 897±3124)μg/L]及CRP[(20±8)mg/L]水平升高,与健康对照组和缓解组比较,差异均有统计学意义(t值分别为3.42、4.10、11.17、11.63、8.59、9.86.P均<0.01);HSP缓解组血清IGF-1、IGFBP-3及CRP与健康对照组比较,差异无统计学意义(t=0.3,4、0.34、0.52,P均>0.05).HSP急性期并发肾损害组血清IGF-1[(621±253)μg/L]、IGFBP-3[(18 763±3173)μg/L]水平升高,与无肾损害组比较,差异有统计学意义(t值分别为4.21、7.26,P均<0.01),有胃肠道症组血清IGF-1[(479±192)μg/L]、IGFBP-3[(13 986±3162)μg/L]水平与无胃肠道症状组比较,差异无统计学意义(t值分别为0.83、0.16,P均>0.05);血清CRP水平在肾损害组与非肾损害组及胃肠道症组与无胃肠道症状组问差异均无统计学意义(t值分别为0.56、0.32.P均>0.05).HSP急性期患儿血IGF-1、IGFBP-3与CRP浓度之间呈直线正相关(r值分别为0.624,0.672,JP均<0.01).结论 IGF-1、IGFBP-3参与了HSP疾病的病理生理过程,血清IGF-1、IGFBP-3测定对紫癜性肾损害的诊断、病情监测及预后判断有一定帮助.

Abstract：

Objecfive To investigate the role of serum Insulin-like growth factor(IGF)-1,insulinlike growth factor-binding potein(IGFBP)-3 in children with Henoch-Schonlein purpura(HSP).Methods The serum concentration of IGF-1,1GFBP-3 was measured by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)method in 45 acute SHP patients,40 recoverv patients and 30 healthy controls.Results The serum levels of IGF-1 [(452±183)μg/L],IGFBP-3 [(13 897±3124)μg/L] and C-reactive protein(CRP)[(20±8)mg/L]in acute phase were significantly higher than those in healthy controls(P<0.0 1)and higher than those during recovery period.The serum level of IGF-1,IGFBP-3 for the HSP patients dropped back slowly and their levels during recovery period were the same as those in healthy controls(P>0.05).The serum levels of IGF-1[(621±253)μg/L] and IGFBP-3[(18 763±3173)μg/L] were higher in the renal damage group than in the non-renal damage group(P<0.01).and the same in patients with gastrointestinal symptoms group as in patients without gastrointestinal symptoms group(P>0.05).whereas the serum level of CRP was not significantly different(P>0.05).The serum levels of IGF-1,IGFBP-3 showed positive correlation with the level of CRP(r=0.624,0.672,P<0.01).Conclusion The IGF-1 and IGFBP-3 may play an important role in the pathological mechanism of HSP.The level of IGF-1 may be used as an indicator for HSP disease activity and progression.IGF-1 mav have a close relation with the damage"of renaJ system in HSP.     

胰岛素样生长因子与脑缺血

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGFs）包括IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及des-Ⅰ GF-Ⅰ,是一类多肽类生长因子,存在于多种组织中,也存在于脑组织,是一类重要的调节神经生长及修复的生物活性物质,近年实验研究发现IGFs及其受体及IGFs结合蛋白参与脑缺血损伤的病理过程,脑缺血后IGFs及其受体在脑皮层及纹状体系统表达增加,参与脑缺血后内源性的神经保护机制,是潜在的脑缺血缺氧的神经保护剂.     

胰岛素样生长因子-Ⅰ与肝硬化

胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)是机体组织细胞增殖、分化和成熟过程中重要的细胞因子。IGF-Ⅰ生物学作用广泛,它不仅能模拟生长激素(growth hormone,GH)的某些生物学效应,同时也具有类似胰岛素的代谢活性,对多个器官组织有生物学功能。研究发现,IGF-Ⅰ与肝硬化患者或肝硬化鼠的肝功能、肾功能和营养状况等均有关。本文就IGF-Ⅰ及其与肝硬化的关系作一综述。     

胰岛素样生长因子-Ⅰ受体在大鼠肝纤维化形成中的动态变化

目的 通过观察大鼠肝纤维化形成过程中胰岛素样生长因子-Ⅰ受体(IGF-ⅠR)的动态变化,探讨IGF-ⅠR与肝纤维化的关系.方法 制备四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型,共8周.测定各组门静脉压,对肝组织进行常规苏木精-伊红和马松三色染色,采用免疫组织化学方法测定肝组织IGF-ⅠR的表达,通过图像分析系统进行定量分析,并将I...     

胰岛素样生长因子1与脑缺血

胰岛素样生长因子1（IGF-1）是一种多肽。脑缺血后,在缺血脑组织内的表达增加。其功能相关结合蛋白表达亦增加。脑缺血再灌注后,经侧脑室给予IGF-1可明显减轻缺血区脑组织的损伤程度,体外培养也显示,IGF-1对神细胞有营养保护作用。有实验证明,IGF-1能通过血脑屏障,这些都表明,IGF-1有可能作为一种脑保护剂用于脑缺血的治疗。     

血清中胰岛素样生长因子-1水平与脑卒中后痴呆关系的研究

目的研究血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平与脑卒中后痴呆(post-stroke dementia,PSD)的关系。方法同期选择脑卒中患者129例作为脑卒中组,其他疾病患者76例为对照组,健康老年人41例为正常组。6个月后将脑卒中组患者按其是否符合痴呆诊断标准又分为PSD组(65例)和非PSD组(64例),发病时及6个月后测血IGF-1及认知功能量表测定。结果脑卒中组IGF-1水平比对照组低,差异无显著性意义(t=-1.88,P=0.06),与正常组比较,则差异有显著性意义(t=-2.79,P=0.006);PSD组IGF-1水平比其他3组均低,4组间组内比较,差异有显著性意义(F=3.43,P=0.013);发病6个月后,PSD组IGF-1保持较低水平;logistic回归方程发现与PSD相关的危险因素包括年龄、收缩压I、GF-1及冠心病、高血压。相关分析发现血IGF-1水平与一般认知功能水平相关,其中空间结构能力、注意、短时记忆与瞬间记忆受影响比较明显(P<0.05)。结论脑卒中发病时低IGF-1水平者,其发生PSD的可能性大;血IGF-1水平与认知功能存在一定的相关性。     

慢性脑低灌注大鼠的侧支循环研究现状

侧支循环可能是缺血性卒中的潜在治疗靶点,但针对改善侧支循环的治疗目前尚未得到可靠地临床验证.因此,首先在慢性脑低灌注动物模型中开展侧支循环研究具有重要的现实意义.文章对大鼠慢性脑低灌注模型制作方法、神经行为评价、脑灌注评定、侧支循环途径以及改善侧支循环的实验研究现状进行了综述.     

血管性痴呆模型大鼠空间记忆障碍与海马CA1区神经元凋亡和乙酰胆碱释放有关

目的 探讨血管性痴呆（vascular dementia,VaD）模型大鼠海马乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）含量与海马CAl区神经元凋亡以及空间记忆障碍的相关性.方法 40只健康雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为VaD组和假手术组,每组20只.间断夹闭颈总动脉法建立VaD模型.微透析法采集大鼠海马区透析液,高效液相色谱分析检测透析液ACh含量.Morris水迷宫实验测试其空间记忆能力.TUNEL染色法检测海马CA1区神经元凋亡.结果 微透析分析显示,VaD组海马区ACh含量较假手术组显著性降低[（0.442＆#177;0.028） μmmol/L对（1.560＆#177;0.092） μmmol/L;t=51.697,P=0.000].TUNEL染色显示,VaD组海马CA1区细胞凋亡率显著性高于假手术组[（55.652＆#177;2.051）％对（6.530＆#177;1.872）％;t =79.114,P=0.000].不同检测时间点逃避潜伏期均显著性延长[第3天时：（49.713＆#177;18.161）s对（13.322＆#177;2.454）s,t=-8.881,P=0.000）;第4天时：（34.368＆#177;7.424）s对（10.503＆#177;1.415）s,t=-14.121,P=0.000;第5天时：（30.676＆#177;6.669）s对（7.311＆#177;1.534）s,t=-15.270,P=0.000],穿越平台次数显著性减少[（3.768＆#177;1.072）次对（10.218＆#177;1.165）次;=18.224;P=0.000].Pearson相关分析显示,VaD组海马ACh浓度与逃避潜伏期呈负相关（第3天时：r=-0.476,P=0.034;第4天时：r=-0.700,P=0.001;第5天时：r=-0.693,P=0.001）,与穿越平台次数呈正相关性（r=0.689,P=0.001）,与海马CA1区神经元凋亡率呈负相关（r=-0.271,P=0.031）.结论 VaD模型大鼠海马CA1区ACh含量降低,神经元凋亡率升高,可能是VaD大鼠认知损害的机制之一.     

糖尿病通过抑制VEGF/VEGFR2通路加重大鼠缺血性脑损伤

目的 探讨缺血皮质血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和VEGF受体2(VEGF receptor 2,VEGFR2)表达对糖尿病大鼠缺血性脑损伤的影响.方法 36只健康雄性Sprague-Dawley大鼠按随机数字表法分为假手术组、脑缺血组和糖尿病脑缺血组.腹腔注射链脲佐菌素制作糖尿病模型,然后再应用栓线法建立大鼠永久性局灶性脑缺血模型.在缺血后24 h进行神经功能缺损评分,氯化三苯基四氮唑染色测量梗死体积,TUNEL法检测凋亡细胞,实时荧光定量聚合酶链反应检测VEGF和VEGFR2 mRNA表达水平,蛋白质印迹法检测VEGF和VEGFR2蛋白表达水平.结果 假手术组无神经功能缺损,无梗死灶,仅有少量凋亡细胞以及少量VEGF和VEGFR2mRNA和蛋白表达.糖尿病脑缺血组神经功能评分[(4.25±0.54)分对(2.86±0.73)分;t=5.303,P ＜0.001]、梗死体积[(51.69 ±2.26)mm3对(30.15 ±2.08)mm3;=23.166,P＜0.001]和凋亡细胞数量[(24.22±1.34)个/HP对(13.28 ±0.37)个/HP;t =27.261,P＜0.001]均较脑缺血组显著增高和增加,而VEGF和VEGFR2 mRNA以及蛋白表达水平则较脑缺血组显著降低(VEGF mRNA:4.74±0.54对6.71 ±0.91,P＜0.001;VEGFR2 mRNA:4.06±0.60对6.16±0.96,P＜0.001;VEGF蛋白:0.99 ±0.13对1.55 ±0.23,P＜0.001;VEGFR2蛋白:4.12±0.74对6.23±0.76,P＜0.001).结论 VEGF/VEGFR2信号通路参与了糖尿病加重脑缺血损伤的过程,VEGF和VEGFR2表达下调可能是糖尿病加重脑缺血损伤的机制之一.     

西酞普兰促进血管发生对脑缺血再灌注大鼠的神经保护作用

目的 探讨西酞普兰对局灶性脑缺血再灌注大鼠的神经保护作用及其可能机制.方法 75只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组、生理盐水对照组和西酞普兰干预组,每组25只.线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注模型.改良神经功能缺损量表评价大鼠神经功能缺损(每组5只).激光共聚焦技术观察缺血区微血管直径、密度和总面积(每组5只).酶联免疫吸附法检测血浆血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)浓度(每组5只).免疫组织化学染色法(每组5只)和蛋白质印迹法(每组5只)检测缺血脑组织VEGF表达.结果 模型制作后14 d时,西酞普兰干预组神经功能缺损较生理盐水对照组显著改善[(4.39±0.92)分对(6.57±1.13)分,P=0.015].三维共聚焦血管成像显示,西酞普兰干预组毛细血管直径显著性小于生理盐水对照组[(2.93±0.19)μm对(3.56±0.22)μm; P=0.000];血管密度显著性高于生理盐水对照组[(232.68±12.54)个/0.002 mm3对(176.26±10.87)个/0.002 mm3;P=0.000];微血管总面积显著性大于生理盐水对照组[(89 154±3 298) μm2/0.002 mm3对(75 368.14±3 519) μm2/0.002 mm3;P=0.000].酶联免疫吸附法显示,西酞普兰干预组血浆VEGF浓度显著性高于生理盐水对照组[(50.35±5.44) pg/ml对(13.75±4.12) pg/ml;P=0.000].免疫组织化学分析显示,西酞普兰干预组缺血区VEGF表达显著性高于生理盐水对照组(P =0.000).蛋白质印迹法显示,西酞普兰干预组缺血脑组织VEGF表达显著性高于生理盐水对照组[(0.94±0.18)对(0.62±0.22);P=0.006].结论 西酞普兰可显著减轻脑缺血再灌注大鼠的神经功能缺损,其机制可能与VEGF介导的血管发生有关.     

慢性脑缺血对大鼠神经行为学和脑白质病理学变化的影响

目的观察慢性脑缺血及脑缺血合并高血压对大鼠脑白质行为学和病理学的变化的影响。方法5个月龄的正常Wistar雄性大鼠30只及自发性高血压Wistar雄性大鼠20只,随机分为单纯缺血组12只,假缺血组9只,空白对照组9只;高血压＋缺血组11只,单纯高血压组9只。采用双侧颈总动脉结扎法制作慢性前脑缺血模型。术后3个月用Morris水迷宫记录缺血前后大鼠空间记忆能力。免疫组化染色检测皮质下白质区髓鞘碱性蛋白（MBP）、高分子量神经丝蛋白（NF—H）和神经胶质酸性蛋白（GFAP）的表达情况。结果术后3个月结果：①单纯缺血组、单纯高血压组、高血压＋缺血组的逃避潜伏期均较假缺血组及空白对照组延长（P〈0．01）;单纯缺血组与单纯高血压组相比,差异无统计学意义;高血压＋缺血组比单纯缺血组及单纯高血压组逃避潜伏期延长趋势更明显。②与假缺血组比较,单纯缺血组、单纯高血压组、高血压＋缺血组皮质下白质GFAP阳性细胞数增多,MBP、NF—H阳性细胞数均减少,差异有统计学意义（P〈0．01）;单纯缺血组与单纯高血压组比较,差异无统计学意义。高血压＋缺血组GFAP阳性细胞增多、MBP、NF—H阳性细胞减少趋势均较单纯缺血组和单纯高血压组明显。结论慢性脑缺血可导致大鼠空间记忆能力下降;脑白质GFAP表达增多,MBP、NF—H表达减少可能参与其病理生理过程;高血压可以明显加重上述改变。     

血管性认知损害动物模型研究进展

随着对老年期认知损害研究的深入,血管性认知损害(vascular cognitive impairment,VCI)已成为近年来神经科学研究领域的热点.然而,VCI相关的致病机制目前仍不明确,需要可靠和稳定的动物模型来揭示VCI的发病机制和病理生理学变化,为VCI的预警和诊治提供理论依据.目前常用的动物模型各有其优势和不足,所得结果差异较大.文章就近年来常用的VCI动物模型及相关认知行为学改变和病理组织学变化特点进行了综述,并针对不同研究目的的合理VCI动物模型进行了初步探讨.     

汉黄芩素对慢性脑缺血大鼠空间记忆的影响及其可能机制

目的 探讨汉黄芩素对慢性脑缺血大鼠行为学的影响和可能机制.方法 大鼠随机分为假手术组、汉黄芩素干预组和磷酸盐缓冲液(phosphate buffered solution,PBS)对照组.采用二血管闭塞法制作慢性脑缺血大鼠模型.模型制作后6周,汉黄芩素干预组和PBS对照组分别给予汉黄芩素(50 μmol/L,10 ml/kg,1次/d)和等体积PBS灌胃,共14 d.采用Morris水迷宫实验评价空间学习和记忆功能,激光共聚焦三维血管成像检测缺血脑组织血管增殖,5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2-deoxyuridine,BrdU)免疫组化染色检测脑缺血区细胞增殖情况,透射电镜检测缺血区神经细胞形态学变化.结果 Morris水迷宫实验(n=8)显示,汉黄芩素干预组训练第2至第5天的逃避潜伏期分别为(43.45 ±8.64)s、(37.12±1.31)s、(34.75±5.36)s和(24.36±5.43)s,显著性短于PBS对照组的(51.69±5.32)s、(43.65±9.21)s、(50.19±10.31)s和(53.65±7.15)s(P均＜0.05);汉黄芩素干预组第一象限游泳时间较PBS对照组显著延长[(26.16±3.29)s对(14.38±2.16)s;P＜0.01].激光共聚焦三维血管成像检测(n=4)显示,与PBS对照组比较,汉黄芩素干预组脑缺血区毛细血管内径显著缩小[(3.02±0.21)μm对(3.35±0.18)μm;P ＜0.05],血管密度显著增高[(205.80±12.70)/0.002mm3对(158.42±10.92)/0.002 mm3;P＜0.01],微血管总面积显著增加[(833 89±4 026)μm2/0.002 mm3对(73 349±3 986)μm2/0.002 mm3;P＜0.01].免疫组化染色(n=6)显示,汉黄芩素干预组缺血脑组织BrdU阳性细胞数量较PBS对照组显著增多[(24.62±3.25)个/高倍视野对(9.87±2.89)个/高倍视野;P＜0.01].透射电镜观察显示,汉黄芩素干预组细胞间隙炎性水肿较PBS对照组明显减轻.结论 汉黄芩素可显著改善慢性脑缺血大鼠空间学习和记忆能力,其可能的机制包括促进缺血区细胞增殖和血管发生,减轻炎症反应.     

局灶性脑缺血大鼠海马Nogo-A受体的动态表达

目的 探讨局灶性脑缺血大鼠海马Nogo-A受体(Nogo-recepter,NgR)的动态表达.方法 电凝右侧大脑中动脉建立大鼠局灶性脑缺血模型,免疫组织化学染色检测脑缺血后不同时间点缺血侧海马CA1、CA2和CA3区NgR表达.结果 缺血侧海马CA1和CA2区在脑缺血后第1天NgR表达上调,CA3区在第2天表达上调；第5天CA1、CA2和CA3区NgR表达均降至最低；第28天CA1、CA2和CA3区NgR表达再次上调.结论 缺血侧海马NgR表达在不同区域呈现不同的变化特点,但总体变化趋势呈现出“两峰一谷”的现象,提示NgR在脑缺血后不同时期可能具备不同的功能.     

少突胶质前体细胞在青老年大鼠慢性脑灌注不足中的活化改变

目的观察少突胶质前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells,OPC)在大鼠慢性脑缺血损害中反应性变化及老化对此过程的影响。方法分别在青年(3个月龄)与老年(24个月龄)大鼠慢性灌注不足模型中,运用免疫组化方法检测NG2抗体标记的阳性OPC在灌注不足2周、1个月和3个月后形态数量及分布等改变。结果慢性灌注不足大鼠脑内存在NG2标记的免疫组化染色的阳性OPC明显反应性增生,与非缺血青老年对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01),在皮质、皮质下、海马、胼胝体及室下区等处均有分布,以皮质下接近白质区域以及海马齿状回最为显著,2周、1个月最为明显,但于灌注不足后青年大鼠脑内NG2标记的免疫组化染色的阳性OPC染色强度和数量仍高于老年组(P<0.05)。结论慢性灌注不足过程中脑内OPC具有明显增殖活化,其反应性受月龄因素影响,并可能为慢性脑缺血损伤后的一种代偿适应或修复机制。