胃大、小胃肠道间质瘤临床病理特征及c-Kit基因突变的比较

目的探讨胃大、小胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)的临床病理特征和c-Kit驱动基因突变,并分析两者间的相关性。方法分析76例胃小GISTs和124例胃大GISTs临床病理特征及免疫表型特征;双向直接测序法检测cKit基因9、11、13和17外显子的突变差异。结果胃小GISTs与胃大GISTs相比,其发病年龄较高,男性略多于女性。胃大GISTs组织形态学表现为梭形细胞、上皮样细胞和混合细胞亚型,而小GISTs多数为梭形细胞亚型,仅2例为混合细胞亚型,无上皮样细胞亚型。胃大CISTs间质较易出现黏液样变性(32.26%,40/124);胃小GISTs常发生营养不良性钙化(78.95%,60/76)。对胃大、小GISTs各50例行双向直接测序,分别有26例和21例出现c-Kit基因11外显子突变(52%vs 42%),两者差异无统计学意义。未检测到c-Kit基因9、13、17外显子突变。结论c-Kit基因突变可能仅是胃GISTs的驱动基因,而非控制生长的关键基因,胃小GISTs可能是大GISTs的前驱病变。     

野生型胃肠道间质瘤研究进展

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道中常见的间叶性肿瘤。经研究证实,大多数肿瘤存在KIT/PDGFRA基因的激活突变。其中,约85%的儿童GIST和10%～15%的成人GIST无KIT/PDGFRA基因突变,其被定义为野生型GIST。该文现对野生型GIST常见突变类型的分子特征、发病机制和治疗进行综述。     

PDGFRA强阳性表达是诊断GIST较为特异性标志

胃肠道间质肿瘤(GIST)是腹腔最常见的间叶性肿瘤,来自于Cajal间质细胞或其前体细胞。大多数GISTs有c-kit癌基因的突变,c-kit(CD117)阳性被认为是诊断GIST的金标准,也是格列为治疗GIST的必要条件。近来研究发现PDGFRA基因突变作为另一个癌变机制可见于部分缺乏c-kit突变的GIST中,然而,PDGFRA免疫组化检测在GIST诊断中的价值还未见报道。作者应用免疫组化方法检测了39例GISTs和20例其它腹腔内间叶性肿瘤中PDGFRA的表达,同时进行了CD117免疫组化染色和PDGFRA和c-kit基因的突变分析。39例GISTs中,胃24例、小肠10例、大…     

PDGFRA突变的胃肠道间质肿瘤的诊断形态学特征

胃肠道间质肿瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,其中胃是最常发生的部位。尽管KIT蛋白的表达或c-kit基因突变被证明是诊断GIST的特征性标记,并在其病理发生中起着重要作用,但仍有一部分GIST不表达KIT或c-kit野生型。近来研究发现PDGFRA活化突变在大多数KIT阴性的GIST中被检测到,并发现PDGFRA突变的GIST形态学特征不同于c-kit突变的GIST。为了证实这种发现,作者检测了60例胃GIST中c-kit和PDGFRA的突变状态。60例胃GIST中,男27例,女33例,年龄12~92岁,平均63.8岁,其中仅有1例发生于21岁前。52例有肿瘤大小的记录,直…     

与神经纤维瘤病Ⅰ型伴发的胃肠道间质瘤临床病理学和分子遗传学研究进展

大多数散发性胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors,GIST)具有c-kit基因或血小板衍生的生长因子受体A(PDGFRA)的突变,最常发生于胃,其次是小肠、肛门直肠等。通常单发,偶见多发。部分多发性GIST与Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)有关。NF1可伴发多种病变,GIST被认为是最常见的与NF1相关的胃肠道肿瘤,NF1患者发生GIST的危险性明显提高,多项研究证实:NF1伴发的GIST与散发性GIST在临床病理、c-kit和PDGFRA基因突变状态等方面均有不同,是一种独特的肿瘤,表现为多中心发生、好发于小肠,瘤细胞呈梭形,缺乏KIT及PDGFRA突变,不对甲磺酸伊马替尼的治疗产生应答,大多数临床经过良好。     

胃肠道间质瘤c-Kit及PDGFRA基因突变与临床病理特征、免疫表型及预后的关系

目的探讨胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)中c-Kit/PDGFRA基因突变与临床病理特征、免疫表型及预后的关系。方法采用直接测序法检测185例GIST标本中c-Kit和PDGFRA基因突变类型。结果 c-Kit基因突变中,外显子11突变最常见,以缺失突变、点突变及混合突变为主,并见3例双外显子突变。外显子9在小肠GIST中的突变率显著高于胃GIST,且均为A502-Y503串联重复突变,提示小肠GIST有独特的基因型。PDGFRA在上皮样细胞型和混合细胞型GIST中的突变率显著高于梭形细胞型GIST。c-Kit基因外显子11缺失突变的中高危GIST易出现术后复发转移,且复发转移患者中发生二次突变率较高,表现为c-Kit基因外显子13、14、17或18点突变,以13号外显子V654A最为常见。CD117和DOG1的表达与基因突变之间无相关性,不能作为预测疾病基因突变的指标。单因素分析结果显示,肿瘤直径、核分裂象、Ki-67增殖指数、危险程度分级、术后复发和转移是影响GIST预后的重要因素,术后靶向药物治疗可一定程度改善预后。c-Kit基因外显子11缺失突变和外显子9突变的GIST患者预后较差。结论 c-Kit基因9号外显子在小肠GIST中突变率较高,PDGFRA基因在上皮样细胞型和混合细胞型GIST中突变率较高。c-Kit基因外显子11缺失突变的中高危GIST易发生二次突变导致术后复发转移,外显子11缺失突变可作为GIST预后不良的独立影响因素之一。     

外科手术切除胃中危胃肠间质瘤临床病理特征和预后因素的回顾性研究

目的探讨真实世界中外科手术切除胃中危胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)的临床病理特征、治疗过程和预后, 为今后临床实践的决策和研究提供参考。方法收集复旦大学附属中山医院1996年1月至2019年12月间诊断为胃中危GIST病例, 记录临床病理特征、治疗经过和结局。结果 360例胃中危GIST, 男性190例, 女性170例;平均年龄59岁;平均最大径5.9 cm;247例行基因检测(247/360, 68.6%), 其中KIT突变198例(80.2%)、PDGFRA突变26例(10.5%)、KIT/PDGFRA野生型23例(9.3%);按照12项指标的中山方法, 非恶性239例, 恶性121例(低度恶性103例, 中度恶性15例, 高度恶性3例)。获访241例, 55例(22.8%)接受伊马替尼辅助治疗。10例进展(进展率4.1%), 1例死亡(为PDGFRA突变, 病死率0.4%), 5年无瘤生存率96.0%, 5年总生存率99.6%。此组胃中危GIST中, 有无伊马替尼辅助治疗, 在总体人群、KIT突变组、PDGFRA突变组、野生...     

165例胃肠道间质瘤中c-kit和PDGFRA基因突变的检测和临床诊断意义

目的探讨在中国较大样本的胃肠道问质瘤（GIST）中c-kit基因和PDGFRA基因的突变状况,为进一步的生物靶向治疗提供依据。方法用免疫组织化学EnVision法、聚合酶链反应（PCR）扩增和直接测序的方法,检测165例GIST c-kit基因9、11、13和17号外显子突变以及PDGFRA基因12和18号外显子突变。结果病理组织学诊断的165例GIST病例中有155例（94％）免疫组织化学显示CD117阳性。在CD117阳性的GIST中,c-kit基因总突变率为76．1％（118／155）：分别为11号外显子67．1％（104／155）、9号外显子7．1％（11／155）、13号外显子1．3％（2／155）和17号外显子0．6％（1／155）。绝大多数为杂合性突变,少数为纯合性突变。11号外显子的突变位点多集中在5’端的经典热点,其次为3’端的框内串联重复。后者主要以核分裂象少的老年女性胃部病例多见。9号外显子突变代表一类发生在年轻男性体积较大的小肠病变。13号外显子发现一处新的突变点L641P。PDGFRA基因突变见于50％（5／10）CD117阴性病例,均为18号外显子突变,包括常见的D842V点突变和一个框内843-846处IMHD缺失伴有S847T的新突变。PDGFRA基因突变多见于发生在后腹膜／网膜的具有高度侵袭危险性的病例。结论中国GIST病例大多数存在c-kit基因和PDGFRA基因的突变,且在基因突变类型和肿瘤原发部位问有非随机的联系。除了发现几个新的突变形式外,国人的GIST似乎和西方国家有些不同的突变特点。靶向治疗需要基因突变分型的启示和指导。     

两个斑驳病家系KIT基因突变研究

目的 对2个斑驳病家系进行致病基因突变分析,为患者及其家系成员提供遗传咨询和生育指导.方法 分别采集家系1两例患者(先证者及其父亲)、家系2先证者及3名表型正常家系成员的外周血,提取外周血DNA和RNA.应用PCR、逆转录PCR及测序等技术,从基因组水平和表达水平对此两家系先证者和患者进行KIT基因诊断,并初步探讨检测到的突变对KIT基因功能的影响.结果 家系l中两例患者KIT基因均存在IVS12+ 2_+7delinsACATCTTTA的杂合突变,该突变在cDNA水平导致KIT基因c.1765-1779del突变,在氨基酸水平导致p.Gly592Ala/del:E12突变,使得KIT基因剪切位点发生改变,即其中一条cDNA第12外显子被跨越、未转录.家系2中先证者KIT基因存在c.2401A＞C突变,3位表型正常的家系成员未见该突变.结论 确诊了两个斑驳病家系的致病原因.家系1患者KIT基因均存在IVS12+ 2_+ 7delinsACATCTTTA的杂合突变,该突变为人类基因突变数据库未记载的、新的剪切突变;家系2先证者KIT基因存在c.2401A＞C突变,结合3位表型正常的家系成员KIT基因未见c.2401A＞C突变,推测该突变为先证者患斑驳病的致病突变可能性大.为此两家系进行遗传咨询和产前诊断提供了理论依据.     

神经纤维瘤病Ⅰ型伴发胃肠道外间质瘤临床病理及分子遗传学分析

目的 探讨神经纤维瘤病1型(neurofibromatosis type 1,NF1)伴发的胃肠道外间质瘤(extragastrointestinal stromal tumor,EGIST)的临床及病理形态、免疫表型及基因表型的特征.方法 光镜观察1例NF1伴发的EGIST的形态特征,采用免疫组化EnVision两步法检测CD117、CD34、PDGFRA、SMA、S-100、DOG-1、desmin及Ki-67在肿瘤组织内的表达,DNA序列分析kit和PDGFRA基因表型.结果 镜下肿瘤细胞为梭形略呈编织状排列,细胞中～重度异型,可见多灶性、凝固性坏死.免疫组化标记显示肿瘤细胞CD117和PDGFRA阳性,而CD34、SMA、S-100及desmin均为阴性,Ki-67高表达,增殖指数约20%.DNA序列分析显示kit第9、11、13和17外显子和PDGFRA第12/18外显子均为野生型,未发生突变.患者术后未予以放、化疗,目前身体状况良好.结论 NF1伴发的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)多为多发性,主要见于小肠,组织形态以梭形细胞为主,DNA序列分析大多显示kit和PDGFRA均为野生型,危险度偏低.本例肿块位于腹膜后,其细胞增殖活性高,属高度危险性肿瘤,此类病变可能存在其它发病机制.