抗结核药物所致肝损伤

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇常作为抗结核联合治疗的一线用药,其联合使用称为抗结核疗法(antituberculosis therapy,ATT)[1].     

营养不良是抗结核药物性肝功能损伤的危险因素

结核病是一种与营养不良有关的传染性疾病.营养不良可影响肝脏合成血清白蛋白功能,从而诱发或加重药物性肝功能损伤（简称“肝损伤”）.抗结核药物可引起药物性肝损伤,在营养不良的状况下,肝血流灌注障碍,肝血流量减少,使药物清除率下降,加重药物性肝损伤.因此,在结核病合并营养不良的患者治疗过程中,应该在积极抗结核治疗的同时加强营养支持治疗;改善结核病患者的营养状况,是减少抗结核药物性肝损伤,使抗结核治疗顺利进行的重要保证.     

抗结核药物导致肝损伤的临床特征及危险因素分析

目的总结分析抗结核药物导致肝损伤的临床特征及危险因素。方法选取2017年1月—2018年12月在深圳市第三人民医院诊断为抗结核药物导致肝损伤的129例住院患者,分为肝功能异常组51例(39.53%),药物性肝损伤组78例(60.47%),其中肝衰竭13例(10.08%)。回顾性分析患者的实验室指标、治疗和预后资料。计数资料两组间比较采用χ~2检验,正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验,非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。通过多因素logistic回归分析药物性肝损伤、肝衰竭的风险因素。结果药物性肝损伤组和肝功能指标异常组间合并慢性HBV感染比例(χ~2=5.616,P=0.018)、无症状肝损伤比例(χ~2=9.451,P=0.002)、肝衰竭比例(χ~2=9.453,P=0.002)、需调整抗结核方案比例(χ~2=16.787,P0.001)、首次肝损伤时间(Z=-4.001,P 0.001)、肝功能恢复时间(Z=-1.735,P 0.001)、肝性脑病比例(χ~2=4.114,P=0.043)比较,差异均有统计学意义。多因素logistic回归分析显示,首次肝损伤时间 8周(OR=3.94,95%CI:1.02～15.25,P=0.047)、无症状肝损伤(OR=7.64,95%CI:1.63～35.86,P=0.010)是发生药物性肝损伤的独立危险因素。合并慢性HBV感染(OR=14.42,95%CI:2.66～78.09,P=0.002)、首次肝损伤时间8周(OR=11.97,95%CI:2.03～70.50,P=0.006)是发生肝衰竭的独立危险因素,Alb≥35 g/L(OR=0.07,95%CI:0.01～0.51,P=0.010)是其保护因素。结论抗结核药物会导致严重肝损伤,合并HBV感染、无症状肝损伤、发现肝损伤时间晚、低蛋白会增加严重肝损伤发生风险。定期随访、肝功能监测、适当营养支持和HBV筛查对降低抗结核期间的肝损伤风险具有重要意义。     

抗结核药物导致肝损伤的发生率及相关危险因素分析

目的:探讨抗结核药物所致肝损伤(ATDILI)的发生率、职业分布及相关危险因素。方法:对参加丽水市直接督导短程化疗(DOTS)接受标准抗结核治疗方案的100例患者进行回顾性分析,应用χ²检验进行单因素危险分析,二元Logistic回归分析进行多因素分析筛选出ATDILI的危险因素。结果:ATDILI的发生率为32%,其中以农民发病人数最多,其次为无业人员。患有乙型肝炎(5.446,95%CI:3.368～8.953,P<0.05)和年龄>50岁(4.078,95%CI:1.301～12.785,P<0.05)两项因素是ATDILI发生的独立危险因素。结论:采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(HRZE)抗结核治疗的患者ATDILI中发生率较高,高龄、患有乙型肝炎可增加发生ATDILI的风险。     

抗结核药物致药物性肝损伤患者临床特点及其危险因素分析*

目的 分析抗结核药物治疗致药物性肝损伤(DILI)患者的临床特点及其发生的危险因素。方法 回顾性分析我院诊治的接受抗结核治疗的558例结核病患者的病历资料,发生DILI 69例,未发生489例。应用Logistic回归分析影响患者发病的因素。结果 在558例结核病患者抗痨过程中,发生DILI患者69例(12.4%);在442例初治结核患者中,发生DILI 24例(5.4%),在103例复治结核患者中发生DILI 37例(35.9%),在13例耐多药结核患者中发生DILI 8例(61.5%,P<0.05);69例DILI患者血清ALT、AST、TBIL、GGT和AKP峰值水平分别为152.1±9.6 U/L、174.8±15.4 U/L、94.8±8.6μmol/L、131.3±10.2 U/L和152.0±14.3 U/L;不同年龄、肝病史、酗酒史和抗结核治疗时机患者DILI发生率显著不同,而既往有肝病史、复治结核和耐多药肺结核是发生DILI的独立危险因素(P<0.05)。结论 复治或耐多药抗结核药物的患者容易发生DILI,了解这类人群发生DILI的诱发因素,及时控制和做好保护工作,对完成抗结核方案,取得治疗效果非常重要。     

抗结核药物所致肝损伤的不良反应分析及风险因素研究

目的探究抗结核药物(ATD)引发药物性肝损伤(DILI)的临床特征和危险因素,建立风险预测模型。方法以60例抗结核药物所致DILI的患者为观察组,以同期行相同方案治疗的结核病患者1100例作为对照组,采用回顾性分析手段对两组患者的一般资料、临床表现、实验室指标等数据,进行对比分析,找出ATD引起DILI的独立危险因素并利用R软件建立列线图风险预测模型。结果60例ATD引起DILI的不良反应报告中以女性为主,占58.33%;平均年龄为46.83±11.24岁,其中40~69岁发生率最高,占56.67%;临床分型中包括40例肝细胞损伤型,13例胆汁淤积型,7例混合型;临床表现以食欲下降、乏力最为显著。风险因素分析中,年龄、基础肝病、糖尿病、胆囊疾病、ALB、TBIL、含吡嗪酰胺、合用其他增加肝毒性药物为TB患者DILI的独立危险因素。R软件建立的列线图预测模型C-index指数高达0.902,说明本模型具有较好的预测能力。结论运用列线图模型评分预测发生DILI的风险,对结核病患者个体化化疗方案制定具有重要指导意义。     

N-乙酰化转移酶2基因多态性与抗结核药物所致肝损伤的相关性

目的 探讨N-乙酰化转移酶2(NAT2)基因多态性与抗结核药致肝损伤(ADIH)的相关性.方法 以抗结核治疗3个月内出现肝损伤的106例结核患者为病例组,未出现肝损伤的106例结核患者为配对对照.采用1:1匹配的病例对照研究和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术,检测106对结核患者的NAT2基因481C/T、590G/A、857G/A位点多态性情况,并对主要环境影响因素和基因型进行单因素和多因素条件Logistic回归分析.结果 病例组NAT2基因的481C/T、590G/A、857G/A位点的T、A、A等位基因频率分别为7.5%、28.8%、17.9%,对照组分别为6.6%、18.9%、17.5%.病例组NAT2慢速乙酰化型的频率明显高于对照组,粗OR值为2.250(95%CI为1.140～4.441).对文化程度、职业、体质指数(BMI)、吸烟、饮酒和结核类型6个可疑危险因素进行了单因素分析,仅低BMI和饮酒为ADIH发生的危险因素.在多因素分析中调整BMI、饮酒两个因素后,NAT2乙酰化程度仍与ADIH的发生显著相关,调整OR值为2.246(95%CI为1.086～4.644).结论 NAT2基因慢速乙酰化型町能与ADIH的发生有关.     

抗结核治疗期间患者出现肝损伤相关症状与致肝损伤的关系分析

目的探索肺结核患者抗结核药物治疗后肝损伤相关症状的出现与肝损伤的关系。方法利用《中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究（ADACS）》数据库中的随访日历和结局调查相关信息,分析新涂阳肺结核患者采用一线抗结核药物治疗后肝损伤相关症状出现情况及其与肝损伤的关系。研究最终实际纳入分析肺结核患者4065例。RR值及其95%CI使用STATA 11.0软件计算。结果肺结核患者抗结核治疗后发生肝损伤相关症状者占33.9%（1377/4065）,91.1% (1255/1377)的患者出现1～3种症状,累计92.2% (1269/1377)的患者的症状出现在强化期内。有症状者肝损伤和中~重度肝损伤发生危险增加。出现发热、恶心、乏力、皮疹、腹部不适、食欲不振和其他肝损伤相关症状者,肝损伤发生率依次为7.4%（14/190）、13.3%（130/975）、10.1%（51/505）、10.8%（47/434）、14.5%（56/387）、77.4%（41/53）和55.6%（15/27）,中~重度肝损伤发生率依次为6.3%（12/190）、5.8%（57/975）、5.0%（25/505）、5.3%（23/434）、7.2%（28/387）、60.4%（32/53）和48.1%（13/27）,出现各研究症状（发热除外）者发生肝损伤和中～重度肝损伤的危险度都高于无该症状者,其中有食欲不振、其他肝损相关症状者发生肝损伤危险度分别是无该症状者的13.4倍（95%CI: 10.5～17.1倍）和8.7倍（95%CI:5.7～13.2倍),发生中重度肝损伤的危险度分别为27.5倍（95%CI: 21.2～35.7倍）和18.2倍 (95%CI:12.1～27.3倍)。有发热症状者发生中重度肝损伤的危险度是无发热者的2.3倍 (95%CI:1.3～4.0倍)。结论抗结核治疗后1/3患者会发生肝损伤相关症状,症状主要发生在强化期内。如患者出现恶心、乏力、皮疹、腹部不适、食欲不振和其他肝损伤相关症状,提示发生肝损伤的危险度增加;发热可能是中重度肝损伤的指示症状,二者关系需进一步验证。     

老年肺结核的抗结核药物性肝损害分析

目的探讨老年人抗结核药物性肝损的特点6方法统计两组在抗结核药抗结核治疗中出现药物性肝损的发生率，对比两组间肝损发生率、肝损情况、引起肝损的原因、出现药物性肝损的时间及临床症状的差异，统计学处理用SPSS11．0软件，P〈0.05为差异有显著性。结果实验组肝损发生率、ALT200U以上和合并黄疸的例数、临床症状的严重程度均较对照组升高，而ALT120—200U的例数较对照组降低（P〈0．05），两者存在显著性差异。两组资料显示引起药物性肝损的原因中以利福平为主，出现药物性肝损的时间以2～4周为高峰，而引起药损的三种药物的构成比、出现肝损与时间之间两组均没有显著性差异（P〉0．05）。结论老年人的肝损发生率高且肝损程度严重。     

国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析

目的了解我国抗结核治疗导致各种药物不良反应尤其是肝损害的发生率情况。方法于2006年采用系统综述方法，以“结核＋药物”为关键词搜索国内发表于1996至2005年的文献，对文献的报道内容进行综合分析，包括抗结核治疗引起的各种不良反应的发生情况、发生率、可能的影响因素及不良反应预后等。结果根据检索结果、入选及排除标准，共纳入文献117篇。近10年文献报道抗结核药物引起的不良反应合计发生率为12．62％，其中以肝损害的报告发生率最高，合计发生率为11．90％。不同诊断标准、不同性质研究单位、不同研究类型报道的肝损害发生率有区别，但前两者无统计学意义。回顾性队列研究证明乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病患者，其肝损害发生率明显高于一般结核病患者。肝损害的转归较好，在报告了转归的文章中，85．84％的患者不良反应治愈。结论我国抗结核治疗导致各种药物不良反应尤其是肝损害的发生率较高，应重视对不良反应的防治，以增强患者服药的依从性。     

老年肺结核的抗结核药物性肝损害分析

目的探讨老年人抗结核药物性肝损的特点。方法统计两组在抗结核药抗结核治疗中出现药物性肝损的发生率,对比两组间肝损发生率、肝损情况、引起肝损的原因、出现药物性肝损的时间及临床症状的差异,统计学处理用SPSS11.0软件,P<0.05为差异有显著性。结果实验组肝损发生率、ALT200U以上和合并黄疸的例数、临床症状的严重程度均较对照组升高,而ALT120~200U的例数较对照组降低(P<0.05),两者存在显著性差异。两组资料显示引起药物性肝损的原因中以利福平为主,出现药物性肝损的时间以2~4周为高峰,而引起药损的三种药物的构成比、出现肝损与时间之间两组均没有显著性差异(P>0.05)。结论老年人的肝损发生率高且肝损程度严重。     

肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响及防治措施评价

目的 探讨肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响及评价若干肝损伤防治措施的临床效果.方法 对2011年1月至2012年12月收治的全部1337例患者（A组）实施肝损伤防治措施（其中有肝脏基础疾病患者287例）,肝损伤患者245例为B组;B组又分为肝损伤前未接受防治措施211例为B1组和接受防治措施后发生肝损伤34例为B2组.分析肝脏基础疾病对抗结核药物性肝损伤的影响并评价防治效果.计数资料采用x2检验,计量资料采用t检验,P＜0.05为差异有统计学意义.结果 有肝脏基础疾病患者肝损伤发生率40.4％（116/287）,高于无基础疾病患者（12.3％,129/1050）;合并乙型肝炎患者肝损伤发生率58.5％（83/142）,高于全部患者（18.3％,245/1337）,差异均有统计学意义（x2值分别为16.2320、119.7547,P值均＜0.01）.B1组丙氨酸转氨酶（ALT）≥8倍正常值上限（ULN） （41/211）或（和）总胆红素（TBIL）≥4倍ULN者（44/211）高于B2组（0/34和2/34）,差异均有统计学意义（x2值分别为7.9344、4.3033,P＜0.01或P＜0.05）.B2组ALT、天门冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、TBIL、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）[（173.8±197.0） IU/L、（113.3±208.6） IU/L、（74.5±73.4） IU/L、（22.3±84.9） μmol/L、（11.3±36.9）μmol/L、（10.7±25.4） μmol/L]均低于B1组[（343.4±235.4） IU/L、（270.7±246.6） IU/L、（115.5±83.5） IU/L、（84.6±102.6） μmol/L、（34.7±42.8）μmol/L、（30.5±30.7）μmol/L],而白蛋白（Alb）[（35.5±3.8） g/L]高于B1组[（32.5±3.7） g/L],差异均有统计学意义（t值分别为3.9805、3.5226、2.6990、3.2093、2.8648、3.4089和t’=4.0968,P值＜0.01或＜0.05）.B2组治疗中断率低于B1组（2/34,211/211）,差异有统计学意义（x2=220.2098,P＜0.01）.结论 肝脏基础疾病可增加抗结核药物性肝损伤发生,抗结核治疗中执行肝损伤防治措施可减少肝损伤的发生并减少治疗中断率.     

住院结核患者抗结核药物性肝损伤的Nomogram风险预测模型构建

目的探讨住院结核患者发生抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)的影响因素,并建立Nomogram风险预测模型。方法回顾性收集2017年1月至2021年6月贵阳市公共卫生救治中心收治的5681例住院结核病患者作为研究对象,其中男3342例,女2339例,将住院治疗过程中发生ATB-DILI的患者作为病例组(214例),非ATB-DILI患者作为对照组(5427例)。回顾性分析患者的基线特征、结核病情、行为及疾病相关资料等,经卡方检验和多因素logistic回归筛选分析影响因素,据此构建Nomogram模型并进行验证。使用决策曲线评估模型的临床实际应用价值。结果本次研究中共有3.8%(214/5681)例患者发生ATB-DILI。经多因素logistic回归分析得出肺外结核(OR=1.876,P<0.001)、营养不良(OR=4.411,P<0.001)、合并基础肝病(OR=4.961,P<0.001)以及间断使用护肝药(OR=2.137,P=0.007)是其发生ATB-DILI的独立危险因素;全程使用护肝药(OR=0.292,P<0.001)是其保护因素。将以上5个相关影响因素构建Nomogram模型,ROC曲线下面积为0.749(95%CI:0.713~0.786),敏感度0.640,特异度0.752。使用Bootstrap法内部重复抽样1000次进行验证,平均绝对误差0.003,校正曲线和理想曲线基本拟合,预测值和实际值一致性较好。Hosmer-lemeshow检验显示,模型具有较好拟合度(χ²=3.068,P=0.381)。决策曲线显示Nomogram模型在高风险阈值范围(0.10~0.68)时,有着一定的临床实用性。结论本次研究所构建的住院结核患者抗结核药物性肝损伤Nomogram风险预测模型具有较好的预测性、一致性和临床实用性,能为临床在抗结核治疗过程中防控ATB-DILI并制定个体化治疗方案提供依据。     

早期分泌抗原靶6及免疫和炎症指标对抗结核药物性肝损伤的诊断价值

目的 分析相关免疫及炎症指标对抗结核药物性肝损伤的诊断价值。方法 选择2019年1月至2021年1月昆明市第三人民医院收治的符合入组标准的肺结核患者325例[包括发生抗结核药物性肝损伤的患者115例(A组)和未发生肝损伤的患者210例(B组)]和同期的门诊健康体检者98名(C组)作为研究对象。采用多因素logistic回归模型分析3组研究对象中免疫细胞、炎症指标、血清早期分泌抗原靶6(ESAT-6)及基质金属蛋白酶9(MMP-9)和MMP-14与发生抗结核药物性肝损伤的相关性。结果 A组患者年龄中位数(四分位数)[51.2(18.9,77.2)岁]高于B组[39.1(19.7,63.3)岁]和C组[36.3(20.1,61.3)岁],差异均有统计学意义(H=27.695、29.982,P值均=0.000);A组患者CD4⁺ T淋巴细胞计数[295.0(155.0,449.0)个/μl]低于B组[571.0(397.0,642.0)个/μl]和C组[775.0(710.0,993.0)个/μl],差异均有统计学意义(H=27.225、40.117,P值均=0.000);A组血浆降钙素原(PCT)[4.3(0.9,11.5)ng/ml]、D-二聚体[4.5(0.7,8.4)μg/ml]、ESAT-6[59.3(27.1,66.5)pg/ml]、MMP-9[29.1(18.6,39.6)ng/ml]表达水平均高于B组 [分别为2.8(0.5,8.6)ng/ml、2.3(0.5,5.1)μg/ml、32.5(25.8,59.2)pg/ml、17.2(12.7,21.3)ng/ml],差异均有统计学意义(H=28.991、29.879、32.045、31.122,P值均=0.000);A组和B组MMP-14表达量[分别为54.7(41.4,66.7)ng/ml和60.2(45.2,65.1)ng/ml]均高于C组[5.5(2.8,6.3)ng/ml],差异均有统计学意义(H=49.209、53.436,P值均=0.000)。多因素logistic回归分析显示,高龄(>65岁)、ESAT-6升高(>30.5pg/ml)是抗结核药物性肝损伤发生的独立危险因素[OR(95%CI)=11.289(4.355~24.361),P=0.000;OR(95%CI)=9.479(3.340~21.653),P=0.000]。结论 针对高龄和ESAT-6高表达肺结核患者及早使用保肝药物,可能会降低抗结核药物性肝损伤发生的风险。对CD4⁺ T淋巴细胞计数较低,降钙素原、D-二聚体和MMP-9高表达的肺结核患者也应提高警惕。     

一线抗结核药物肝损害的研究现状

一线口服抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇易引起患者较明显的肝损害,联合应用这类药物,患者肝损害的问题更加突出。探讨抗结核药物的肝损害、发病机制和风险因素,研究抗结核药物肝损害的临床监测非常必要。肝损害的发生与年龄、性别、营养状况、嗜酒、慢乙酰化遗传表型、乙型肝炎病毒携带者等因素相关。抗结核药物引起的肝损害是可控的,应对抗结核药物加强监控与管理。     

基质金属蛋白酶类水平与抗结核药物性导致肝损伤的相关性分析

目的:分析抗结核药物导致的肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATB-DILI)患者基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases,MMP)水平及其相关性。方法:采用回顾性研究方法,收集2019年6月至2020年6月昆明市第三人民医院收治的肺结核患者中发生ATB-DILI的98例患者作为病例组;选取同期门诊健康体检者30名作为对照组。采集研究对象晨起空腹静脉血6 ml,采用双抗体夹心法检测其MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-13、MMP-14浓度。病例组研究对象根据ATB-DILI临床分型分为肝细胞损伤型(A组)、胆汁淤积型(B组)、肝血管损伤型(C组)、混合型(D组);根据ATB-DILI严重程度分为0级(无肝损伤)、1级(轻度肝损伤)、2级(中度肝损伤)、3级(重度肝损伤)、4级(急性肝功能衰竭)、5级(致命)。比较不同临床分型组及对照组研究对象MMP水平;分析MMP水平与ATB-DILI严重程度分级相关性。结果:按照ATB-DILI临床分型,病例组中A组有51例,B组有12例,C组有15例,D组有20例;根据ATB-DILI严重程度分级,病例组中1级有33例,2级有27例,3级有22例,4级有14例,5级有2例。A、B、C、D组及对照组MMP-1浓度分别为:(89.1±11.2)ng/ml、(32.3±6.3)ng/ml、(47.5±9.1)ng/ml、(55.2±11.1)ng/ml、(27.5±8.2)ng/ml;MMP-2浓度分别为:(8.2±2.1)ng/ml、(6.2±2.3)ng/ml、(15.5±1.8)ng/ml、(7.2±1.6)ng/ml、(3.2±1.3)ng/ml;MMP-9浓度分别为:36.1(25.9,47.3)ng/ml、11.3(5.1,20.6)ng/ml、14.1(6.1,21.3)ng/ml、15.3(3.8,28.1)ng/ml、6.4(2.8,8.6)ng/ml;MMP-14浓度分别为:5.2(2.8,7.5)ng/ml、6.0(3.6,8.9)ng/ml、11.2(5.2,17.4)ng/ml、4.0(1.8,6.2)ng/ml、2.8(1.4,4.3)ng/ml。A组MMP-1和MMP-9浓度明显升高,C组MMP-2和MMP-14浓度明显升高,差异均有统计学意义(F=7.983,P=0.031;H=9.979,P=0.041;F=9.381,P=0.010;H=10.555,P=0.032)。ATB-DILI严重程度1、2、3、4、5级患者MMP-9浓度分别为:16.2(13.2,19.3)ng/ml、21.5(18.4,23.6)ng/ml、24.3(20.6,27.1)ng/ml、30.3(25.1,35.3)ng/ml、38.5(33.9,43.1)ng/ml,与严重程度分级呈正相关(r=0.882,P=0.000)。结论:不同临床分型ATB-DILI患者MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-14浓度有不同程度升高;MMP-9浓度与ATB-DILI严重程度呈正相关;MMP水平可能为ATB-DILI发生的影响因素。