Aicardi-Goutières综合征

Aicardi-Goutières综合征(AGS)是一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性疾病,主要临床特征包括颅内多发钙化灶、脑白质病变、脑脊液(CSF)慢性淋巴细胞增多症和冻疮样皮损。至今已发现7个AGS致病基因,包括TREX1、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A、SAMHD1、ADAR1和IFIH1基因。文章全面论述了AGS的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断及鉴别诊断、治疗进展及预后。     

Aicardi-Goutières 综合征 6 型 1 例临床及家系基因分析

目的探讨Aicardi-Goutières(AGS)6型的临床、影像及基因型特点。方法回顾分析1例AGS6型患儿的临床资料,并复习相关文献。结果先证者,男,11岁,自幼发育落后,因抽搐就诊。颈部和手足背面对称性混杂的色素沉着和色素脱失斑,面部雀斑样色素斑。头颅CT提示双侧基底节区钙化灶;头颅MRI示胼胝体薄,两侧内囊及外囊、脑室白质旁、半卵圆中心白质广泛异常信号。基因测序提示ADAR复合杂合突变,突变位点为c.1AG和c.3124CT,国内未见报道。先证者哥哥携带同样的基因突变,临床仅有皮损表现,父母表型正常。结论报道我国首例ADAR基因突变导致的AGS 6型。ADAR基因表型有异质性,可表现为AGS或遗传性对称性色素异常症。     

TREX1基因变异致Aicardi-Goutières综合征1例报告

目的总结TREX1基因变异致Aicardi-Goutières综合征(AGS)的临床及基因特征。方法回顾分析1例新生儿期起病的AGS综合征患儿的临床资料。结果女性患儿于生后第2天起发热、喂养困难、呼吸困难;特殊面容,头型尖、头围小(30 cm)、眼距宽、眼裂窄、鼻梁低平、上唇短小、短下颌,四肢肌张力低,原始反射无异常。头颅CT示双侧基底节区及侧脑室旁斑片样高密度影;头颅磁共振成像示双侧基底节区及侧脑室旁多发斑点状短T1、T2信号影。患儿3月龄时头围31 cm、小下颌,生长发育迟缓(身长52 cm,体质量4 300 g);肝大、肝酶增高。复查头颅磁共振成像示双侧苍白球及双侧内外囊及皮质脊髓束脑桥段信号异常,脑萎缩改变。全外显子基因检测发现患儿TREX1基因存在2个变异位点c.457_c.458insA及TREX1:c.517CG杂合变异;分别来自其父母。结论发现1例新生儿起病的AGS。     

Aicardi-Goutières 综合征 4 型 1 例临床和基因分析

目的探讨Aicardi-Goutières综合征(AGS)的临床、影像及遗传学特点。方法回顾分析1例AGS 4型患儿的临床资料及二代基因测序结果,并复习相关文献。结果患儿,女,5个月,临床表现为反复发热,精神运动发育落后,癫痫,小头畸形,痉挛状态。脑脊液淋巴细胞增多;头颅磁共振成像示脑萎缩、脑白质异常;头颅CT示双侧基底节区及脑白质钙化。基因检测发现RNASEH2A基因存在c.199GC、c.322CT复合杂合突变;c.322CT致病性已有文献报道,与AGS 4型相关;c.199 GC致病性尚未见文献报道。结论首次报道我国RNASEH2A基因变异所致AGS。     

IFIH1基因突变致Aicardi⁃Goutières综合征7型1例并文献复习

目的 报道1例Aicardi-Goutières综合征(AGS)7型患儿的临床特点,总结国外既往报道病例特点.方法 回顾分析1例AGS7型患儿的临床表现、Ⅰ型干扰素刺激基因表达和全外显子(WES)测序结果.检索PubMed数据库、万方数据库及中国知网数据库中IFIH1或MDA5基因突变导致AGS7的病例,总结临床特征和...     

4个甲基丙二酸尿症的家系基因突变分析及其胎儿产前诊断

目的 分析4 个甲基丙二酸尿症（MMA）的家系基因突变情况,阐明开展MMA 基因突变分析及产前诊断的意义。方法 对诊断为MMA 的先证者或其父母行相关基因的高通量测序,确定基因突变位点,并采用聚合酶链反应和直接测序法对家系行一代测序验证。家系1、3、4 于先证者母亲再次妊娠11~13 周时超声引导下行绒毛活检,进行早期产前诊断。结果 家系1 先证者父亲检出MUT 基因c.656A > T 杂合突变,先证者母亲检出c.729-730insTT 杂合突变;早期产前诊断发现胎儿为c.656A > T 和c.729-730insTT 双重杂合突变,终止妊娠。家系2 先证者检出MUT 基因c.1106G > A 和c.755-756insA 双重杂合突变,c.1106G > A 来自父亲,c.755-756insA 来自母亲。家系3 先证者检出MMACHC 基因c.217C > T 和c.609G > A 双重杂合突变,c.217C > T 来自父亲,c.609G > A 来自母亲;产前诊断提示胎儿携带c.609G > A 杂合突变,胎儿出生时脐血检测结果与产前诊断一致。家系4 先证者检出MMACHC 基因c.609G > A 和c.567dupT 双重杂合突变,c.609G > A 来自父亲,c.567dupT 来自母亲;产前诊断提示胎儿携带c.567dupT 杂合突变,胎儿顺利出生,脐血检测结果与产前诊断一致。结论 明确基因突变有助于MMA 家系行产前诊断,避免缺陷患儿出生。     

结节性硬化症的两个TSC2基因新发框移突变

该研究采用高通量测序对两个结节性硬化症(TSC)家系先证者外周血DNA行TSC相关基因(TSC1、TSC2)及其拼接序列检测,确定基因突变位点,针对突变位点设计扩增引物,采用聚合酶链反应和Sanger测序法对先证者及其父母外周血DNA行一代测序验证。两家系先证者分别存在TSC2基因c.3981-3982ins A(p.Asp1327Aspfs X87)、c.4013-4014 delCA(p.Ser1338Cysfs)杂合突变。家系1先证者父母该位点均未见异常;家系2先证者母亲检出TSC2基因c.4013-4014 delCA杂合突变,先证者父亲、先证者外祖父母该位点未见异常。c.3981-3982 insA突变会导致氨基酸序列在第1413位提前终止编码,c.4013-4014 delCA突变导致氨基酸序列在第1412位提前终止编码,二者分别为家系1、家系2的致病突变,且均为新发框移突变,但与疾病的关系仍需要突变蛋白功能细胞模型和动物模型的进一步验证。     

进行性假性类风湿性发育不良症的临床诊断及WISP3基因突变分析

目的 从临床及影像学角度识别进行性假性类风湿性发育不良症(PPD);了解PPD的基因突变类型.方法 3例表现为关节疼痛、肿胀及运动障碍的患儿(9～16岁)纳入本研究.根据临床表现、骨骼影像学及实验室检查进行PPD的诊断;采用PCR及直接测序法对PPD家系进行WISP3基因突变分析.结果 3例患儿符合PPD的临床诊断:表现为非炎性的多关节(包括指趾关节)膨大,影像学表现为扁平椎、椎体前缘呈鸟嘴或子弹头样改变、股骨头及外周大小关节骨骺(干骺端)扩大等,血沉、C反应蛋白、类风湿因子等实验室指标正常;3例患儿中发现了3种未见报道的WISP3基因突变,突变类型分别为c.624_625insA/c.729_735delGAGAAAA、c.624_625insA/c.866_867insA及c.866_867 insA/c.866_867insA,均为插入或缺失突变,突变位于外显子4及外显子5,各占50%(3/6).结论 PPD临床特点是进行性、非炎性的多关节(包括指趾关节)膨大及运动障碍,类风湿因子等实验室指标正常;全身骨骼(包括脊柱)的影像学检查对诊断十分重要,主要特征为扁平椎、关节骨骺(干骺端)扩大及关节腔狭窄.发现了3种WISP3基因新变异.     

中国人先天性肾病综合征NPHS1基因突变

目的分析并确定一个中国先天性肾病综合征（CNS）家系NPHSl基因突变及特征。方法对先证者及其家系成员采用聚合酶链反应（PCR）和DNA直接测序方法进行NPHSl基因突变检测,确定基因突变的位点。同时应用限制性内切酶酶切分析的方法,分析先证者及其家系成员和对照人群的基因组DNA,确定突变特征。结果在本家系的先证者发现同时存在NPHS1的G928A（D310N）、1893～1900del8（CGAAACCG）和G2869C（V957L）的3个杂合突变。具有相同表型的姐姐（Ⅲ：11）与先证者的测序结果完全一致,而在表型正常的先证者的同父异母的大姐及对照样本均未发现这些突变。患儿母亲尿检正常,基因检测显示仅有第8外显子G928A突变;患儿父亲尿检也正常,基因检测显示仅存在第14外显子的1893～1900del 8和第21外显子的G2869C突变,没有第8外显子G928A突变。同时还在先证者发现了4种碱基变异：E117K（rs3814995）、S1105S（rs2071327）、IVS27＋45c〉t和IVS8＋68a〉g,经比对前3种均为单核苷酸多态性,位于内含子内的变异（IVS8＋68a〉g）意义有待进一步研究。结论首次发现中国人CNS存在NPHS1基因突变,并证实致病突变为国际首次报道的3个杂合突变。     

软骨发育不全一家系成纤维细胞生长因子受体3基因G1138A 突变研究北大核心CSCD

目的：检测和分析一先天性软骨发育不全（ACH）家系4人成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因突变位点,并观察重组人生长激素（rhGH）对 ACH 患儿身高的改善作用。方法采集该家系成员4人外周血样本,应用 PCR-DNA 测序方法,对该家系各成员 FGFR3基因第10号外显子的核苷酸序列进行测定,并对先证者给予 rhGH[0.15 U/（kg＆#183;d）]治疗。结果 DNA 测序显示该家系中患儿-患儿母亲及患儿姐姐 FGFR3基因第10号外显子上均发生 c.1138G ﹥ A 杂合突变,使得其所编码蛋白 FGFR3的第380位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸,其父亲第10号外显子未发生突变;给予 rhGH 治疗6个月,先证者身高增加了3.8 cm。结论FGFR3基因跨膜区1138位核苷酸 G ﹥ A 转换突变是该 ACH 家系的主要发病原因,说明了该突变为热点突变。在该家系中,先证者母亲表现为新发突变,然后遗传给其2个女儿。rhGH 对 ACH 患者的身高增长近期疗效较好。     

戈谢病三家系GBA基因突变分析

目的探讨GBA基因突变及基因检测在戈谢病诊断中的意义。方法分析3个无血缘关系的戈谢病家系先证者及其家庭成员的临床资料及基因检测结果。结果家系1先证者发现c.907CA与c.1448TC的复合杂合突变,分别遗传自父母;家系2先证者发现c.1174del C与c.1226AG的复合杂合突变,分别遗传自父母,经HGMD检索,变异c.1174del C的致病性目前未见有文献报道,为新发现突变;家系3先证者发现c.1342GC的纯合核苷酸变异与c.1263_1317del的杂合核苷酸变异,c.1263_1317del杂合突变遗传自父亲。结论 GBA基因突变为3个戈谢病家系的致病原因,临床上可通过分子遗传学手段进行戈谢病的基因诊断。     

MYH9相关综合征家系临床和基因突变分析

目的：对MYH9相关综合征家系进行临床表现和相关致病基因分析,探讨其早期诊断的方法和发病机制。方法：对一个MYH9相关综合征家系3名患者及家族3代共11人进行外周血检查,采用PCR扩增、DNA直接测序技术进行MYH9基因突变分析。同时进行100名健康对照人群的MYH9基因检测。结果：外周血检测发现家系患者血小板减少,血小板体积增大,中性粒细胞中有包涵体。基因检测经PCR-DNA直接测序在先证者MYH9基因第30号外显子发现了碱基G/A错义突变,该突变导致GAC编码的第1424位天冬酰胺（D）突变为AAC编码的天冬氨酸（N）,即D1424N突变。家系中患者检出与先证者相同的突变,而家系内健康人和家系外100名健康对照未发现这种突变。结论：MYH9相关综合征患者临床表现不一。MYH9基因突变是该综合征的分子发病机制,D1424N突变是国内未曾报道过的新突变。MYH9相关综合征的早期诊断有赖于家系调查和相关检查的早期开展。     

家族性高胆固醇血症纯合表型患儿及家系致病基因突变分析

目的 对1例临床确诊为纯合型家族性高胆固醇血症(FH)患儿及其家系进行基因检测和系谱分析,探讨该家系可能存在的致病基因突变.方法 于先证者家中收集该家系3代共47例血标本及临床资料.对先证者及其家系成员进行血脂测定和心电图检查;酚氯仿法提取患者基因组DNA并鉴定,PCR扩增基因外显子和内含子,采用变性高效液相色谱(HPLC)法及扩增产物直接序列分析检测其低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因的全部18个外显子和启动、载脂蛋白B(ApoB100)R3500Q位点、枯草溶菌素9(PCSK9)基因全部12个外显子有无点突变;用多重连接探针扩增法(MLPA)检测先证者有无LDL-R基因的长片段的缺失或插入突变;核苷酸序列分析结果与Gen Bank比对寻找突变.结果 先证者临床确诊为纯合子FH.根据血脂和临床表现,先证者家系47例中16例诊断为高胆固醇血症,其中临床确诊1例纯合子FH,6例杂合子FH;系谱分析该家系遗传方式符合常染色体显性遗传规律.先证者核苷酸序列分析排除LDL-R、ApoB100、PCSK9基因点突变;MLPA法排除了先证者LDL-R基因的长片段缺失.结论 该家系为遗传性高胆固醇血症家系,通过对该家系进行基因突变检测和家系分析排除了已知的致FH基因突变,认为先证者的FH样表型可能是一种未知的基因突变,尚需采用进一步的全基因扫描方法寻找其致病基因.     

佩梅病2家系临床及蛋白脂蛋白1基因突变分析

目的探讨佩梅病的临床表现及蛋白脂蛋白1(PLP1)基因突变情况。方法收集2例佩梅病先证者及其家系成员的临床资料及基因分析结果。结果 2例先证者均为男性,均自幼发育落后,生后不久发现眼球震颤;先证者1在2岁时出现阵发性痉挛发作并伴进行性消廋;2例先证者的头颅磁共振成像(MRI)均显示脑白质发育落后,髓鞘形成不良。2例先证者各有一兄长,均有类似表现。基因测序结果发现先证者1的PLP 1基因存在第2外显子c. 137T C(p.Leu46 Pro)半合子突变;先证者2的PLP1基因存在第2外显子c. 62CT(p.Ala21Val)半合子突变。2例先证者母亲的均表型正常,但均存在与先证者相同的杂合变异;2例先证者之兄均存在与先证者相同的半合子突变。2例先证者突变位点未见报道,且通过ACMG致病性分析,均证实为致病位点。结论明确2家系PLP1基因突变与遗传特征,ClinVar数据库未收录该变异位点,丰富了PLP1致病突变谱。     

共济失调毛细血管扩张症2家系ATM基因分析

目的探讨致共济失调毛细血管扩张症的ATM基因新突变的致病性。方法分析2个无血缘关系的共济失调毛细血管扩张症家系成员的临床资料及基因检测结果,并应用Sanger测序对新突变位点进行验证。结果家系1先证者为男性,11岁,家系2先证者为女性,8岁。均有共济失调毛细血管扩张症的典型表现,甲胎蛋白升高。头颅磁共振成像示小脑萎缩。家系1先证者发现c.7627delA与c.8385-8394del复合杂合突变,分别遗传自父母;家系2先证者发现c.2638delG与c.2921+1GC复合杂合突变,c.2638delG来源于母亲,其父ATM基因不详。经HGMD检索,4个变异目前均未见有文献报道,为新突变。4个新突变经蛋白功能分析软件预测等确认为致病突变。结论证实ATM基因新突变为2个无关的共济失调毛细血管扩张症家系的致病原因。     

1例Bartter综合征的家系基因突变分析和产前诊断

目的对1例Bartter综合征的家系进行相关致病基因突变分析和产前诊断。方法应用高通量捕获测序技术、PCR-Sanger测序法从基因组水平对先证者进行Bartter综合征相关致病基因的检测及家系分析;明确遗传学病因后进一步对已妊娠5个月的先证者母亲抽取羊水进行产前诊断。结果先证者编码氯通道蛋白CLC-Kb的CLCNKB基因存在c.88CT(p.Arg30*)和c.968+2TA复合杂合突变,其中c.88CT(p.Arg30*)为已报道的致病突变,c.968+2TA为新突变。家系分析显示这两个突变分别源自其母亲和父亲。产前诊断结果显示胎儿未遗传其父母的突变,为两个位点均正常的健康个体,随诊显示出生的婴儿健康,证实了基因诊断及产前诊断的准确性。结论 CLCNKB基因的复合杂合突变c.88CT(p.Arg30*)和c.968+2TA为先证者的病因,产前诊断可以预防该家系Bartter综合征的再发风险。     

二代测序技术在杜氏肌营养不良症家系中的分子诊断应用

对22例临床拟诊断为杜氏肌营养不良症（DMD）患儿的家系临床资料进行分析,探讨二代测序（NGS）技术在DMD患者分子诊断中的临床应用价值。先证者同时送检遗传性神经肌肉病相关panel行NGS检测和Dystrophin基因多重连接探针扩增术（MLPA）检测,分析两种方法检出的Dystrophin基因外显子缺失/重复突变结果,Dystrophin基因点突变经Sanger测序验证。通过NGS测序,22例先证者均检出Dystrophin基因突变,其中外显子缺失/重复型突变14例,点突变及微小变异8例。MLPA检测结果与NGS检测结果一致。Sanger测序结果显示NGS检测出的点突变及微小变异是正确的。1例错义突变c.6290G>T,1例无义突变c.3487C>T,4例微小缺失导致的移码突变c.1208delG、c.7497_7506delGGTGGGTGAC、c.9421_9422delAA、c.8910_8913delTCTC在人类基因突变数据库中均未见报道,为Dystrophin基因新突变。该研究结果显示NGS技术可全面检测Dystrophin基因外显子缺失/重复、点突变、微小缺失和内含子突变等变异,在DMD患者分子诊断中的临床应用有一定价值,值得推广。     

巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿一家系MLC1基因突变分析

目的通过对巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿(MLC)一家系的分析,确定其MLC1基因的改变及遗传特征。方法收集先证者及其家系成员的临床资料,采用聚合酶链反应(PCR)和DNA直接测序方法进行MLC1基因突变检测,确定基因突变位点,明确MLC诊断。结果本家系先证者临床符合MLC诊断。测序结果发现两个基因位点改变c.218G>A(p.Gly73Glu)和IVS9-1G>C。患儿为复合杂合突变致病,其c.218G>A突变来自母亲,IVS9-1G>C突变来自父亲,其父母均为表型正常携带者。结论此家系中1例中国MLC患儿存在MLC1基因复合杂合突变,一个是错义突变,另一个是剪接位点突变。     

少汗型外胚层发育不良一家系EDA基因突变分析

目的分析X连锁少汗型外胚层发育不良家系的基因变异及遗传咨询。方法采用二代测序法查找先证者致病基因及其突变位点,Sanger测序验证。根据基因诊断结果对先证者母亲第2胎进行产前分子诊断。结果先证者男性,出生10天,因发热、特殊面容就诊。经基因检测发现EDA基因c.682_683delCCinsA杂合突变,母亲具有相同突变。第2胎经羊水穿刺,基因检测未发生以上突变。结论基因检测有助于明确少汗型外胚层发育不良家系患儿的遗传病因,在此基础上可对患儿家系进行遗传咨询和产前基因诊断。     

肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症家系CPT2基因突变分析及产前诊断

分析肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ（CPTⅡ）缺乏症患儿及其父母CPT2基因突变类型,为家系成员提供遗传咨询及产前诊断。先证者,女,于3个月时发烧8 h入院,血液酯酰肉碱谱分析显示棕榈酰肉碱显著增高,提示CPTⅡ缺乏症。收集患儿临床资料,采集患儿和父母外周血,提取基因组DNA,应用直接测序法进行CPT2基因5个外显子编码区及与外显子交界的部分内含子区域进行测序。患儿母亲于妊娠中期采取羊水,分取羊水细胞进行CPT2基因突变分析。Sanger测序发现先证者CPT2基因存在两个已知致病突变c.886C > T（p.R296X）和c.1148T > A（p.F383Y）,突变来自父母双方。母亲第二胎羊水细胞CPT2基因存在c.886C > T（p.R296X）,为致病基因携带者。胎儿出生后血液酯酰肉碱谱正常,发育正常。通过家系CPT2基因分析,证实了先证者死因为CPTⅡ缺乏症,在突变明确的前提下,成功地进行了下一胎同胞的产前诊断,为该家庭提供帮助。