初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者MYD88基因突变的临床特征及预后分析

目的:探讨MYD88基因突变对初治弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）的临床特征及预后的影响。方法:收集2013年1月至2015年1月空军军医大学第二附属医院血液科的74例初治DLBCL患者,回顾分析MYD88突变组（MYD88mut）和MYD88野生组（MYD88wt）患者的临床特征及治疗效果。结果:74例DLBCL患者中,MYD88mut组和MYD88wt组患者性别、年龄、ECOG评分、LDH、Ann Arbor分期、结外侵犯及IPI评分比较差异无统计学意义。MYD88mut组主要为ABC亚型（75.00%）。12例MYD88mut突变均为错义突变,其中8例氨基酸改变为L265P。MYD88mut组2周期R-CHOP方案完全缓解率（complete remission,CR）为41.67%,部分缓解率(partial remission,PR)为33.33%,客观有效率(objective effective,OR)为75.00%。MYD88wt组分别为77.42%、11.29%和88.71%。2组比较,2周期CR率具有统计学差异（P=0.030 4）。生存分析结果显示,MYD88mut组及MYD88wt组患者5年OS分别为54.98%与73.53%,PFS分别为48.61%与66.54%,2组比较,OS及PFS均具有统计学差异（P=0.003 4,P=0.031 9）。结论:MYD88突变主要存在于DLBCL的ABC亚型,且MYD88突变提示其预后不良。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤C-MYC基因异常分析

  目的   探讨弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) MYC基因异常情况及其与BCL-2、BCL-6基因异常的关系。   方法   应用组织芯片和FISH技术对194例DLBCL的MYC、BCL-2、BCL-6基因异常情况进行检测, 并用免疫组织化学法检测CD10、BCL-6、MUM-1及Ki-67等蛋白标记物, 分析其相互关系。   结果   在164例MYC基因异常为38例(23.17%), 其中基因易位9例(5.49%), 基因扩增29例(17.68%); 同时存在MYC和BCL-6基因易位有2例, 未发现MYC和BCL-2同时易位或三者同时易位的病例; 资料完整(同时获得三种基因FISH结果) 的159例病例中, MYC基因扩增28例(17.61%) 与BCL-2基因扩增38例(23.90%) 呈显著正相关(r=0.291 6, P=0.000 4);MYC基因易位病例Ki-67高表达率(5/8, 62.50%) 明显高于非MYC基因易位病例(33/149, 22.15%, P=0.027 7), 2例MYC和BCL-6同时易位的病例均为Ki-67高表达, MYC基因扩增与Ki-67高表达无显著相关性。   结论   有关MYC基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的异常改变除基因重排外, 还有基因扩增等活化方式, 目前对其作用机制尚缺乏了解, 值得进行深入研究。      

弥漫大B细胞淋巴瘤MYD88 L265P突变研究进展

髓样分化因子88（myeloid differentiation factor,MYD88）是细胞质里一种可溶性衔接蛋白,属于 Toll样受体（Toll-like receptors,TLR）／白介素－1受体（interleukin-1 receptor,IL-1R）家族和死亡结构域（death domain, DD）家族成员,介导大多数 Toll 样受体、白介素－1受体、白介素－18受体细胞信号传导。近年来在多种 B 细胞肿瘤中发现有功能活化的 MYD88 L265P 基因突变,这种突变导致下游细胞信号通路的异常激活,与肿瘤发生发展密切相关。本文对 MYD88 L265P 突变在弥漫大 B 细胞淋巴瘤的发生发展、预后及治疗的作用进行了综述。     

卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤临床病理分析

目的 观察卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床病理、免疫表型特征及患者生存情况,探讨该肿瘤的病理诊断、鉴别诊断及预后影响因素.方法 回顾性分析6例卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床病理资料,按WHO(2001年)淋巴造血系统肿瘤分类标准进行形态学观察并分型,采用免疫组织化学En-Vision两步法研究其免疫表型.结果 按Ann Arbor分期标准,Ⅰ期2例,Ⅱ期2例,Ⅳ期2例.5例有随访资料,随访截止时4例生存,最长生存时间65月.形态学变型5例为中心母细胞型,1例为免疫母细胞型.免疫分型结果6例均为生发中心样B细胞型.肿瘤细胞Ki-67增殖指数低,3例肿瘤细胞呈Bcl-2蛋白阳性表达.结论 病理形态学观察、免疫表型检测对卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断和鉴别诊断具有重要作用.卵巢弥漫性大B细胞淋巴瘤多为生发中心B细胞起源,其预后和临床分期、免疫组化分型、治疗方案有关.     

弥漫性大B 细胞型淋巴瘤73 例临床病理分析

 目的　探讨CD10 、CD30 、CD138 、Bcl26 及Mum21/ IRF24 与弥漫性大B 细胞性淋巴瘤(DLBCL) 的分子亚型及预后的关系。方法　对73 例DLBCL 进行HE 及免疫组化染色、光镜观察,随访所有患者 并分析临床资料。结果　单因素分析,Bcl26 和Mum21 的表达是影响生存的重要因素, P 值分别为 0. 028和0. 001 。CD138 阳性可能提示患者预后不良。按Hans 分组标准将患者分为两组,GCB 型19 例 (26 %) ;non2GCB 型54 例(74 %) ,两型预后差异无统计学意义。按Chang 标准分为4 组: A 组5 例 (6. 9 %) ;B 组29 例(39. 7 %) ;C 组29 例(39. 7 %) ;D 组10 例(13. 7 %) 。其中B 组患者预后相对较好,D 组患者最差,C 组预后介于两组之间。结论　DLBCL 中,Bcl26 、Mum21 阳性患者预后好;CD138 的表达 可能提示预后不良。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤基因分型研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)在临床特征、基因表达和治疗反应及预后方面均表现出明显异质性.目前,R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)作为标准治疗方案已不能满足临床需要,而近年的几项基于细胞起源分型进行的R-CHOP+X临床试验均未...     

Pokemon蛋白在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达

目的:探讨Pokemon蛋白和p53、Bel-6蛋白在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达及相互关系.方法:采用免疫组化SP法检测Pokemon和p53、Bel-6在DLBCL中和反应性增生淋巴结(RLH)中的表达.结果:Pokemon在50例DLBCL和10例RLH中的表达分别为35例(70.0%)和1例(10.0%),Pokemon在DLBCL中的表达明显高于在RLH中的表达(P<0.01);Pokemon在20例GCB(Gernlinal Center origin ofB-cell)型(12/20,60.0%)和30例non-GCB(non-Geminal Center origin of B-cell)型DLBCL患者中(23/30,76.7%)的表达差异无统计学意义(P>0.05);而p53在GCB型DLBCL中的表达率(5/20,25.0%)明'显低于在non-CCB型DLBCL中的表达率(16/30,53.3%),P<0.05;35例Pokemon阳性DLBCL中p53阳性18例、Bel-6阳性16例,而在15例Pokemon阴性DLBCL中p53阳性3例、Bel-6阳性2例,在DLBCL中Pokemon表达分别与p53和Bcl-6的表达呈正相关.结论:Pokemon在恶性程度较高的non-GCB型的表达率较GCB型有更高趋势.Pokemon的阳性表达与突变型p53的阳性表达呈正相关,提示Pokemon蛋白和突变型p53蛋白共同参与了DLBCL的发生和发展,可能存在Pokemon-p53细胞转化通路在DLBCL的发病中起重要作用.     

BCL-6与弥漫性大B细胞淋巴瘤的相关性

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中发病最多的一型，与BCL-6基因高度相关。BCL-6主要分布于生发中心及生发中心起源的淋巴瘤中，在DLBCL中易发生易位、突变、缺失从而导致表达失调，作用于与细胞活化、分化、周期、凋亡相关的基因，使细胞处于快速增殖、幼稚状态。BCL-6对DLBCL预后的意义尚有争议，不同的统计数据得出了不同结论。     

p53和MYC在弥漫性大B细胞淋巴瘤组织中的表达及与患者预后的相关性

目的:分析弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)组织中p53和MYC的表达及与DLBCL患者预后的相关性。方法:分析我院收诊确认的149例DLBCL患者，应用Kaplan-Meier法计算生存率；并通过免疫组化法分析瘤组织中p53和MYC表达量，并采用单因素和Cox多因素分析MYC、p53表达与患者预后的相关性。结果:MYC基因的表达和患者年龄、性别以及BCL2/BCL6表达没有统计学差异；但MYC重组导致患者IPI指数较高、疾病分期较晚、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、p53表达升高（均P＜0.05)。生存率分析和Cox回归分析发现，MYC高表达患者中p53表达升高具有较差的预后（IPI指数较高）:生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较差。 结论:p53和MYC高表达的协同作用导致DLBCL患者的预后较差。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤预后因素的研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphema,DLBCL）在形态学、临床表现及其治疗反应上都表现出异质性，明确DLBCL的预后影响因素有利于实施个体化治疗。根据免疫表型分组，DLBCL分为GCB组和非GCB组，GCB组患者预后明显优于非GCB组，其分组的准确性甚至优于基因检测；相关免疫表型如bcl2、 bcl6对于不同组的预后影响不同，利妥昔单抗的应用减少了细胞来源和相关免疫表型对于预后的不良影响。特定转录因子可以作为预后预测因子，如FOXP1阴性组预后好于阳性组、LMO2高表达的患者具有较高生存率等。抑制PI3K/AKT通路可使淋巴瘤细胞发生凋亡，且pAKT阴性组预后较阳性组好。谷胱甘肽过氧化物酶1（GXP1）低表达组预后较好；而在GXP1低表达组中，ABC转运体MDR1低表达组预后明显好于高表达组。此外，EB病毒感染、骨髓浸润的一致性、肿瘤大小、肿瘤血管形成均同预后有关，都有可能作为预后预测因子。     

MYC在弥漫大B细胞淋巴瘤的表达及其临床意义

目的 探讨MYC在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）中的表达及其与预后的关系。方法 回顾性分析广西医科大学附属肿瘤医院2011年2月至2018年8月收治的220例弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床资料。采用免疫组织化学法检测MYC蛋白在DLBCL组织中的表达,并分析其与患者临床病理特征及预后的关系。检索GEO（gene expression omnibus）数据库中有生存资料和基因表达数据的DLBCL数据集,分析MYC基因表达与预后的关系。结果 220例DLBCL组织中MYC蛋白阳性表达率为18.64%,MYC蛋白表达阳性患者总生存期（overall survival,OS）及无进展生存期（progress-free survival,PFS）较阴性表达患者明显缩短（P＜0.001）。亚组分析显示,在GCB免疫亚型中,MYC蛋白表达阳性患者较阴性患者OS明显缩短（P＜0.001）;在non-GCB免疫亚型中,MYC蛋白表达阳性患者较阴性患者的OS及PFS明显缩短（P＜0.001）。Cox比例风险回归模型分析结果显示,MYC蛋白阳性表达是影响DLBCL患者预后的独立危险因素（P<0.01）。GEO数据库中数据集GSE10846分析结果显示MYC基因高表达患者OS明显著缩短（P＜0.01）。结论 MYC蛋白阳性表达的DLBCL患者预后较差。     

SIRT1基因沉默对DLBCL细胞放射敏感性影响

目的 探究SIRT1基因沉默对DLBCL放射敏感性影响。方法 利用免疫组织化学观察SIRT1在DLBCL组织中的蛋白表达情况,蛋白印迹法检测SIRT1在DLBCL细胞系OCI-Ly3、SU-DHL-2、SU-DHL-4及人正常B细胞永生化细胞系HMy2.CIR中的表达情况。利用Lipofectamine 2000转染试剂盒将si-SIRT1及si-NC转染到SU-DHL-4细胞中并检测转染后SIRT1的表达;MTT法和克隆形成实验检测经放射处理后细胞放射敏感性的变化。成组t检验差异或单因素方差分析。结果 SIRT1在DLBCL组织中的阳性率为72.6%(103/140),明显高于SIRT1在RLH中的阳性率(26.5%,8/25)(P=0.001);SIRT1在DLBCL细胞系中的表达水平显著高于人正常B细胞永生化细胞系HMy2.CIR细胞(P=0.020);SIRT1基因沉默后,SIRT1在SU-DHL-4细胞中的表达量明显降低(P=0.008)。放射处理后,SIRT1基因沉默组的细胞增殖率和克隆形成率显著低于对照组(P=0.030)。结论 SIRT1基因沉默明显提高了DLBCL细胞的放射敏感性,为DLBCL细胞的治疗提供了一个新的靶标。     

EphA2蛋白在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及其临床意义

目的 探讨EphA2蛋白在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的表达情况及其与临床病理特征和预后的关系。方法 采用免疫组化EnVision法检测72例DLBCL及10例正常淋巴结组织中EphA2蛋白的表达情况,分析DLBCL组织中EphA2蛋白表达与性别、年龄、分期、B症状、乳酸脱氢酶（LDH）、国际预后指数（IPI）及病理分型等临床病理特征的关系,随访DLBCL患者的生存情况并分析中位生存期（OS）和无进展生存期（PFS）,同时采用Cox多因素分析影响预后的独立因素。结果 DLBCL组织中EphA2蛋白的阳性表达率为58.3％（42／72）,高于正常淋巴结组织的20.0％（2／10）,差异有统计学意义（P＜0.05）;EphA2蛋白表达与分期、病理分型有关,而与性别、年龄、B症状、LDH和IPI均无关（P＞0.05）。全组的中位PFS和OS分别为15.5和22.0个月, LDH是影响PFS和OS的独立预后因素,IPI仅是影响PFS的独立预后因素,分期、EphA2蛋白表达均是影响OS的独立预后因素（P＜0.05）。结论 EphA2蛋白在DLBCL中高表达,其表达与分期、病理分型有关,EphA2阳性表达提示预后不佳。     

原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤的临床分析

目的 分析原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤(PG-DLBCL)患者的临床特征和预后影响因素,探讨PC-DLBCL的分期系统和治疗模式.方法 回顾性分析69例PG-DLBCL患者的临床资料,以无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)为主要研究终点.结果 全组患者的1、3和5年无事件生存率分别为83.8%、71.1%和69.0%,平均EFS为91.3个月;1、3和5年总生存率分别为91.3%、80.3%和72.4%,平均OS为98.8个月.单因素分析结果显示,改良Ann Arbor分期为ⅠE或ⅡE1期、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平正常、血红蛋白水平正常、血清白蛋白水平正常、国际预后指数(IPI)评分为0～1分、肿瘤长径＜5 cm、浸润深度浅的患者EFS和OS显著延长(均P＜0.05),而患者的性别、年龄、有无B症状、ECOG体力评分结果以及治疗方法与患者的预后无关(均P＞0.05).Cox多因素回归分析结果显示,改良Ann Arbor分期、血清白蛋白水平是影响PG-DLBCL患者EFS和OS的独立因素.结论 PG-DLBCL的分期系统和各种治疗措施所处的地位仍存有争议,需进一步大样本的前瞻性研究以优化PG-DLBCL的治疗方案.     

伴MYD88 L265P突变的脾边缘区淋巴瘤临床特征分析

目的 分析伴MYD88 L265P突变的脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma,SMZL)患者的临床特征.方法 回顾性分析本中心SMZL患者队列,将MYD88 L265P突变型患者的临床特征与野生型以及华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m macroglobulinemia,W...     

Calreticulin在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义

背景与目的:淋巴瘤是最常见的淋巴造血系统恶性肿瘤,其中B细胞型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)发病占淋巴瘤的90%以上,而NHL中最常见的亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-cell lymphoma,DLBCL)。探讨钙网蛋白(calreticulin)在DLBCL中的表达及其临床意义。方法:应用免疫组织化学染色,检测复旦大学附属中山医院2015-2018年收治的143例DLBCL患者肿瘤组织中calreticulin等蛋白的表达情况,并分析calreticulin表达与DLBCL患者临床病理学特征及预后的关系。结果:143例DLBCL患者中,calreticulin阳性表达者92例,阳性表达率为64.3%。Calreticulin阳性组死亡患者的比例(26.1%)明显高于calreticulin阴性组(9.8%),差异有统计学意义(χ2=5.381,P=0.020)。Kaplan-Meier生存曲线显示,calreticulin阳性表达组较阴性表达组生存期短(χ2=5.285,P=0.022)。结论:DLBCL患者中,calreticulin表达与DLBCL预后密切相关,检测calreticulin的表达可以作为判断DLBCL预后的依据之一。     

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with significant intravascular invasion. Close resemblance of its clinicopathological features to intravascular large B-cell lymphoma,but not to DLBCL-not otherwise specified

Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL) is defined by the World Health Organization (WHO) Classification as one type of extranodal large B-cell lymphoma and it is characterized by the selective growth of lymphoma cells within blood vessels with minimal extravascular invasion. According to the criteria, however, several reported cases of IVLBCL with significant extravascular invasion cannot be classified as IVLBCL. The purpose of the present study was to assess the clinicopathological significance of the WHO criteria for IVLBCL. We characterized clinical, histopathological, and immunohistochemical features of 11 patients with extranodal diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with significant intravascular invasion (DLBCL-IV), and statistically compared their features with those of 11 patients with IVLBCL and 15 patients with extranodal DLBCL with virtually no intravascular invasion (DLBCL-noIV). When compared with the DLBCL-noIV group, the DLBCL-IV group was characterized by significantly higher rates of splenomegaly, hemophagocytosis, advanced stage disease, and CD5 expression; higher average platelet count, serum lactate dehydrogenase level, and serum ferritin level. Progression-free survival was significantly shorter in the DLBCL-IV group than the DLBCL-noIV group. In contrast, there were no significant differences in clinicopathological features between the DLBCL-IV and the IVLBCL groups. Our study suggests that DLBCL-IV should be regarded as IVLBCL-related.     

Activation of TAK1 by MYD88 L265P drives malignant B-cell Growth in non-Hodgkin lymphoma

Massively parallel sequencing analyses have revealed a common mutation within the MYD88 gene (MYD88_L265P) occurring at high frequencies in many non-Hodgkin lymphomas (NHLs) including the rare lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenström''s macroglobulinemia (WM). Using whole-exome sequencing, Sanger sequencing and allele-specific PCR, we validate the initial studies and detect the MYD88_L265P mutation in the tumor genome of 97% of WM patients analyzed (n=39). Due to the high frequency of MYD88 mutation in WM and other NHL, and its known effects on malignant B-cell survival, therapeutic targeting of MYD88 signaling pathways may be clinically useful. However, we are lacking a thorough characterization of the role of intermediary signaling proteins on the biology of MYD88_L265P-expressing B cells. We report here that MYD88_L265P signaling is constitutively active in both WM and diffuse large B-cell lymphoma cells leading to heightened MYD88_L265P, IRAK and TRAF6 oligomerization and NF-κB activation. Furthermore, we have identified the signaling protein, TAK1, to be an essential mediator of MYD88_L265P-driven signaling, cellular proliferation and cytokine secretion in malignant B cells. Our studies highlight the biological significance of MYD88_L265P in NHL and reveal TAK1 inhibition to be a potential therapeutic strategy for the treatment of WM and other diseases characterized by MYD88_L265P.