对氧磷酶1基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究进展

目的：为抗血小板药物氯吡格雷的临床应用和个体化给药提供参考。方法：检索国内、外最新相关文献,对对氧磷酶1（PON1）基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性的研究进展进行分析、归纳和总结。结果与结论：PON1基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性的研究可用于心血管事件的个体预防和发病机制探索。PON1是氯吡格雷生物活化的关键酶,PON1基因Q192R单核苷酸多态性可以调控PON1的活性;且PON1基因多态性可能是氯吡格雷抵抗发生的重要影响因素。由于不同种族人群、不同试验方法及样本量的限制都会干扰两者的相关性,因此应在试验条件允许的情况下适当增加样本量;对不同种族人群的研究要从多方面进行分析,减少环境、生活方式等因素对两者的相关性的干扰。     

P2Y1、P2Y12和ITGB3基因多态性对PCI术后氯吡格雷抗血小板效应的影响

目的:观察P2Y1、P2Y12和ITGB3基因多态性对经皮冠状动脉介入(PCI)术后氯吡格雷抗血小板效应的影响。方法:520例冠心病患者行PCI术前给予硫酸氢氯吡格雷负荷剂量300 mg/d,口服+阿司匹林负荷剂量100 mg/d,口服;术后给予硫酸氢氯吡格雷维持剂量75 mg/d,口服,服用6个月以上+阿司匹林维持剂量100 mg/d,口服,服用1年,如患者出现胃出血等不宜服用时停止用药。观察患者一般资料、基因分型、P2Y1单体型与主要不良心血管事件(MACE)、出血事件的关联性。结果:520例患者中约82%为男性,40%为吸烟者;老年、合并高血压或合并糖尿病时MACE发生风险相对较高,风险比(HR,95%CI)分别为1.03(1.00,1.06)、3.15(1.46,6.78)和2.78(1.51,5.10);合并糖尿病可增加出血风险,服用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂可减少出血风险,比值比(OR,95%CI)分别为1.94(1.14,3.33)和0.51(0.30,0.84);P2Y12 c.-15+742C>T、P2Y1 c.57C>T、P2Y1 c.786A>G不同基因型及P2Y1不同单体型患者PCI术后MACE及出血事件比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。ITGB3因最小等位基因频率较小,未作统计学分析。结论:P2Y1、P2Y12和ITGB3基因型不能作为冠心病患者临床终点事件和出血事件发生风险的标记物。     

氯吡格雷对冠心病患者PCI术后CYP2C19、PON1 基因多态性与FIB、D-二聚体水平的相关性研究

目的：分析冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后,规律服用氯吡格雷治疗时CYP2C19、PON1基因多态性与血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体水平的相关性研究。方法：选取在某三甲医院确诊为冠心病且行PCI术的患者217例,对217例患者行CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17、PON1基因监测,观察患者在规律服用氯吡格雷治疗（75 mg·d-1）1个月以上的血浆FIB、D-二聚体指标。结果：在217名患者中CYP2C19* 17基因未检测出突变型等位基因,因此对超快代谢型基因不做统计分析。CYP2C19基因的快代谢型、中间代谢型、慢代谢型之间的FIB指标对比均无统计学差异（P>0.05）;快代谢型与中间代谢型、快代谢性与慢代谢型之间的D-二聚体指标均无统计学差异（P>0.05）;中间代谢型与慢代谢型之间D-二聚体指标有统计学差异（P<0.05）。PON1基因GG型与GA型、GG型与AA型、GA型与AA型的FIB和D-二聚体指标水平均无统计学差异（P>0.05）。结论：携带CYP2C19慢代谢基因型的患者使用常规氯吡格雷剂量治疗,增加血栓风险,可考虑适当增加氯吡格雷服药剂量或改服替格瑞洛进行溶栓治疗。PON1基因多态性与氯吡格雷治疗血小板反应性差异并无关联性。     

皖南地区CYP2C19基因多态性对PCI术后氯吡格雷抗血小板聚集的影响

目的：研究皖南地区CYP2C19基因型分布及其多态性对PCI术后患者氯吡格雷临床疗效的影响。方法：选取我院2017年7月至2017年10月行冠脉造影检查和PCI术治疗的患者100例,采用荧光染色原位杂交技术检测CYP2C19基因型,采用TEG血栓弹力图仪检测血小板聚集抑制率,比较CYP2C19不同基因型及相关指标对血小板聚集抑制率、氯吡格雷抵抗的影响。结果及结论：结果表明,CYP2C19弱代谢型是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。氯吡格雷抵抗与CYP2C19弱代谢型相关。     

冠脉介入术患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷应用后心血管事件的相关性研究

目的：研究中国淮海地区汉族人群中冠心病并行支架植入术患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷应用后心血管事件发生的相关性。方法：选取我院拟行冠脉介入术治疗的冠心病患者225例,采用芯片杂交法进行CYP2C19基因分型。观察患者在服用氯吡格雷等药物治疗1年内各种心脑血管事件和出血事件的发生情况。结果：所有患者中CYP2C19基因慢代谢型比例为13.33%,中间代谢型比例为40.89%,快代谢型比例为45.78%。CYP2C19基因慢代谢型患者中发生心血管事件5例,快代谢型患者无心血管事件发生,差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic多元回归分析,发生心血管事件的相关因素为CYP2C19突变杂合及纯合基因型、吸烟、低密度脂蛋白过高（P＜0.05）。结论：淮海地区PCI术患者CYP2C19基因突变与氯吡格雷应用后再发生心血管事件相关。     

基因多态性与氯吡格雷的合理用药

随着科学技术的发展,个体用药后所产生的疗效和不良反应的差异,被发现与人体基因多态性有着密切联系。氯吡格雷是抗血小板药物,是通过体内代谢才产生具有抗凝血活性代谢物的前体药物,对动脉粥样硬化有关疾病（如心肌梗死、中风或血管性死亡）有良好的预防作用,与阿司匹林联用,可使急性冠状动脉综合征的危险性大大降低,     

国产氯吡格雷对PCI术后患者的长期疗效及安全性观察

目的观察国产氯吡格雷对PCI术后患者的长期疗效及安全性。方法将257例行PCI术患者随机分为2组,其中国产氯吡格雷组129例,进口氯吡格雷组128例。两治疗组PCI术前服用氯吡格雷75mg／d。并于术前至少6h顿服氯吡格雷300mg,两组PCI术后继续服用氯吡格雷75mg／d,观察术后12个月内MACE及主要不良反应。结果国产氯吡格雷对PCI术后12个月内MACE及主要不良反应无统计学意义。结论国产氯吡格雷对PCI术后患者的长期疗效是安全、有效的,经济便宜,值得临床推广。     

影响氯吡格雷疗效的基因多态性研究进展

氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物,它通过不可逆地结合于P2Y12受体血小板上,从而减少了二磷酸腺苷介导的血小板聚集。虽然氯吡格雷疗效显著,但是存在明显的个体差异。了解可能引起氯吡格雷个体差异的因素从而提高氯吡格雷的疗效,降低不良心血管事件的发现,是目前临床工作者关心的问题。本文综述了影响氯吡格雷药动学和药效学的基因多态性,旨为氯吡格雷临床个体化给药提供一定的参考依据。     

氯吡格雷抵抗的基因多态性探讨

氯吡格雷作为抗血小板药物,是冠心病患者经皮冠状动脉介入术后预防血栓事件的标准治疗药物之一。然而由于个体对氯吡格雷抗血小板作用的反应性存在差异,部分患者在服用常规剂量氯吡格雷后存在抵抗现象而发生临床血栓事件。目前氯吡格雷抵抗的机制尚不十分清楚,基因多态性被认为是其中一个重要的原因。本文就转运体、药物代谢酶和受体基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学和临床事件的影响作一探讨。     

氯吡格雷基因多态性与血栓弹力图相关性研究

目的:通过探讨CPY2C19基因多态性与抗血小板活性的相关性,明确中国人群冠心病患者中CPY2C19基因多态性与血栓弹力图相关性,提出个体化给药建议,确保患者疗效,提升临床药学学科服务水平。方法:临床药师按照患者的疾病诊断、现病史以及主诉等进行初步入组100名冠心病患者,通过药师工作站等工作平台实时跟踪患者的抗血小板治疗方案的调整,并在日常床旁问诊中了解患者的抗血小板治疗效果。对于确定入组的患者应跟踪并详细记录其血栓弹力图以及CYP2C19基因型的测定结果,以便后期确定氯吡格雷相关基因多态性在冠心病患者中的分布规律以及氯吡格雷相关基因型与剂量调整及血小板聚集率的相关性。结果:100例入组患者,慢代谢型有16例,占16%,中间代谢型36%,快代谢型为48%。在45例患者血栓弹力图中,ADP抑制率不达标者占62.2%(28/45)。结论:临床药师与临床医师应根据血栓弹力图与CYP2C19的基因测定相结合,最终确定患者的个体化抗血小板治疗方案。建议冠心病患者应尽快进行氯吡格雷基因型测定,在治疗期间可根据临床疗效适当进行血栓弹力图进行抗血小板活性验证。     

利用GRACE评分评估氯吡格雷与替格瑞洛在PCI患者术后抗栓治疗效果

目的：利用GRACE评分来衡量接受PCI术患者的缺血程度,并评估氯吡格雷或替格瑞洛在PCI患者术后抗栓治疗效果,以便给临床医生治疗方案的选择提供参考。方法：抽取接受PCI术的冠心病患者,记录GRACE计分项数据,计算最终得分。按术后使用不同P2Y12受体抑制剂,把患者分为2组并随访12个月,记录心肌缺血体征并结合用药作出分析。结果：在GRACE风险评分缺血高危组患者术后维持双抗治疗中,替格瑞洛更优于氯吡格雷。在低危组,氯吡格雷组与替格瑞洛组并无明显差异。结论：缺血高风险的患者更推荐选择使用替格瑞洛联合阿司匹林,GRACE评分能区分不同接受PCI术患者缺血风险,在临床抗栓药物使用上具有实际的指导意义。     

PON1(rs662)基因多态性对冠脉介入治疗患者血小板高反应性的影响

目的：探讨PON1（rs662）基因多态性对冠脉介入治疗患者血小板高反应性的影响。方法：279例PCI术后患者,给予氯吡格雷75 mg·d^-1及阿司匹林100 mg·d^-1抗血小板治疗,服用5 d后空腹抽取静脉血,并检测血栓弹力图（TEG）。将氯吡格雷治疗后血小板高反应性（HPR）定义为二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板抑制率<50%。应用单因素和多因素回归分析PON1（rs662）基因多态性及临床因素对HPR的影响,利用受试者工作曲线（ROC curve）检验联合独立风险因素模型预测HPR的效力。结果：279例PCI术后患者HPR发生率为19.0%。多因素logistic回归分析示PON1（rs662） A等位基因（OR=2.101,95% CI=1.002~4.406,P=0.049）、糖尿病（OR=1.921,95% CI=1.023~3.604,P=0.042）为HPR的独立风险因素。联合独立风险因素模型预测HPR的曲线下面积（AUC）为0.680（95% CI=0.600~0.760,P<0.001）。结论：PON1（rs662） A等位基因及糖尿病为PCI术后患者HPR的独立危险因素。通过联合独立风险因素模型预测HPR的效力良好。     

血栓弹力图法和VerifyNow P2Y12法评估CYP2C19基因多态性对氯吡格雷反应性的影响

目的：通过血栓弹力图法（TEG）和VerifyNow P2Y12法检测来评估CYP2C19基因多态性对急性冠脉综合征（ACS）患者服用氯吡格雷疗效的影响，并比较2种方法检测结果的差异。方法：入选2017年10月至2018年10月因ACS入院且服用氯吡格雷（75 mg·d^-1）和阿司匹林（100 mg·d^-1）的患者230例，使用焦磷酸测序检测其CYP2C19基因型，并在服用氯吡格雷7 d后，使用TEG法检测其二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集抑制率和VerifyNow P2Y12法检测其血小板反应单位（PRU）。结果：TEG法结果显示CYP2C19快代谢型、中间代谢型和慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的比例分别为8.9%、40.2%和59.4%。VerifyNow P2Y12法检测结果显示各代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的比例分别为6.9%、29.9%和50.0%。慢代谢型及中间代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的概率明显高于快代谢组（P<0.05）。2种方法氯吡格雷抵抗检出率差异无显著性（P>0.05），检测结果显著相关（r=-0.719，P<0.001）。结论：CYP2C19基因多态性显著影响ACS患者服用氯吡格雷的疗效。TEG法和VerifyNow P2Y12法检测抗血小板聚集结果具有相关性。     

PON1基因启动子多态性及非遗传因素对PCI术后抗血小板治疗临床效应的影响

目的对氧磷脂酶1(PON1)启动子CpG岛区基因多态性可能会影响氯吡格雷的抗血小板疗效。本研究探讨PON1基因启动子区多态性位点-108C/T,-126 G/C和-162G/A以及高血压、糖尿病等非遗传因素对行经皮冠状动脉介入治疗(PCI术)的冠心病患者氯吡格雷抗血小板临床效应的影响。方法根据纳入和排除标准,入选在广东省人民医院行PCI术患者538名,收集患者的临床资料,采用PCR直接测序的方法检测基因型,使用SAS9.1和HPlus软件分析其与氯吡格雷抗血小板效应的关系。结果 PON1启动子区-108C/T,-126 G/C和-162G/A位点,基因型为野生型或突变性对氯吡格雷抗血小板效应差异均无显著性(P>0.05);患者合并高血压[HR(95%CI)=3.837]、糖尿病(HR=2.715)或使用钙离子拮抗剂(HR=2.686)时,PCI术后出现MACE的风险较高(P<0.05)。结论 PON1基因启动子CpG岛区-108C/T,-126 G/C和-162G/A基因变异对接受氯吡格雷抗血小板治疗的冠心病患者在PCI术后出现主要不良心脏事件(MACE)无明显影响。患者合并高血压、糖尿病或使用钙离子拮抗剂会增加PCI术后出现MACE的风险。     

NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因多态性与汉族人群服用硫唑嘌呤致白细胞减少关联性研究

目的：探讨NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因多态性与汉族人群服用硫唑嘌呤致白细胞减少的关联性。方法：选取2017年5月-2018年5月在福建医科大学附属第一医院就诊,接受硫唑嘌呤治疗2周以上的汉族患者,PCR-RFLP法检测患者NUDT15 c.415C>T和TPMT*3C基因型,HPLC法测定患者红细胞内6-硫鸟嘌呤核苷酸谷浓度。根据白细胞值分组,结合临床资料,分析2种基因多态性与硫唑嘌呤致白细胞减少的相关性。结果：共纳入患者129例,白细胞减少组15例（11.6%）,白细胞正常组114例（88.4%）,2组在性别、年龄、日剂量、是否联合使用美沙拉秦或柳氮磺吡啶、沙利度胺、英夫利西及TPMT*3C基因多态性等均无显著性差异（P>0.05）。白细胞减少组53.3%（8/15）携带NUDT15 c.415>T突变基因,与白细胞正常组14.9%（17/114）差异有显著性（P=0.000 372）。携带该等位基因突变型患者出现白细胞减少风险高于携带野生型患者（OR=6.2,95%CI：2.5~15.4,P=0.000 054）,更易发生Ⅲ度以上严重的白细胞减少（P=0.000 022）。同一剂量范围野生型患者与突变型患者的6-硫鸟嘌呤核苷酸谷浓度并没有显著性差异（P>0.05）。NUDT15 c.415>T预测白细胞减少特异度为85.1%,敏感度为53.3%,ROC曲线AUC为0.69。结论：NUDT15c.415C>T基因多态性检测对降低汉族人群服用硫唑嘌呤致白细胞减少的风险具有较好的临床价值。     

质子泵抑制剂对PCI术后患者服用氯吡格雷疗效影响的Meta分析

目的系统评价质子泵抑制剂(PPI)对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者服用氯吡格雷疗效的影响。方法按照系统评价的要求全面检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase数据库、中文生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库,Jadad法对纳入文献进行质量评价,应用Stata 11.0软件对1980至201 1年PPI与氯吡格雷联用对PCI术后治疗患者远期心血管事件的临床研究文献进行Meta分析。结果共检索出115篇文献,符合标准的11篇文献进入Meta分析,研究分析发现纳入文献可能存在异质性,采用随机模型进行分析,PCI术后患者联合服用PPI和氯吡格雷后心血管事件发生率显著增加[RR=1.37,95%CI(1.22,1.54),P<0.01]。纳入文献可能存在异质性,但经过各研究影响力分析合并结果可信。结论从现有的调查研究结果证据来看,联合应用PPI与氯吡格雷可使冠心病PCI术后患者再次发生心血管不良事件的风险增加,建议临床医师应谨慎选择联合用药。     

MDR1基因多态性对相关药物药动学影响研究进展

药物在体内的处置通常是由转运蛋白参与完成的。其中的P-糖蛋白(P-gp),由多药耐药基因MDR1编码,其作用是加速药物从这些组织的外排。MDR1基因多态性直接影响P-gp的分布和功能,并影响着P-gp底物药物的体内处置。因此对于不同基因型编码的P-gp的生理和生化功能的进一步研究对个体化药物治疗非常重要。本文就目前研究较多的MDR1基因单核苷酸多态性对不同底物的药动学影响进行了综述,为临床个体用药提供一定的参考。     

CYP2C19、PON1-Q192R基因多态性与急性冠脉综合征患者行PCI术后抗血小板治疗药效的相关性研究

目的：研究CYP2C19、PON1-Q192R基因多态性与ACS行PCI术后抗血小板治疗药效的相关性。方法：纳入2017年6月-2018年6月在江苏省苏北人民医院明确诊断为急性冠脉综合征（ACS）并行PCI术的患者,进行氯吡格雷相关CYP2C19和PON1-Q192R基因位点检测。以服用标准双联抗血小板治疗的血小板聚集率为观察指标,分析血小板聚集率的相关因素,比较不同基因多态性患者的血小板聚集率,然后对患者随访12个月,观察不同基因型患者严重心血管事件发生情况。结果：纳入患者中CYP2C19等位基因缺失组（CYP2C19 LOF）和非缺失组分别是40例和37例,两组患者性别、年龄、糖尿病史、高血压病史和既往PCI史占比无统计学差异。CYP2C19 LOF组的平均血小板聚集率高于非缺失组[（46.7±11.77）%vs.（40.62±9.55）%],PON1-Q192R突变者中男性比例明显高于GG型（P<0.05）。基因型检测结果表明所有基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。血小板聚集率的相关分析显示：血小板聚集率与CYP2C19、PON1-Q192R基因型、性别有关。在非CYP2C19 LOF组中,PON1-Q192R AA型和GA型患者的平均血小板聚集率显著高于GG型;CYP2C19 LOF组中,PON1-Q192R GA型高于GG型,但差异无统计学意义,AA型明显高于GG型。随访结果表明,ACS行PCI术患者心血管事件再发生率是15.58%,死亡率是6.49%,心血管事件累积发生率不同基因型组间的差异均无统计学意义。结论：ACS行PCI术患者中,男性更易发生PON1-Q192R基因突变。扬州地区CYP2C19、PON1-Q192R基因多态性发生率高,抗血小板治疗时会出现血小板高反应,但基因多态性对主要心血管事件影响无显著差异。     

CES1基因多态性与氯吡格雷疗效个体差异相关性的研究进展

氯吡格雷是急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入术(PCI)后抗血小板的基础药物,其临床效应在不同患者间存在明显的个体差异。基因多态性可以解释10%～50%氯吡格雷个体间的差异,而CES1参与了氯吡格雷的主要失活途径。目前研究报道的CES1基因多态性主要是CES1 G143E、CES1A2 A(-816)C和CES1 S75N。主要综述CES1基因多态性与氯吡格雷疗效个体差异相关性的研究进展。     

替格瑞洛对ST段抬高型心肌梗死病人经皮冠状动脉介入治疗后心肌微循环、心功能、不良心血管事件发生情况的影响

目的 探讨替格瑞洛对ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后心肌微循环、心功能、不良心血管事件发生情况的影响.方法 2017年8月至2018年7月间在北京大学深圳医院接受治疗的STEMI病人112例,按随机数字表法将其分为替格瑞洛组、氯吡格雷组,各56例.替格瑞洛组接受PCI术前及术后替格...