基于OCT1美托洛尔对伊伐布雷定大鼠体内药代动力学影响及其机制研究

目的： 初步探明美托洛尔对伊伐布雷定药代动力学的影响及其机制。方法： 对照组：灌胃给予伊伐布雷定（1.0 mg·kg^-1），实验组：相继灌胃给予美托洛尔（1.0 mg·kg^-1）和伊伐布雷定（1.0 mg·kg^-1），比较两组间伊伐布雷定的药代动力学参数；采用原代肝细胞，分为对照组：伊伐布雷定（0.2、0.5、1 μmol·L^-1），实验组：美托洛尔（0.5、1.0、2.0 μmol·L^-1）+伊伐布雷定（0.2、0.5、1 μmol·L^-1），探讨美托洛尔对伊伐布雷定肝脏摄取的影响。结果： 合用美托洛尔后，伊伐布雷定药代动力学参数C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别增加了121.70%、123.14%、119.80%，而CL_z/F值降低了54.49%，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。美托洛尔明显抑制肝细胞对伊伐布雷定的摄取，抑制作用随美托洛尔的浓度增加而增强。结论： 美托洛尔可以影响伊伐布雷定药代动力学特征，可能与抑制伊伐布雷定肝脏摄取有关。     

辣椒素受体-5在头孢曲松结石大鼠模型肾脏中的表达及其意义

目的：通过构建头孢曲松钠结石大鼠模型,探讨TRPV5（辣椒素受体-5）在结石模型组大鼠肾脏中和正常对照组大鼠肾脏中的表达差异,分析其表达量与头孢曲松钠应用时间的关系,为研究头孢曲松钠相关肾结石的发生机制提供新的理论依据。方法：30只雄性SD大鼠随机分为3组,A组给予120 mg·kg^-1·d^-1纯化水灌胃4周,B组、C组分别以120 mg·kg^-1·d^-1头孢曲松钠灌胃2周和4周;试剂盒检测各组血、尿生化指标;用相差显微镜观察各组结石结晶形成情况;采用免疫组化、双抗体夹心法分别定性、定量大鼠肾组织TRPV5的表达。结果：3组血钙浓度无统计学差异（P>0.05）,C组与A组、B组比较血肌酐明显升高[（96.29±21.81）μmol·L^-1 vs（34.72±10.49）μmol·L^-1、（59.98±20.45）μmol·L^-1,P<0.05],C组尿钙浓度相比较A组明显升高[（0.72±0.25）mmol·L^-1 vs（0.46±0.23）mmol·L^-1,P<0.01],C组与A组、B组比较尿肌酐降低[（2 488.28±435.75）μmol·L^-1 vs（3 463.57±221.76）μmol·L^-1、（2 971.37±319.27）μmol·L^-1,P<0.01]。光镜下C组可见有大量结石结晶形成。TRPV5在3组血液中表达无明显差异（P>0.05）,C组中TRPV5在肾脏中表达明显低于A组、B组[（217.79±48.31）ng·L^-1 vs（395.66±74.69）ng·L^-1、（343.08±74.08）ng·L^-1,P<0.01]。结论：TRPV5在头孢曲松钠干预4周组大鼠肾组织中的表达降低,表达量且与头孢曲松钠干预时间呈负相关,可能由于头孢曲松钠抑制了钙离子通道蛋白TRPV5在肾脏的表达,增加肾小管尿钙排泄从而参与了头孢曲松结石的形成。     

反式白藜芦醇葡萄糖苷在犬体内的药动学研究

目的：建立Beagle犬血浆中反式白藜芦醇葡萄糖苷（TRG）的测定方法并进行药动学研究。方法：Beagle犬分别灌胃和静脉给予TRG后测定不同时间的血药浓度,运用Topfit 2.0药动学软件计算非房室模型药动学参数。结果：Beagle犬以25,50,100 mg·kg^-13个剂量灌胃给予TRG,TRG血浆峰浓度（C_max）分别为（0.92±0.44）,（1.93±0.46）,（4.02±1.22）mg·L^-1;达峰时间（t_max）分别为（0.83±0.18）,（1.19±0.36）,（0.78±0.17）h;半衰期（t_1/2）分别为（0.93±0.16）,（1.18±0.19）,（1.18±0.29）h;药-时曲线下面积（AUC_0-t）分别为（1.73±0.77）,（4.14±0.52）,（8.67±2.95）mg·h·L^-1。Beagle犬静脉注射TRG 25 mg·kg^-1后,TRG的t_1/2为（1.72±0.41）h,AUC_0-t为（48.9±6.41）mg·h·L^-1,TRG的绝对生物利用度为3.53%。结论：TRG在25~100 mg·kg^-1剂量范围内C_max和AUC_0-t呈线性动力学特征,TRG在Beagle犬体内的绝对生物利用度较低。     

水飞蓟宾胶囊对行肝切除术后患者肝脏保护作用的临床评价

目的：研究水飞蓟宾对行肝切除术后患者的肝脏临床保护作用。方法：对某院行肝切除术的患者随机分为观察组和对照组,其中观察组患者于实验前一个星期给予水飞蓟宾胶囊,术后静脉滴注还原型谷胱甘肽和异甘草酸镁注射液治疗,对照组患者仅于术后静脉滴注还原型谷胱甘肽和异甘草酸镁注射液治疗,术后7 d内观察记录患者的肝衰竭和肝功能不足发生情况,于术前及术后1,3,5 d和7 d,测定患者血清中总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平,评估水飞蓟宾胶囊对术后患者肝脏保护作用。结果：观察组肝衰竭和肝功能不足发生率显著低于对照组（χ²=6.202,P=0.013< 0.05;χ²=4.579,P=0.032< 0.05）;术后1 d,观察组的ALT水平为（287.5±115.8）U·L^-1,AST水平为（215.7±121.4）U·L^-1,TBIL水平为（23.3±9.7）μmol·L^-1,DBIL水平为（8.6±5.1）μmol·L^-1,对照组的ALT（387.5±156.9）U·L^-1,AST水平为（316.8±176.4）U·L^-1,TBIL水平为（27.4±10.3）μmol·L^-1,DBIL水平为（13.2±5.3）μmol·L^-1,2组相比,差异有统计学意义（P< 0.05）。术后7 d,观察组患者的ALT水平为（41.4±11.5）U·L^-1,AST水平为（31.9±6.3）U·L^-1,TBIL水平为（5.5±5.4）μmol·L^-1,DBIL水平为（4.2±3.4）μmol·L^-1,对照组患者的ALT水平为（114.7±35.2）U·L^-1,AST水平为（98.5±13.7）U·L^-1,TBIL水平为（14.3±5.8）μmol·L^-1,DBIL水平为（7.2±3.5）μmol·L^-1,2组相比,差异有统计学意义（P< 0.05）。结论：术前应用水飞蓟宾胶囊,可有效减轻手术对肝功能的影响;术后应用水飞蓟宾胶囊治疗,可以显著恢复患者肝功能。     

辣椒素对文拉法辛药动学影响研究

目的：考察辣椒素对文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛体内药动学的影响。方法：选取10只健康SD大鼠，采用自身对照方法，考察单剂量给予盐酸文拉法辛（20.25 mg·kg^-1）（对照组）以及连续7 d灌胃辣椒素后再给予盐酸文拉法辛（实验组）的药动学差异。采用已验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中文拉法辛及O-去甲基文拉法辛的浓度，经DAS 3.2.4软件计算药动学参数，SPSS软件计算两组实验的差异是否具有显著性。结果：对照组和实验组大鼠血浆中文拉法辛的AUC_0-10、C_max、T_max、t_1/2分别为（780.81±709.76）μg·L^-1·h^-1和（1037.84±582.63）μg·L^-1·h^-1、（517.57±462.46）μg·L^-1和（876.64±301.79）μg·L^-1、（0.32±0.20）h和（0.25±0.09）h、（1.00±0.84）h和（0.89±0.18）h；O-去甲基文拉法辛的AUC_0-10、C_max、T_max、t_1/2分别为（163.60±77.93）μg·L^-1·h^-1和（240.41±62.69）μg·L^-1·h^-1、（96.83±46.51）μg·L^-1和（182.52±46.40）μg·L^-1、（0.46±0.30）h和（0.25±0.06）h、（1.19±0.32）h和（2.65±1.58）h；其中实验组的AUC_0-10、C_max均增加，差异具有显著性。结论：辣椒素增加文拉法辛的吸收，提高生物利用度，即能影响文拉法辛的体内药动学过程。     

高效液相色谱-串联质谱法测定健康女性使用塞克硝唑栓后体内塞克硝唑的浓度及其药动学研究

目的：建立快速灵敏高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测定健康女性使用塞克硝唑栓后体内塞克硝唑栓的浓度,并研究其在体内的药代动力学特征。方法：色谱柱Welch Ultimate C₁₈（2.1 mm×50 mm,5 μm）;流动相：乙腈-0.1%乙酸+5 mmol·L^-1乙酸铵水溶液（12：88,V/V）;流速：0.5 mL·min^-1,进样量5 μL。采用ESI+源,多重反应监测（MRM）模式,对离子反应m/z 186.3→128.3（塞克硝唑）和m/z 192.4→128.3（Secnidazole-d₆）进行监测。20名健康女性受试者,单次与多次给药试验各10名,分别给予塞克硝唑栓。根据检测的血浆中塞克硝唑浓度,用DAS 3.2.7进行数据处理以及SPSS 19.0对结果进行统计分析。结果：塞克硝唑在0.05~8.0 mg·L^-1范围内线性良好（r>0.99）,定量下限0.05 mg·L^-1,批间、批内RSD皆小于15%。健康女性血浆中塞克硝唑栓单剂量C_max （3.00±0.96）mg·L^-1,t_max（8.90±2.68）h,t_1/2（18.07±2.96）h,AUC_0-96（97.78±35.81）mg·L^-1·h^-1,AUC_0-∞（101.11±36.96）mg·L^-1·h^-1;多剂量C_max,ss（6.01±2.01）mg·L^-1,t_max（7.20±2.86）h,t_1/2（21.87±7.60）h,AUC_ss（107.15±33.62）mg·L^-1·h^-1,AUC_0-96 （202.11±82.07）mg·L^-1·h^-1,AUC_0-∞（217.47±103.50）mg·L^-1·h^-1。结论：该方法灵敏、准确、可靠,专属性强,适用于塞克硝唑栓在人体内的药代动力学研究。     

银杏叶提取物对大鼠美托洛尔药动学的影响

目的：探讨银杏叶提取物对大鼠美托洛尔药动学的影响。方法：将大鼠随机分为美托洛尔组和美托洛尔联合银杏叶提取物组,美托洛尔组口服给予美托洛尔40 mg·kg^-1,美托洛尔联合银杏叶提取物组口服给予银杏叶片28.8 mg·kg^-1（按黄酮醇苷量）和美托洛尔40 mg·kg^-1。给药后2,5,10,20,40,60,90,120,240,360,480,720 min股动脉采血,液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）测定美托洛尔及代谢物血药浓度。结果：美托洛尔组联合灌胃给予银杏叶提取物与美托洛尔后,美托洛尔K_a和AUC_0-t显著降低（P<0.05）,t_max显著增加（P<0.05）,美托洛尔代谢产物O-去甲基美托洛尔和α-羟基化美托洛尔AUC_0-t显著增加（P<0.05）,而CL显著减小（P<0.05）。结论：银杏叶提取物能够显著降低美托洛尔的血药浓度,抑制其代谢物O-去甲基美托洛尔和α-羟基化美托洛尔的清除。     

表没食子儿茶素没食子酸酯对人脐带动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用

目的: 考察表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate,EGCG)对体外培养的人脐带动脉平滑肌细胞(HUASMCs)增殖的抑制作用及作用机制,为临床治疗相关的心血管疾病提供参考。方法: 组织块贴壁法原代培养HUASMCs,选传至3代的细胞进行免疫组织化学染色法鉴定;MTT比色法,测定EGCG(109.08 μmol·L^-1)在不同作用时间(3~96 h)和不同作用浓度(1.09~1 090.75 μmol·L^-1)下对HUASMCs增殖的抑制作用;RT-PCR法,测定EGCG(2.18,21.82,218.15 μmol·L^-1)对HUASMCs表达IL-6 mRNA的影响;ELISA法,测定EGCG(2.18,21.82,218.15 μmol·L^-1)对HUASMCs分泌IL-6水平的影响。结果: EGCG在各个检测时间点均可抑制体外培养HUASMCs的增殖(P<0.01),3~48 h抑制作用随作用时间延长而增加,48 h增殖抑制最强,72 h,96 h与48 h增殖抑制作用相比较,差异无统计学意义(P>0.05)。EGCG各浓度对HUASMCs体外增殖均有抑制作用(P<0.05或P<0.01),EGCG呈剂量依赖性,IC₅₀为413.39 μmol·L^-1。EGCG(21.82,218.15 μmol·L^-1)对HUASMCs表达IL-6 mRNA有抑制作用(P<0.01)。EGCG(2.18,21.82,218.15 μmol·L^-1)可抑制HUASMCs分泌IL-6(P<0.05)。结论: EGCG对HUASMCs的体外增殖有抑制作用。EGCG可抑制HUASMCs IL-6 mRNA的表达和IL-6因子的分泌。     

异型南五味子醇提物对D-半乳糖胺/脂多糖致小鼠急性肝损伤的保护作用

目的：研究异型南五味子对D-半乳糖胺/脂多糖诱导小鼠肝损伤的保护作用。方法：ICR小鼠按体质量随机分为 6组,即正常组、模型组、联苯双酯（200 mg·kg^-1）组,异型南五味子醇提物低、中、高剂量（200、400、800 mg·kg^-1）组。每天给药一次,连续给药14 d,末次给药1 h后,除正常组外其余各组用600 mg·kg^-1 D-半乳糖胺和40 μg·kg^-1脂多糖腹腔注射以复制小鼠急性肝损伤模型,末次给药12 h后,摘眼球取血,取材。用生化法测定血清中ALT、AST水平,用酶联免疫法测定各组小鼠肝匀浆中SOD、MDA、MPO及GPx-2含量,测定血清及肝组织中 TNF-α、IL-6、IL-10炎性因子表达水平,并于光镜下检查肝组织病理变化。结果：与模型组比较,异型南五味子200、400、800 mg·kg^-1剂量均能显著降低血清中ALT、AST水平（P<0.05或P<0.01）,明显降低肝匀浆中MDA、MPO含量,显著升高SOD、GPx-2水平（P<0.05或P<0.01）,并能降低肝脏及血清中TNF-α、IL-6含量,升高IL-10的表达水平（P<0.05或P<0.01）。病理观察显示异型南五味子组能明显减轻肝脏灶性坏死、水肿,减少肝脏炎性细胞浸润。结论：异型南五味子对腹腔注射600 mg·kg^-1D-半乳糖胺和40 μg·kg^-1脂多糖诱导的小鼠急性肝损伤具有较好的保护作用。     

氯沙坦与格列美脲在人肝微粒体中的药物相互作用

目的：研究氯沙坦与格列美脲在人肝微粒体中的药物相互作用。方法：200 μL人肝微粒体孵育体系中加入氯沙坦与格列美脲各1~10 μmol·L^-1,于37℃水浴中孵育30 min,终止反应后的样品经处理,应用UPLC-MS/MS法同时检测氯沙坦和格列美脲代谢产物的生成量,采用Dixon作图并计算格列美脲抑制氯沙坦的K_i值以考察格列美脲和氯沙坦的相互抑制作用。结果：在1~10 μmol·L^-1的浓度范围内,格列美脲对氯沙坦表现出明显的抑制作用,相应的K_i值为（0.407 7±0.086 2）μmol·L^-1;氯沙坦仅在格列美脲浓度为1 μmol·L^-1时表现出抑制作用。结论：在人肝微粒体孵育体系中,格列美脲对氯沙坦的抑制作用强于氯沙坦对格列美脲的抑制作用。氯沙坦和格列美脲在人体内的相互作用有待进一步的人体药代动力学研究。     

急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤给药后C44h对排泄延迟的预判价值

目的:探讨儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)行大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗给药后C_44h对于排泄延迟的预判价值,为尽早采取有效措施减轻严重不良反应提供依据。方法:某院儿科住院接受HDMTX方案的ALL患儿42例,男27例,女15例,MTX剂量5 g·m^-2,24 h持续静滴,RP-HPLC法分别测定MTX给药后44 h和48 h血药浓度,按化疗药物常见不良反应事件评价标准(CTCAE v 4.02版)评定用药后MTX不良反应。结果:C_44h>0.5μmol·L^-1和C_44h≤0.5μmol·L^-12组不良反应发生率有明显差异,C_44h>0.5μmol·L^-1组血药浓度降低至安全阈值所需时间明显长于C_44h≤0.5μmol·L^-1组。结论:C_44h>0.5μmol·L^-1有预测MTX排泄延迟作用,有利于及时调整四氢叶酸(CF)解救方案。     

盐酸沙格雷酯对酒石酸美托洛尔大鼠体内药动学的影响

目的:考察盐酸沙格雷酯与酒石酸美托洛尔合用6 d后,酒石酸美托洛尔在大鼠体内药动学变化。方法:将40只大鼠随机分为实验组和对照组,每组20只,实验组灌胃盐酸沙格雷酯(10 mg·kg)每天3次和酒石酸美托洛尔(27 mg·kg^-1)每天一次,连续6 d;对照组灌胃酒石酸美托洛尔(27 mg·kg^-1)每天一次,连续6 d。2组于第7天灌胃给药后5 h内眼内眦取血,血浆样品处理后用UPLC-UV测定并绘制相应的药时曲线,DAS 2.1.1软件拟合药动学参数后,用SPSS 13.1软件对2组药动学参数做统计学分析。结果:实验组和对照组主要药动学参数如下:AUC_0-5h分别为(0.98±0.41) mg·h·L^-1和(0.84±0.40) mg·h·L^-1;AUC_0-∞分别为(1.08±0.42) mg·h·L^-1和(0.91±0.41) mg·h·L^-1;t_1/2分别为(1.40±0.36) h和(1.23±0.36)h;t_max分别为(0.66±0.31)h和(0.51±0.10)h;V分别为(57.02±23.46)L·kg^-1和(58.19±22.61)L·kg^-1 ;CL分别为(28.60±10.89)L·h^-1·kg^-1和(33.94±13.59)L·h^-1·kg^-1;C_max分别为(0.62±0.39)mg·L^-1和(0.71±0.40)mg·L^-1。数据显示2组间无显著性差异(P>0.05)。结论:盐酸沙格雷酯与酒石酸美托洛尔合用6 d前后,酒石酸美托洛尔在大鼠体内的药动学参数无显著性变化。     

毛蕊花糖苷在大鼠体内吸收、分布及排泄研究

目的:采用液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)法测定大鼠血浆及组织样品中毛蕊花糖苷的浓度,并探讨其在大鼠体内吸收、分布及排泄研究。方法:SD大鼠灌胃给予毛蕊花糖苷20,40,80,160 mg·kg^-1后,于不同时间点采血,给予40 mg·kg^-1剂量进行分布和排泄试验,测定血浆、组织和排泄物中的毛蕊花糖苷浓度,并用DAS 2.0软件拟合并计算药动学参数。结果:大鼠给药20,40,80,160 mg·kg^-1的毛蕊花糖苷后,药时曲线呈二室开放模型,主要药动学参数t_max,C_max,t_1/2α,AUC_0-t,AUC_0-∞,CL/F,V/F分别为(17.50±10.37)min、(0.313±0.04)mg·L^-1、(6.79±12.10)min、(21.39±4.03)mg·L^-1·min^-1、(22.39±3.89)mg·L^-1·min^-1、(1.83±0.30)L·min^-1·kg^-1、(179.10±52.77)L·kg^-1。大鼠给予40 mg·kg^-1的毛蕊花糖苷后,毛蕊花糖苷在尿液和粪便中36 h内的累积排泄百分数分别为(0.037±0.005)%、(0.004 2±0.000 8)%,胆汁中12 h内的累积排泄率基本为零。结论:毛蕊花糖苷在大鼠体内吸收符合一级动力学,分布在小肠和肺浓度最高,其次为胃和肌肉,其他组织都有少量的分布;且通过尿液、粪便和胆汁排泄量较少,其可能主要通过代谢过程进行消除。