肿瘤免疫治疗联合化疗的理论基础及临床应用

近年来,免疫疗法在肿瘤治疗中取得了重大进展,但仍只有小部分患者获益。大量基础和临床研究结果表明,恰当的免疫疗法联合化疗较单一疗法的抗肿瘤疗效更佳,成为肿瘤治疗研究新的热点。免疫疗法联合化疗能够获益的机制是多方面的,化疗除了对肿瘤细胞的直接杀伤作用,还可通过改变肿瘤细胞的免疫原性、调节免疫细胞亚群以及肿瘤微环境等机制来增强抗肿瘤免疫应答。本文就化疗对免疫应答的调节机制,以及近期的临床和临床前研究结果进行综述,阐明免疫疗法联合化疗的理论基础及临床应用前景,以期为后续的临床联合治疗提供思路和方向。     

乳腺癌免疫检查点及其抑制剂的研究进展

乳腺癌已超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤,且病死率居全部恶性肿瘤前五位。肿瘤可以激活与免疫稳态相关的负调节途径以及主动逃避免疫细胞的监测,因此免疫系统在肿瘤中的作用在过去未被重视。近年来肿瘤免疫疗法才成为研究热点。肿瘤免疫疗法通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,而不仅限于针对单个致癌基因紊乱或肿瘤细胞的其他自主特征,因此,肿瘤免疫疗法可以产生抗肿瘤活性。在不同类型的肿瘤免疫疗法中,免疫检查点抑制剂的影响最为广泛。本文就乳腺癌相关经典免疫检查点和新型免疫检查点及其抑制剂的研究进展进行综述。     

肿瘤浸润B细胞与免疫治疗

B细胞是肿瘤微环境的重要成分,然而,B细胞对肿瘤进展及治疗响应的影响目前仍然存在争议,这反映了肿瘤浸润B细胞(Tumor infiltrating B cells,TIL-Bs)亚群的异质性。事实上,这些TIL-Bs随着所处的免疫微环境向不同的方向极化进而获得不同的表型及功能,同时也反向塑造着微环境的组成及类型,最终导致了截然不同的临床预后。本文总结了TIL-Bs的组成特征及形成机制。进一步结合临床试验及临床前研究,我们尝试解释TIL-Bs的异质性对肿瘤免疫治疗效果的影响。阐明肿瘤中B细胞亚群的组成、产生和相关免疫网络的性质对于全面了解肿瘤中的B细胞反应,设计更有效的癌症免疫疗法具有重要意义。     

免疫微环境在宫颈癌中的研究进展

淋巴细胞亚群、肿瘤相关巨噬细胞等作为肿瘤微环境中主要的免疫细胞, 与其分泌的细胞因子相互作用共同构成免疫微环境, 已成为宫颈癌复发转移的重要参与者, 亦可影响宫颈癌同步放化疗的敏感性, 进而影响患者的疗效和预后。近年来以免疫微环境为基础的宫颈癌免疫和靶向治疗已成为宫颈癌领域的研究热点。     

食管癌的免疫图谱

食管癌(esophageal cancer,EC)严重威胁着人类健康,免疫疗法是治疗食管癌的一种具有前景的新途径。为了提高食管癌免疫疗法的效率并制订其新的预后预测或临床治疗方案,需要全面了解食管癌的免疫图谱。食管癌细胞具有丰富的肿瘤抗原,包括肿瘤相关抗原和肿瘤新抗原,能够在癌症发生的早期阶段激活树突状细胞介导的肿瘤杀伤性细胞毒性T淋巴细胞。当食管癌细胞与免疫系统对抗时,它们通过免疫检查点、分泌因子和负调节性免疫细胞获得抑制抗肿瘤免疫的能力。肿瘤相关成纤维细胞也有助于食管癌细胞的免疫逃逸。食管肿瘤微环境中免疫图谱中的某些因子与肿瘤进展、患者生存或疗效密切相关。根据食管癌免疫图谱,多肽疫苗、T细胞过继疗法和免疫检查点阻断均可用于其免疫治疗。此外,联合免疫疗法将能更有效地改善食管癌患者的临床预后。本综述通过描绘食管癌免疫图谱,为食管癌的预后预测和免疫治疗提供新的、有效的策略和设计方向。     

B细胞对抗肿瘤免疫的影响及疗效预测的研究进展

近年来,免疫疗法在多种肿瘤的一线/二线治疗中取得了非常卓越的成果,无论在国内还是国外都已在各大指南中作为I类证据推荐临床应用,但并不是每种肿瘤和每个肿瘤患者都能对该疗法敏感,且目前的免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibitors,ICIs)多是靶向T淋巴细胞提高活性来增强机体抗肿瘤免疫应答。已有研究证实机体中存在大量除T淋巴细胞之外的免疫细胞,例如B淋巴细胞、调节性T(regulatory T,Treg)细胞、巨噬细胞等,相对于ICIs不敏感的患者,对ICIs敏感的患者肿瘤组织中B细胞大量富集。因此B淋巴细胞是否会对机体抗肿瘤免疫应答产生影响仍需进一步研究。本文旨在探讨B淋巴细胞在肿瘤患者免疫治疗过程中的作用以及能否作为ICB治疗的敏感性标志物以期能为临床工作提供思路。     

乳酸脱氢酶与肿瘤免疫代谢研究进展

不同免疫细胞亚群的代谢特征有所不同,抗肿瘤免疫细胞主要以有氧酵解和谷氨酰胺分解代谢提供代谢的物质与能量,而促进肿瘤发生和进展的抑制性免疫细胞亚群可利用肿瘤细胞代谢产物通过脂肪酸代谢等途径获取能量及中间产物。乳酸作为糖酵解途径的重要产物,直接或间接地影响肿瘤生物学行为,参与肿瘤免疫微环境调控。乳酸代谢的关键酶乳酸脱氢酶（LDH）常在肿瘤组织中高表达,是肿瘤微环境中连接各种免疫细胞代谢的关键酶之一,可激活某些信号传导途径和调控免疫应答参与肿瘤发生、发展。LDH水平升高主要由于肿瘤糖酵解活性增加和肿瘤缺氧坏死引起,其为免疫抑制性微环境的重要驱动者,LDH水平在一定程度上反映并可用于肿瘤糖酵解活性和免疫代谢状态的评估。本文对LDH与T淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的代谢相关研究进行综述,旨在探究其在恶性肿瘤预后评估、抗肿瘤治疗尤其是免疫治疗疗效预测及监测中的可能应用。     

肿瘤干细胞免疫逃逸机制及相关免疫疗法的研究进展

肿瘤干细胞（cancer stem cell,CSC）与正常干细胞生物学特征相似,具有自我更新、无限增殖和抗化学毒物损伤的能力, 与肿瘤的发生、治疗、预后、复发和转移关系极为密切。在肿瘤发生初期,虽然机体的免疫监视系统可以有效地对肿瘤细胞进行识 别和清除,但CSC可通过下调抗原加工和提呈机制成分、分泌免疫抑制因子、高表达免疫检查点分子以及激活免疫耐受信号通路等 机制调控免疫细胞功能,或促进抑制性免疫微环境的建立以逃避免疫系统对其的清除,从而使肿瘤得以进展。目前,靶向CSC与免 疫系统相互作用的多种方法正在被积极研究中,一些靶向CSC的新型免疫疗法正处于临床研发阶段。本文综述了近年来CSC相关 免疫逃逸机制及针对免疫逃逸的可能有效的治疗手段（包括DC疫苗、CAR-T细胞、免疫检查点抑制剂等）的研究进展。     

CIK细胞的研究现状

随着免疫细胞生物学及免疫分子生物学的飞速发展，细胞介导的过继免疫治疗已成为肿瘤患者放、化疗后辅助治疗的重要手段之一。对于促进患者免疫系统的重建、消除残留病灶及骨髓净化都具有良好效果。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK细胞）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同诱导而获得的一群异质细胞。大量研究表明CIK细胞是一种新型、高效、具有广谱杀瘤活性的非主要组织相容性复合体（MHC）限制性免疫效应细胞，在肿瘤免疫治疗中显露出巨大的应用价值。本文概述了CIK细胞的一些基础研究现状及近年的临床应用情况。     

基于HLA-E功能特点的肿瘤免疫治疗新策略

人类白细胞抗原-E（HLA-E）在多种肿瘤中呈高表达,其与肿瘤患者预后的关系呈现肿瘤类型依赖性。HLA-E主要通过与NK细胞或T细胞上的激活性（NKG2C）或抑制性（NKG2A）受体结合,在调控抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。基于此,靶向 HLA-E/NKG2A 以阻断 HLA-E 与 NKG2A 的相互作用或抑制 HLA-E 表达,有望成为增强抗肿瘤免疫应答的新策略。鉴于HLA-E的功能特点设计增强型或通用型的T/NK细胞过继免疫疗法,有望提高过继免疫细胞疗法的治疗效果,具有良好的研发和临床应用前景。如何将靶向HLA-E或NKG2A的疗法与其他免疫疗法有效联合,实现更精准的免疫治疗以提高临床治疗效果是目前该方面研发和应用需要解决的难题之一。     

Research Progress in Immunotherapy of NSCLC With EGFR-Sensitive Mutations

Lung cancer is a malignant tumor with high incidence and mortality across the world. The use of immune checkpoint inhibitors for lung cancer has improved the prognosis of some lung cancer patients to a greater extent and provided a new direction for the clinical treatment of lung cancer. Immunotherapy still has limitations in terms of its appropriate population and adverse reactions. Particularly for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation, there has been no major breakthrough in current immunotherapy. Whether immunotherapy can bring new benefits after drug resistance is induced by tyrosine kinase inhibitor-targeted therapy and whether the combination of immunotherapy with other treatments can improve the prognosis remain to be studied in depth. In this article, we provide a detailed review of the relevant characteristics of the tumor microenvironment of NSCLC with EGFR mutation and the current research on immunotherapy for NSCLC with EGFR mutation.     

胃肠道间质肿瘤：微环境特点及免疫治疗思路

胃肠道间质肿瘤(GIST)是胃肠道最常见的间充质来源的肿瘤,对放化疗敏感性低。近二十年来,以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂类药物在很大程度上改善了GIST患者的预后,但仍有相当数量的患者出现原发或继发性耐药,因此需要开拓新的治疗方法。随着肿瘤免疫治疗的基础与临床研究的进展,越来越多的肿瘤患者从免疫治疗中获益。但是,免疫治疗在GIST中的应用却较为缓慢。目前,免疫检查点抑制剂治疗在GIST中的应用取得了初步进展,未来还需要有更多的循证证据。在发展迅速的免疫细胞疗法和肿瘤疫苗领域,目前尚无相关新技术用于GIST的临床研究。尽管如此,GIST的免疫微环境具有丰富的免疫细胞浸润,提示GIST是潜在的免疫治疗优势病种。但是,免疫治疗在GIST中的应用不能“照搬”上皮来源肿瘤的特征,必须在充分了解GIST免疫特征的基础上,进行针对性研究,开发出基于GIST的免疫治疗策略,才能使免疫治疗真正改善患者的预后。     

Research Progress in Immunotherapy of NSCLC With EGFR-Sensitive Mutations

Lung cancer is a malignant tumor with high incidence and mortality across the world. The use of immune checkpoint inhibitors for lung cancer has improved the prognosis of some lung cancer patients to a greater extent and provided a new direction for the clinical treatment of lung cancer. Immunotherapy still has limitations in terms of its appropriate population and adverse reactions. Particularly for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation, there has been no major breakthrough in current immunotherapy. Whether immunotherapy can bring new benefits after drug resistance is induced by tyrosine kinase inhibitor-targeted therapy and whether the combination of immunotherapy with other treatments can improve the prognosis remain to be studied in depth. In this article, we provide a detailed review of the relevant characteristics of the tumor microenvironment of NSCLC with EGFR mutation and the current research on immunotherapy for NSCLC with EGFR mutation.Key words: Non-small cell lung cancer (NSCLC), Immunotherapy, Epidermal growth factor receptor (EGFR)-sensitive mutations     

非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物研究进展

非小细胞肺癌约占所有肺癌类型的75%~80%,5年生存率仅为15%。近年来人们对肺癌精准治疗的认识明显提高,但非小细胞肺癌的治疗仍面临挑战,驱动基因阴性患者的治疗方式十分有限,晚期患者的预后仍较差。免疫治疗药物可以通过阻断免疫检查点使抗肿瘤T细胞免疫反应恢复或增强,或者T细胞受体转导的T细胞免疫疗法靶向大部分的肿瘤特异性抗原从而起到抗肿瘤作用。目前,仅免疫检查点治疗的临床试验表明,非小细胞肺癌中非选择性人群的客观缓解率为10%~20%,仍有大部分患者不能从免疫治疗中获益,故优势人群的筛选仍十分重要。PD-L1是目前最常用的免疫治疗的疗效预测标志物,但仍存在一定的局限性,不能作为常规标志物应用于临床。另有相关研究表明：肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、微卫星不稳定等都是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。本文将对目前临床研究中关于免疫治疗的相关生物标志物新进展作系统综述。     

缺氧诱导的lncRNA与肿瘤免疫逃逸

缺氧和免疫逃逸是肿瘤的两大特征,缺氧是促进肿瘤发生免疫逃逸的重要因素。近年来的研究结果表明,缺氧诱导的长链 非编码RNA（HIL）是介导缺氧促进免疫逃逸的关键因子,是肿瘤诊断、治疗和预后评估的潜在标志物,具有较好的研究和临床转化价 值,有望成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。本文综述了HIL在肿瘤发生发展及预后中最新的研究进展,讨论了HIL通过诱导上皮间质转 化发生、血管生成、肿瘤干细胞形成、糖酵解、免疫细胞浸润、免疫因子释放、干扰抗原提呈机制和免疫检查点表达上调等多种机制诱导 肿瘤发生免疫逃逸,探讨双靶向HIL与免疫检查点的联合肿瘤治疗新策略的可能性及临床意义,分析了HIL领域中关于普适性和组织 特异性关键HIL及其调控肿瘤免疫机制的鉴定、HIL与肿瘤免疫治疗及疗效之间关系的明确,以及肿瘤联合治疗新策略临床转化的实 现等关键问题及可能的解决办法,为实现靶向HIL与免疫检查点的肿瘤免疫治疗策略提供了理论基础。     

胶质瘤免疫治疗新进展

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）和血液系统恶性肿瘤已显示出抗肿瘤效应,但在恶性胶质瘤中,免疫治疗尚处于研究初期阶段,大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的。本文对免疫检查点、过继免疫以及肿瘤疫苗等免疫治疗策略的最新进展做一综述。      

多色标记免疫组织化学染色和免疫荧光染色在肺癌免疫治疗中的研究进展

肺癌是目前临床上最常见的恶性肿瘤,严重威胁着患者的生命健康及生活质量。程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1, PD-1)及其配体(programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制剂为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者提供了新的治疗策略。现有的生物标志物检测对准确选择免疫治疗受益的患者均有一定的价值,但都存在着局限性。多标记免疫组织化学/免疫荧光(multiplex immunohistochemistry/immunofluorescence,mIHC/IF)技术允许在单一组织切片上同时检测多个抗体,并对细胞组成、细胞功能和细胞-细胞相互作用进行全面研究。国内外已有大量研究使用mIHC/IF技术对肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)下特异性免疫细胞群进行了探索,发现其有助于肺癌患者临床预后判断及疗效预测。肺癌免疫治疗时代,这项技术在转化研究和临床实践中均具有良好的应用前景。本文就mIHC/IF检测方法在肺癌免疫治疗中的研究进展进行了总结和展望。     

Heat-shock protein vaccines as active immunotherapy against human gliomas

Modern advances in cancer immunotherapy have led to the development of active immunotherapy that utilizes tumor-associated antigens to induce a specific immune response against the tumor. Current methods of immunotherapy implementation are based on the principle that tumor-associated antigens are capable of being processed by antigen-presenting cells and inducing an activated cytotoxic T-lymphocyte-specific immune response that targets the tumor cells. Antigen internalization and processing by antigen-presenting cells, such as dendritic cells, or macrophages results in their surface association with MHC class I molecules, which can be recognized by an antigen-specific cytotoxic T-lymphocyte adaptive immune response. With the aim of augmenting current immunotherapeutic modalities, much effort has been directed towards enhancing antigen-presenting cell activation and optimizing the processing of tumor-associated antigens and major histocompatibility molecules. The goal of these immunotherapy modifications is to ultimately improve the adaptive specific immune response in killing of tumor cells while sparing normal tissues. Immunotherapy has been actively studied and applied in glioblastomas. Preclinical animal models have shown the feasibility of an active immunotherapy approach through the utilization of tumor vaccines, and recently several clinical studies have also been initiated. Recently, endogenous heat-shock proteins have been implicated in the mediation of both the adaptive and innate immune responses. They are now being investigated as a potential modality and adjuvant to immunotherapy, and they represent a promising novel treatment for human glioblastomas.     

复发转移性头颈鳞状细胞癌免疫治疗现状和探索

目的 世界范围内,头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)发病率在恶性肿瘤中居第7位,复发转移性(recurrent or metastatic,R/M) HNSCC生活质量下降,治疗方法少,预后差.近年来,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗取得突破性进展,成为黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤有效的治疗选择.本研究对R/M HNSCC免疫治疗的现状和进展作一综述.方法 以“头颈鳞癌,免疫治疗,免疫检查点抑制剂,过继T细胞治疗,肿瘤疫苗”等为关键词,应用PubMed和CNKI期刊全文数据库检索系统以及ClinicalTrials.gov网站,检索2001-01-2017-01的相关文献及注册临床研究,共检索到英文文献138篇,中文文献84篇.纳入标准:(1)R/M HNSCC;(2)免疫治疗现状及进展;(3)免疫治疗相关临床研究.共纳入38篇文献进行分析.结果 R/M HNSCC中免疫治疗研究广泛开展并逐渐深入,尤其是免疫检查点抑制剂.程序性细胞死亡1(programmed cell death-1,PDq)抑制剂(Pembrolizumab和Nivolumab)显示出明显疗效,因此被食品药品管理局(food and drug administration,FDA)批准用于R/M HNSCC的治疗.尽管其他免疫检查点抑制剂如程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂(Durvalumab和Avelumab)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂(Ipilimumab和Tremelimumab)尚无Ⅲ期临床研究结果发表来证明其确切疗效,但有一系列临床研究正在进行中.过继T细胞治疗和肿瘤疫苗的免疫治疗模式也在探索中.此外,在R/M HNSCC免疫治疗中根据生物标志物筛选有效患者,联合治疗提高疗效以及不良反应的监测及治疗等方面也被关注.结论 R/M HNSCC中免疫治疗有良好前景,但也存在许多挑战,如何筛选免疫治疗最有效的人群、探索免疫治疗模式及提高疗效仍是未来研究重点.