非小细胞肺癌活检标本的细胞组织学亚型分类进展

非小细胞肺癌(NSCLC)的组织学亚型影响肺癌患者的临床疗效和预后.越来越多的临床医生依据病理组织学亚型选择治疗方案,因此对NSCLC的病理诊断提出了新的要求和挑战.全文就NSCLC活检标本的组织学亚型的分类标准进展作一综述.     

非小细胞肺癌驱动基因研究进展

腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最常见的两种病理类型。一些诱发和维持恶性肿瘤的分子改变被称为驱动基因。随着多重基因分型和高通量基因组分析等下一代(next-generation sequencing,NGS)测序技术的推广运用,使得从微小的肿瘤活检标本中检测病患者的癌症基因组成为可能,基于基因特征的临床研究也相继开展,进一步推动对NSCLC的分子分型。肺腺癌中约60%的驱动基因被确定,肺鳞癌驱动基因的检出率也在逐步提高,其中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor1,FGFR1)、磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位A(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA)等起着重要作用,目前临床上有效的驱动基因靶向治疗主要是针对EGFR、ALK等。本文将对NSCLC驱动基因的意义及相关研究进行综述。     

非小细胞肺癌新亚型分类的临床意义

目的：明确非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中细支气管肺泡细胞癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）成分与临床治疗和预后的相关性。方法：收集上海市胸科医院随访资料完整的386例NSCLC病例（pTNMⅠ～Ⅲ期），其中男性275例，女性111例。按WHO2004年版肺癌病理学分类标准重新核对组织病理学亚型，分组：鳞癌、腺癌、腺癌＋BAC、腺鳞癌、腺鳞癌＋BAC、其他（大细胞癌、肉瘤样癌）。结果：NSCLC伴有BAC成分占NSCLC总数的21．8％；鳞癌占31．6％，腺癌占36．8％（其中1／2伴BAC成分），腺鳞癌占16．6％（其中1／5伴BAC成分），其他亚型占15．0％。统计学分析表明NSCLC分为这6个新亚型与pTNM分期有相关性（P〈0．05），在Ⅰ期NSCLC中以鳞癌和含有BAC成分的腺癌较多见。通过Kaplan-Meier生存曲线的进一步分析，发现含有BAC成分的复合型NSCLC的预后要优于其单纯型，生存期有显著的统计学差异（P〈0．05）；本组病例预后最好的是腺癌伴BAC成分，其余依次为鳞癌、腺鳞癌伴BAC成分、腺癌、其他亚型和腺鳞癌。结论：首次明确了腺鳞癌伴BAC成分的临床意义，提示NSCLC伴有BAC成分预后较好，NSCLC亚型的新分类具有独立的预后意义，可为探讨NSCLC治疗的新方案提供思路。     

非小细胞肺癌患者尿蛋白质组差异表达分析

背景与目的筛查非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者尿液中差异表达蛋白,确定可用于NSCLC早期诊断、监测预后和治疗评估的生物标记物。方法分别收集40例已病理证实初诊NSCLC患者、8例肺部良性疾病患者和22例健康志愿者的尿液样本。利用0.9%一维十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(sodium dode-cyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis,1D SDS-PAGE)技术和MS-Thermo-Orbitrap-Velos质谱分析仪对NSCLC组和非肿瘤组尿液中蛋白质进行分离、提取及识别,鉴定出NSCLC患者尿液中的差异表达蛋白。应用SPSS 20.0软件中受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分别对其敏感性、特异性进行分析,并进行实验验证,从而确定出与NSCLC相关的生物标记物。结果 NSCLC患者组和非肿瘤组尿液差异性表达蛋白质集中表现在90 k Da、60 k Da和20 k Da-30 k Da凝胶条带中。在NSCLC患者尿液蛋白分析中发现了4种与NSCLC相关的差异表达蛋白,包括上调蛋白LRG1、CA1和下调蛋白VPS4B、YWHAZ。这4种差异表达蛋白作为独立的NSCLC生物标记物其敏感性较低:LRG1蛋白敏感性83.0%(25/30)、特异性90.0%(18/20);CA1蛋白敏感性60.0%(18/30)、特异性90.0%(18/20);VPS4B蛋白敏感性73.3%(22/30)、特异性90.0%(18/20);YWHAZ蛋白敏感性60.0%(18/30)、特异性95.0%(19/20)。而采用蛋白质组合模式对NSCLC进行筛查、诊断,则其敏感性和特异性分别可高达96.7%(29/30)和85%(17/20)。结论 LRG1、CA1蛋白在NSCLC患者尿液中高表达,而VPS4B、YWHAZ蛋白呈低表达,差异表达蛋白均提示有可能成为用于NSCLC早期筛查、监测预后和治疗评估的生物标记物。LRG1、CA1、VPS4B和YWHAZ尿液蛋白作为单一生物标记物应用于NSCLC筛查和诊断的敏感性较低,而采用蛋白质组合模式明显优于独立模式对NSCLC的筛查和诊断,故蛋白质组合模式在临床诊疗中将更具有良好应用价值和前景。     

非小细胞肺癌组织学亚型和药物疗效的关系

0引言肺癌是世界范围内引起癌症死亡最常见的原因,发病率以每年3%的速度增长[1].其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总发病率的75%～85%,2/3确诊时已属晚期,对这部分患者的治疗主要通过全身化疗、放化疗联合及分子靶向治疗.尽管近年来治疗水平不断提高,晚期NSCLC的有效率仅为25%～30%,2年生存率小于15%.如何对具有不同特点的患病人群进行更具针对性的治疗,使疗效达到最大化,即实现个体化治疗,是突破目前晚期NSCLC治疗瓶颈的关键.近年来关于NSCLC组织学亚型与药物疗效及预后关系的研究逐渐增多,提示NSCLC组织学亚型可能是影响药物疗效的重要因素.     

314例非小细胞肺癌胸内淋巴结转移规律的临床意义

目的 探索NSCLC胸内淋巴结的转移规律,为放疗靶区勾画提供理论依据。方法 回顾分析 314例NSCLC术后患者的临床资料,重点探讨胸内淋巴结的分布特点、转移范围,及其与肿瘤大小、病理类型及原发部位的关系。χ²检验组间差别。 结果 NSCLC术后4、5、7、10、11组淋巴结转移率均>12%,1、2、3、6、8、9组均<12%。原发肿瘤部位与N2组淋巴结转移相近(P= 0.102)。而原发灶T₃、T₄期出现N₂组淋巴结转移概率较T₁、T₂期明显增高(17.0%∶11.6%, P= 0.002),腺癌较鳞癌N₂组更易转移(34.5%∶23.2%, P= 0.008)。 结论 T₃、T₄期NSCLC及腺癌患者术后放疗靶区勾画时应着重关注第4、5、7、10、11组淋巴结。     

晚期非小细胞肺癌患者外周血树突状细胞亚型与免疫状态关系研究

背景与目的非小细胞肺癌(NSCLC)患者外周血中树突状细胞(DC)数量和功能的下降,与疾病的进展和预后相关。本研究旨在探讨NSCLC患者外周血DC亚型(CD11c DC和CD123 DC)和机体免疫功能的关系及其临床意义。方法应用免疫荧光三标记流式细胞术检测40例NSCLC患者外周血CD11c DC和CD123 DC、T细胞亚型及NK细胞含量,并以10例健康受试者作为对照。结果NSCLC患者外周血CD11c DC百分率为(0.38±0.18)%,比对照组[(0.66±0.24)%]明显降低(P<0.01),CD123 DC百分率[(0.28±0.17)%]与对照组[(0.27±0.11)%]相比,差异无显著性(P>0.05);肺癌患者与健康人比较,CD3 T细胞数量显著降低(P<0.01),CD4 /CD8 比值亦下降(P<0.05),CD8 T细胞及NK细胞含量均增高(P<0.05);CD3 T细胞数量同CD123 DC百分数呈正相关性(P<0.05),NK细胞的含量与CD123 DC百分数呈负相关(P<0.01);DC亚型百分率同患者的卡氏评分、化疗史有关联(P<0.01)。结论NSCLC患者DC低表达,而机体免疫功能显著下降。DC亚型与患者免疫状态之间以及它们与临床生物学行为之间都有一定关系。     

生物标志物在非小细胞肺癌中的研究进展

<正>肺癌是世界范围内常见的癌症且是导致癌症患者死亡的主要原因之一[1],非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%⁸5%,总体而言,晚期非小细胞肺癌的预后仍然较差,5年生存率不到15%[2]。因此,寻求NSCLC新的治疗手段以及个体化治疗至关重要。当今,NSCLC患者个体化治疗中,利用分子标志物判断预后和指导治疗成为研究热点。通过检测分子标志物指导个体化治疗,能够选择最有效的治疗策略,使疗效最大化,最大程度降低毒性。然而,影响肺癌发病机制的分子生物学机制十分复     

放射治疗非小细胞肺癌

放射治疗非小细胞肺癌赵森（上海医科大学附属肿瘤医院，上海２０００３２）肺癌是危害人类健康主要的恶性肿瘤之一。１９９４年美国约有１７２０００新发的肺癌病例，８０％（１３８０００）为非小细胞肺癌［１］。上海市１９９５年肺癌登记发病率为４１．１／１０万，其...     

非小细胞肺癌13组、14组淋巴结转移规律探讨

背景与目的 淋巴结转移是影响肺癌肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-matastasis,TNM)分期的重要因素之一,在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的手术中,13组、14组淋巴结因其隐藏于肺叶的深部而忽视做病理检测,影响术后病理分期准确性.本研究旨在探讨13组、14组淋巴结在NSCLC术中的阳性检出率及其对病理分期的影响.方法 选取内蒙古医科大学附属医院100例NSCLC手术患者为研究对象,剖取胸内2组-12组、第13、14组淋巴结行病理检测,分析肿瘤的大小、部位、病理类型等因素与胸内淋巴结转移率的关系.结果 100例患者胸内淋巴结转移率为47.0％,10组-12组、N2淋巴结、13组、l4组淋巴结阳性率有统计学差异(P＜0.0S);不同T分期13组、14组淋巴结漏检率有统计学差异(P＜0.0S);周围型与中央型NSCLC的N1期漏检率无统计学差异(P＞0.05);不同病理类型肿瘤之间N1期漏诊率无统计学差异(P＞0.05).此外,发现有12例患者存在非肿瘤所在叶、段支气管旁淋巴结转移.结论 临床上检测NSCLC13组、14组与非肿瘤所在叶支气管旁淋巴结的转移情况十分必要,有利于获取术后准确的TNM分期,对于指导术后治疗意义重大.     

人食管鳞状细胞癌中miR-424的差异表达及生物信息学分析

目的:探讨hsa-miR-424（miR-424）在人食管鳞状细胞癌发生发展机制中的作用,并对其生物学特征及功能进行预测总结分析,为最终研究miR-424的功能提供有利的线索。方法:通过实时荧光定量PCR方法,检测食管鳞状细胞癌患者石蜡标本和癌旁组织,以及人食管鳞状细胞癌细胞株kyse520、kyse410和正常人食管上皮细胞系Het-1A中miR-424相对表达水平。应用MIRDB、miRanda、Target Scan三种在线工具预测miR-424的靶基因,取三者预测结果的交集,并结合DIANALAB-TarBase7.0数据库和miRTarBase数据库两个已经实验证实的基因数据库,确定miR-424的靶基因范围。最后通过使用在线数据库metascape对has-miR-424预测的靶基因集合进行基于GO、KEGG数据库的功能注释分类和通路富集分析。结果:miR-424在食管癌细胞系kyse520和kyse410中的表达显著高于正常食管上皮细胞系Het-1A的表达（P＜0.01）。与对应的癌旁组织相比较,鳞癌组织中miR-424的表达均显著增高,其中,约77.8%(56/72)的患者癌组织中miR-424的表达较癌旁组织上调了超过50%。miR-424在物种进化上具有高度保守性,其靶基因功能主要集中在调控细胞生长、增殖和正负向调控细胞凋亡;参与蛋白质脱磷酸和泛素化,组蛋白修饰和甲基化,DNA损伤修复等生物学过程（P＜0.01）。主要参与的信号通路有p53信号通路、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路和酪氨酸激酶信号通路（P＜0.01）。结论:miR-424在食管鳞状细胞癌中是高表达状态,提示miR-424可以作为癌症促进子参与食管癌的发生发展。     

基于数据挖掘分析SLC7家族在肺鳞状细胞癌组织中的表达及其临床价值

目的:探索氨基酸转运蛋白家族（SLC7）基因在肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSC）组织中的表达及其临床价值。方法:利用GEPIA、cBioportal等生物信息学在线分析和可视化网站,分析公共数据库TCGA中的LUSC组织中SLC7家族基因表达和变异情况;通过Kaplan-Meier Plotter分析SLC7家族对LUSC的预后价值;通过STRING在线工具获得SLC7家族潜在的互作蛋白,并利用GO和KEGG对其进行功能和通路的富集分析,探索SLC7家族在LUSC中可能的调控机制。结果:SLC7A1、SLC7A5、SLC7A8和SLC7A11在LUSC组织中表达显著升高,SLC7A2、SLC7A6和SLC7A7在LUSC组织中表达降低;癌症基因组学分析显示,469例LUSC样本中SLC7基因家族总变异率为53.73%,主要以扩增为主（占32.2%）。SLC7家族的表达与预后关系分析结果显示,SLC7A2低表达和SLC7A5高表达的LUSC患者总体生存率降低,暗示SLC7A2和SLC7A5可能可以作为预后标志物。GO和KEGG分析发现SLC7家族蛋白及其潜在互作蛋白显著富集于蛋白消化吸收、癌症中心碳代谢和铁死亡相关通路。结论:SLC7A2和SLC7A5可能是LUSC潜在的预后标志物。     

基于生物信息学的食管鳞状细胞癌生物标志物的筛选

目的采用基因组学和生物信息学方法筛选鉴定出具有特异性筛查和潜在治疗靶标的基因集作为食管鳞状细胞癌诊断和治疗的分子标志物。方法从基因表达综合数据库(GEO)数据库中下载获得GSE17351和GSE20347的芯片数据,根据平台信息进行处理,应用生物信息学方法获得差异性表达基因,结合基因本体(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路及蛋白互作网络等分析,获得有价值的基因集,最后在大样本数据中验证富含脯氨酸小蛋白(SPRR3)、甲状腺激素受体相互作用因子13(TRIP13)和基质金属蛋白酶3(MMP3)的相对表达量。结果获得显著差异性表达基因150个,主要富集于核分裂、胶原分解代谢过程、细胞外基质组织、角化和表皮细胞分化等生物过程,主要参与白细胞介素-17(IL-17)信号通路、肿瘤中的转录失调、核因子κB(NF-κB)信号通路和化学物致癌等通路途径。食管癌组织中SPRR3 mRNA的相对表达量明显低于正常组织,MMP3、TRIP13 mRNA的相对表达量均明显高于正常组织,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。结论 SPRR3、TRIP13和MMP3基因集可作为分子标志物,为食管鳞状细胞癌的诊断和治疗提供一定方向。     

基于生物信息学分析的食管鳞状细胞癌关键枢纽基因的筛选及验证

[摘要] 目的: 采用多种生物信息学分析工具,筛选与食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）发生发展相关的枢纽基因（Hub gene）,并分析其生物学功能。方法：选取GEO食管鳞状细胞癌芯片数据GSE100942 为研究对象,采用GEO2R软件对数据进行处理和分析,筛选差异表达基因,并通过生物信息学工具DAVID、String、Cytoscape 构建差异表达基因的蛋白互作网络并筛选Hub基因;应用GO及KEGG进行生物功能富集分析;同时通过网络工具MiRDB寻找可能调控Hub基因的miRNA,并构建Hub 基因-miRNA调控网络;利用GEPIA在线分析工具对筛选基因的表达和患者生存情况进行验证。结果：分析GSE100942 芯片数据共筛选出1229 个表达差异达2 倍以上及223 个表达差异达4 倍以上的差异基因,以及在食管癌组织中表达均上调的20 个Hub基因;功能富集分析显示这些差异基因主要富集到了癌症相关通路,并主要参与了细胞分裂及有丝核分裂等生物学过程;从Hub基因进一步鉴定了DLGAP5、BUB1B、TPX2、TTK、CDC20、CCNB2、AURKA、DEPDC1 为食管鳞状细胞癌相关的8 个关键Hub基因,他们参与了细胞增殖、细胞周期、信号通路等重要生物学过程。通过构建的miRNA调控网络分析,鉴定了CEP55、ECT2、NEK2、DEPDC1 及NUSAP1 等5 个Hub 基因受该网络高度调控。结论：基因芯片结合生物信息学方法能够有效分析与食管鳞状细胞癌发生发展相关的差异表达基因,筛选出的20 个Hub基因和其中的8 个关键基因可为进一步研究食管鳞状细胞癌发病的分子机制及分子标志物的筛选提供理论指导。     

BMP1基因与声门上型喉癌临床分期相关性分析

目的:利用基因表达谱芯片,筛选声门上型喉鳞状细胞癌TNM分期相关的差异表达基因。方法:选取12例不同分期的声门上型喉癌患者的新鲜肿瘤标本（II期3例、III期3例、IV期6例）,运用Illumina人类全基因组表达谱芯片检测三组的表达差异,筛选肿瘤TNM分期相关基因,并对各期均有统计学差异基因进行贝叶斯网络分析,探寻与肿瘤分期相关的分子标记物。结果:筛选出10个差异基因（BMP1、NPHP3、C21ORF57、DNAJB5、CT45A1和LOC100130562为mRNA,LOC100132673、LOC646294和MGC39821为miscRNA,OR7E91P为non-coding RNA）,10个差异基因能较好判别肿瘤的TNM分期（ANOSIM分析,r=0.936 5,P=0.001）;贝叶斯网络显示与肿瘤分期相关的关键基因是BMP1,且TGCA数据库显示BMP1与头颈肿瘤的分期呈正相关（P=0.034 9）。结论:BMP1的表达与肿瘤的TNM分期呈正相关,BMP1是声门上型喉癌临床晚期的分子标志物之一。     

Lung squamous cell carcinoma: A postoperative recurrence analysis of keratinizing and nonkeratinizing subtypes

BackgroundThere is currently no definite clinical implication for the subtypes of lung squamous cell carcinoma according to the 2015 WHO classification. This study aimed to investigate postoperative recurrence of the two major subtypes of lung squamous cell carcinoma: keratinizing squamous cell carcinoma (KSCC) and nonkeratinizing squamous cell carcinoma (NKSCC).MethodsWe identified the patients with KSCC and NKSCC who had undergone complete resection in Shanghai Chest Hospital between April 2015 and June 2016. Disease-free survival (DFS) was compared using Kaplan-Meier statistical analysis. Variables selected by univariate analysis were evaluated in multivariate analysis using the Cox proportional hazard model.ResultsA total of 334 patients included 231 (69.2%) cases with KSCC and 103 (30.8%) cases with NKSCC. There were more smokers in keratinizing than nonkeratinizing subtype (84.8% versus 72.8%, p = 0.009). The percentage of stage Ⅲ was higher in NKSCC than that in KSCC (35% versus 22.9%, p = 0.012). The 2-year DFS rates of stage Ⅰ, stage Ⅱ and stage Ⅲ were 90.1%, 66.4% and 37.7% in KSCC, 83.3%, 67.7% and 52.8% in NKSCC, respectively. There were no significant differences of 2-year DFS rates between KSCC and NKSCC. Furthermore, KSCC and NKSCC had no significant differences in recurrence patterns and metastatic sites.ConclusionThere were no significant differences of postoperative recurrence between KSCC and NKSCC.     

头颈部鳞状细胞癌中免疫细胞浸润模式与预后的相关性分析

目的:研究免疫细胞浸润模式在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的特点,探讨肿瘤浸润性免疫细胞与肿瘤预后的关系。方法:通过CIBERSORT软件计算分析肿瘤样本的基因表达谱数据,利用Kaplan-Meier方法计算浸润性免疫细胞水平与总生存期之间的关系。结果:从TCGA数据库下载HNSCC组织403例、正常样品31例的数据,经过CIBERSORT软件分析获得免疫细胞占比,经过校正后得到345例HNSCC肿瘤组织和6例正常样品的免疫细胞组成矩阵,通过Kaplan-Meier方法分析显示:嗜酸性粒细胞构成比高的患者生存期短;γδT细胞和调节性T细胞构成比高的患者生存期更长。结论:对于不同分期和分级的HNSCC患者,浸润性免疫细胞的组成存在较大的差异;嗜酸性粒细胞、γδT细胞和调节性T细胞的含量高低可以作为HNSCC的重要预后因素。     

喉鳞状细胞癌的转录组数据分析及生物标志物筛选

目的 通过数据挖掘分析长链非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)和信使RNA(mRNA)在喉鳞状细胞癌中的相互作用机制.方法 从肿瘤基因图谱(TCGA)中获取喉鳞状细胞癌的lncRNA、miRNA、mRNA表达谱数据及相关临床数据,从TCGA和GEO数据库中获取喉鳞状细胞癌的DNA甲基化数据.进行蛋白相...     

宫颈鳞状细胞癌患者血清鳞状细胞癌抗原变化的临床意义

目的　研究子宫颈鳞状细胞癌患者血清中鳞状细胞癌抗原水平与病理分级、临床分期及对治疗反应之间的关系。方法　利用雅培公司提供的 IMX全自动快速粒子酶免疫分析系统 ,对 2 5例正常献血员和 83例经病理学诊断的宫颈鳞状细胞癌患者 ,进行了血清中鳞状细胞癌抗原血清检测并分析其与病理分级、临床分期之间关系。其中 80例患者放射治疗前后血清鳞状细胞癌抗原水平变化情况进行了自身比较。结果　中晚期宫颈鳞状细胞癌患者血清鳞状细胞癌抗原水平与病理分级、临床分期之间无相关性。放射治疗前后患者血清鳞状细胞癌抗原水平有明显变化。结论　对子宫颈鳞状细胞癌患者 ,在治疗前后检测血清鳞状细胞癌抗原水平 ,可以作为对放射治疗疗效判断的参考指标之一。